LES ÉTUDES DE PRÉVENTION
PIERRE-JEAN OUSSETGÉRONTOPÔLE -TOULOUSE
03/06/2018 1
q Définitions et Populations
q Facteurs de Risque et Interventions
q Interventions Multidomaines
q Perspectives et Conclusions
q Définitions et Populations
q Facteurs de Risque et Interventions
q Interventions Multidomaines
q Perspectives et Conclusions
Perspectives de la population mondiale
Population mondiale
Révision 2006-Nations Unies
Europe
Prévalence de la MA en fonction de l'age
0.00
5.00
10.00
15.00
20.00
25.00
30.00
35.00
40.00
60 70 80 90 100
Age
Prév
alen
ce (%
)
Une maladie associée au vieillissement de la population
Fiona E Matthews et al. A two-decade comparison of prevalence of dementia in individuals aged 65 years and older from three geographical areas of England: results of the Cognitive Function and Ageing Study I and II. Lancet 2013.
Stratégies de Préventionp Prévention Secondaire
n Ensemble de mesures destinées à interrompre un processus morbide en cours pour prévenir de futures complications et séquelles, limiter les incapacités et éviter le décès.
p Dépistage, Diagnostic précoce
p Prévention Primairen Ensemble des actes destinés à diminuer l'incidence d'une
maladie ou d'un problème de santé, donc à réduire l'apparition des nouveaux cas dans une population saine par la diminution des causes et des facteurs de risque.
2001 2006
(Brookmeyer et all, Am J Health, 1998)
a Retarder la survenue de la maladie de 5 ans permettrait de diminuer de moitié la prévalence de la maladie
Impact de la prévention
Prévention et maladie d’Alzheimer
2%
6%
10%
16%
33%
0% 3%
10%
14%
32%
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
40%
45%
50%
<50 50 - 60 60 - 70 70 - 80 80 - 90
% o
f Sub
ject
s A
myl
oid
Posi
tive
Age Group
AutopsyFlorbetapir-PET
N=21N=21
N=25
50 - 59 60 - 69 70 - 79 80 - 89
N=86 N=32
Prevalence of amyloid phenotype in normal elderly subjects
Savva et al, Age, Neuropathology, and Dementia, N Engl J Med 2009;360:2302-09H. Braak and E. Braak, 1997 Autopsy determined prevalence of amyloid deposits by age
Sujets cognitivement normaux
Ne développeront jamais une MA
Vont développer une MA
Lésions non présentes
Lésions cérébrales présentes
(MA préclinique)
3 populations
Réduction de la puissance statistique
des études
Facteurs de Risque +Essais visant à empêcher
l’apparition de la pathologie
(Endpoint = biomarqueurs)
Prévention de la « conversion » ou du
déclin cognitif
Courtesy Pr. Jakub Hort
q Définitions et Populations
q Facteurs de Risque et Interventions
q Interventions Multidomaines
q Perspectives et Conclusions
Fratiglioni L et al, 2004; Fratiglioni L et al, 2007
L’identification de facteurs de risque et protecteurs ouvre des perspectives pour la prévention
Facteurs de risque
Vie Adulte « Middle age »
Transition pré-vieillissement Vieillissement
Susceptibilité génétique
0 20 60 75 85
Facteur socio-économiqueBas niveau d’éducation
Mode de vieExpositions professionnellesHTA, Cholestérol, Diabète
Mode de vieFacteurs vasculaires et pathologies vasculaires
EnfanceAdolescence
Facteurs protecteurs
Haut niveau d’éducation
Mode de vieActivités physiques, cognitives et socialesTraitements anti-HTA
Mode de vieAlimentation (+++ oméga-3)Activités physiques, cognitives et socialesConsommation d’alcool modérée Traitements : anti-HTA, statines, AINS
Naissance
Advances in the prevention of Alzheimer's Disease.Sindi S, Mangialasche F, Kivipelto M. F1000Prime Rep. 2015 May 12;7:50
Exemples d’interventionsp Activité physique
p Stimulation cognitive
p Interventions nutritionnelles
L’activité physique
Données Épidémiologiques
+
+
+
+
+
Physical Activity and Alzheimer’s Disease: From Prevention to Therapeutic PerspectivesYves Rolland, MD, PhD, Gabor Abellan van Kan, MD, and Bruno Vellas, MD, PhD
Données précliniquesUne vie riche et active diminue le production d’amyloïde
Lazarov et al. Cell. 2005 Mar 11;120(5):701-13
§ Méthode : 170 volontaires exprimant une plainte de la mémoire (âge moyen, 68.6 ans) randomisés en deux groupes : un groupe bénéficiant d’un programme d’activité physique durant 6 mois et un groupe “témoin”
] Le groupe intervention a montré une amélioration de 0.26 points (95% [CI], -0.89-0.54) à l’ADAS-cog à la fin de l’intervention comparé à une détérioration de 1.04 points (95% [CI], 0.32-1.82) dans le groupe témoin
La Stimulation Cognitive
Trois générations de programmes de stimulation :
p 1ère Génération : Entraînement simple de la mémoire
p 2ème Génération : Entraînement intellectuel avec impact sur la vie quotidienne
p 3ème Génération : Entraînement intellectuel au sein de programmes de stimulation « combinée ».
§ Méthode : 2832 sujets (âge moyen, 73.6 ans) autonomes, vivant au domicile, randomisés en 4 groupes (3 actifs et 1 témoin) / suivi sur 5 ans
Inclusion de 2832 volontaires sains
5 ans3 ans2 ans1 an
Pas de stimulation
10 séances de stimulation
Memory: 711Speed: 705
Reasoning: 712
Booster: 4 séances de stimulation1113 patients
Post-test
Evaluation: fonctions cognitives et IADL
Résultats de l’étude ACTIVE
- Sur les fonctions cognitives
- Dans les 3 groupes à 5 ans
- +++ pour « booster training » dans les groupes « Reasoning » et « Speed Processing»
- IADL: dans les 3 groupes à 5 ans
Interventions Nutritionnelles
Oméga 3
(+++ DHA)
Macronutriments
Prévention de la démence : pistes nutritionnelles actuellement explorées
Antioxydants
(vit C, vit E, caroténoïdes)
Micronutriments
Ø effet bénéfique de la consommation de fruits et légumes
Vitamines du groupe B
(B6,B9,12)
Ø effet bénéfique de la consommation de poissons gras et de certaines huiles végétales
Omega-3 et prévention du déclin cognitif
Evidence épidémiologiquep Les données épidémiologiques montrent un effet protecteur des apports élevés en
poissons, ou en oméga-3 poly insaturés (EPA, DHA) (Gillette-Guyonnet S, Br J Clin Nutr 2013)
p Dans les études transversalesn Des concentrations basses de DHA érythrocytaires sont associées à une atrophie cérébrale
et une hyperintensité de la substance blanche plus importantes (Tan, Neurology 2012)
n Des niveaux bas de DHA érythrocytaires sont associés à de faibles performances aux tests évaluant la mémoire visuelle, les fonctions exécutives et le raisonnement (Tan, Neurology 2012)
n Des apports élevés d’acides gras oméga-3 sont associées à une plus faible charge amyloïde (TEP-PIB) dans les régions habituellement affectées dans le cadre de la MA (Mosconi , BMJ Open 2014)
p Dans les études prospectivesn Des concentrations plasmatiques élevées d’acides gras omega-3 sont associées à une
diminution du déclin pour les fonctions exécutives à 4 ans (Bowman, Aging Neuroscience 2013)
n Des concentrations élevées de DHA + EPA érythrocytaires sont associées à un volume cérébral total et hippocampique plus élevés à 8 ans (Pottala, Neurology 2014)
n Des apports alimentaires élevés d’acides gras omega-3 sont associés à des concentrations plasmatiques d’A b 42 plus basses (Gu, Neurology 2012)
Omega-3 et prévention du déclin cognitif:
Résultats des essais randomisés chez les MCI/Plainte mémoire
Studies Intervention (vs Placebo) N Duration Results on cognitive performance
MCI/Memory Complaints
Kotani 240 mg DHA + 240 mg ARA 21 13 wk Improved immediate memory
Vakhapova 157 15 wk Improved verbal recall
YurkoMauro2010
900 mg/d DHA 485 24 wk Improved immediate and delayed verbal recognition
Sinn2012
160 mg DHA + 1670 mg EPA OR 1550 mg DHA + 400 mg EPA OR 2200 mg Ac Linoleic
50 24 wk Improved verbal fluency the DHA group
Mahmoudi2014
180 mg DHA + 120 mg EPA 199 24 wk No significant difference between groups
AD
Freund-Lewi
1720 mg DHA + 600 mg EPA 204 52 wk No cognitive effects overall; a subgroup with mild ADdisplayed slower decline in MMSE
Chiu 720 mg DHA + 1080 mg EPA 35 24 wk No cognitive effect in AD patients; improved ADAS-Cog in MCI patients
Quinn 2000 mg DHA 402 81 wk No effect on change rate in ADAS-Cog
Shinto 675 mg DHA + 975 mg EPAOR 675 mg DHA + 975 mg EPA+ 600 mg ac alpha lipoic
39 52 wk Improved cognitive function (MMSE) and autonomy (IADL)
Omega-3 et prévention du déclin cognitif:
Résultats des essais randomisés chez les PA en bonne santé
Studies Intervention (vs Placebo) N Duration Results on cognitive performance
Van de Rest2008
1800 mg /d DHA-EPAOR 400 mg/d DHA-EPA
302 26 wk No significant differences between groups
Johnson 49 16 wk Improved verbal fluency
Dangour2010
200 mg/d EPA + 500 mg/d DHA
877 24 mo No significant differences between groups
Danthiir2011
1720 mg DHA + 600 mg EPA 391 18 mo In process
Nilsson2012
1500 mg EPA + 1500 mg DHA + 450 mg unspecified
40 5 wk Improved performance in memory
Witte2014
880 mg DHA + 1320 mg EPA 65 26 wk Improved executive functions
Omega-3 et prévention du déclin cognitif:
Données des essais randomisés
p Les données expérimentales sont concordantes
p Mais les résultats des études randomisés restent divergents
p Les difficultés:n Identifier les sous-groupes de sujets répondeurs :
p Sujets carencés ? Quid du statut en ApoE ? Quid des interactions avec d’autres micronutriments ?
n Définir la « bonne durée » de l’intervention
n Définir la « bonne dose »
Homocysteine, vieillissement cognitif et vitamines B
Taux élevé d’homocysteine semble être un FDR de trouble
cogntif
Cross-sectional studies. Association between plasma Hcylevels and Mini Mental State Examination (MMSE) scores in the whole sample (effect sizes)
Effects of B vitamins on cognitive aging in all available trials per year at a 25% reduction in homocysteine.
Mais diminuer l’homocysteine par acide folique et vitamine B12 non
associé à un impact cognitif
Nécessité d’un complément nutritionnel multicible
Ce que nous avons appris du passé:Echec des approches nutrionnelles à action unique dans les populations à risque
Nécessité d’une approche multi-cibleProbable effet synergique
ÉTUDE NOLANp Nolan Study avec un “Brain Protector Blend”
p 2000 sujets avec une plainte mnésique subjective âgés de plus de 70 ans
p Essai randomisé en double aveugle versus placebo
p 4 ans de suivi
p Critère de jugement principal : Score Cognitif Composite
p Biomarqueurs : DHA/EPA, Homocystéine, inflammation, IRM, TEP chez 1000 sujets
q Définitions et Populations
q Facteurs de Risque et Interventions
q Interventions Multidomaines
q Perspectives et Conclusions
Activité physique +++ (1,3 heures/sem) et régime méditerranéen
Peu d’activité physique et pas de régime méditerranéen
Probabilité de rester indemne de MA
(Scarmeas et al. JAMA 2009)
Des études démontrent l’intérêt d’agir sur plusieurs facteurs
Les interventions spécifiques s’intègrent de plus en plus dans une intervention multidomaine
Essais publiésEssais en cours et/ou non
publiés
Andrieu S, Coley N, Lovestone S, Aisen PS, Vellas B.Prevention of sporadic Alzheimer's disease: lessons learned from clinical trials and future directions. Lancet Neurol. 2015
Études FINGER MAPT PreDIVA
Population 1282 PA au domicile
70 – 78 ans
1686 PA au domicile
> 70 ans
3533 PA au domicile
70 -78 ans
Critères d’inclusion CAIDE
Risque de démence
FDR cardiovasculaires
Fragilité : plainte mémoire
subjective, lenteur à la
marche, limitation aux IADL
PA non démentes
bénéficiant d’un suivi par
des médecins généralistes
Intervention
multidomaine
Ateliers avec exercice
physique, stimulation
cognitive, activités sociales,
prise en charge des facteurs
de risque vasculaire
Ateliers avec exercice
physique, stimulation
cognitive, activités sociales,
prise en charge des facteurs
de risque vasculaire
(consultation de
prévention);
Supplémentation en acides gras oméga-3 (DHA)
Infirmière coordonnant la
prise en charge vasculaire
(incluant le traitement
médical des facteurs de
risque, des conseils
nutritionnels et des
recommandations pour la
pratique d’activité
physique)
Durée 2 ans + 5 ans de suivi 3 ans + 2 ans de suivi 6 ans
Critère de jugement Évolution des fonctions
cognitives
Evolution des fonctions
cognitives
Démence, incapacités
Études européennes de prévention des troubles cognitifs
Résultats de l’étude FINGERAmélioration significative des performances cognitives (score composite) dans le groupe multidomaine comparé au groupe témoin à 2 ans. Un effet significatif a également été retrouvé dans le groupe multidomaine pour chacun des domaines cognitifs suivants : les fonctions exécutives et la vitesse d’exécution des tâches
MAPT Study
Intervention Multi-Domainep Consultation annuelle de prévention
p Entraînement Cognitif :n Stratégies de raisonnement : (8 sessions); S Willis (Seattle)n Stratégies mnésiques (4 sessions); S Belleville (Montréal)
p Entraînement Physiquen 150 minutes d’activité physique d’intensité modérée par
semaine; ex : marche (30 minutes par jour).
p Éducation Nutritionnelle
Intervention pharmacologique :V0 137 (Omega 3-DHA)
p Actif : Huile de poisson TG 15/70, Omega-3n DHA / EPA (4/1)
p Posologie : 2 caps. = 800mg de DHA par jourp Placebo : idem
Laboratoires Pierre Fabre, Lab, Castres, France
p Rationnel: inflammation, microglie, membranes cellulaires, action vasculaire, peptides Ab
Critère d’évaluation principal : Score Composite
Score Composite (z score):
n Mémoire épisodique : FCRST (Rappel libre + Rappel total)
n Orientation : 10 items du MMSE
n Fonctions Exécutives : Code de la WAIS (DSSS)
n Fluence Verbale (animaux 2 mn)
Adapté de Donohue et al, 2015
Critère Principal : ITT (N=1525)
M0: n=374 n=381 n=390 n=380 M36: n=304 n=301 n=301 n=308
Mois
Group Mean change from baseline to 36 months
(95% CI)
Mean difference (95% CI) vs
placebo
P value
(raw)
P value
(Hochberg)
Omega3 + Multid 0.02 (-0.04 ; 0.09) 0.09 (0.00 ; 0.18) 0.0473 0.1419
Omega3 -0.06 (-0.12 ; 0.01) 0.01 (-0.08 ; 0.10) 0.8121 0.8121Multid 0.01 (-0.05 ; 0.07) 0.08 (-0.01 ; 0.17) 0.0896 0.1792
Score Composite
Critère principal ITT : Sous-groupe “DHA érythrocytaire bas” (quartile inférieur)
M0: n=96 n=98 n=83 n=85 M36: n=75 n=73 n=64 n=59
p-ValuesGroup Raw HochbergMI + DHA 0.03 0.10DHA 0.05 0.11MI 0.12 0.12
Discussion
p L’impact de MAPT (DHA + IM) plus marqué chez les sujets :
n MCI, n avec un taux bas de DHA, n porteurs du gène ApoE4 n et chez les sujets avec signature amyloïde
Ø Nécessité d’études ultérieures
q Définitions et Populations
q Facteurs de Risque et Interventions
q Interventions Multidomaines
q Perspectives et Conclusions
p PREVENTION OF COGNITIVE DECLINE IN OLDER ADULTS WITH LOW DHA/EPA INDEX IN RED BLOOD CELLS
Acronym : LO MAPT (Low OMega 3 Alzheimer Preventive Trial)
Perspectives : Étude LO-MAPT
LO-MAPT
p MAPT 2 : LO-MAPT (Low OMega 3 Alzheimer Preventive trial)
p Essai randomisé en double aveugle versus placebo chez des sujets âgés avec une plainte subjective de mémoire et un taux bas de DHA érythrocytaire (index érythrocytaire DHA+EPA ≤ 4.83%) : Placebo vs Omega 3 (DHA)
p Nombre de sujets à screener : 1600p Nombre de sujets à randomiser : 400p 18 mois en double aveugle, plus 18 mois en ouvert
p TEP amyloïde et TEP Tau dans un sous-groupe
p Début : janvier 2018
À l’interface entre prévention primaire et secondaire
CONCLUSIONS
p Difficulté des études de prévention :n Durée longuen Hétérogénéité du risque de déclin cognitifn Balance entre efficacité potentielle des traitements et sécurité d’emploi sur de
grandes populationsn Coût
p Avenir des essais de prévention :n Nouvelles technologies : Évaluations et/ou interventions on linen Implication des structures de soins primairesn Utilité des équipes mobiles de recherche
The evolution of preclinical Alzheimer’s disease: Implications for prevention trialsReisa Sperling, et al.Neuron. 2014
Alzheimer’s disease prevention: from risk factors to early interventionMarta Crous-Bou, et al.Research & Therapy 2017
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