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Efficacy and Safety of Maraviroc (MVC) plus Optimized Background Therapy (OBT) in ARV-Experienced Patients Infected With CCR5-Tropic HIV-1: 24-Week Results of Phase 2b/3 Studies
1Quest Clinical Research, UCSF, San Francisco, CA, USA; 2Pfizer Global Research and Development, New London, CT, USA; 3Orlando Immunology Center, Orlando, FL, USA; 4San Francisco Veterans Affairs Medical Center, UCSF, San Francisco, CA, USA; 5Weill Medical College of Cornell University, New York, NY, USA; 6University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL, USA; 7Pfizer Global Research and Development, Sandwich, UK
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MOTIVATE 1USA and Canada J Lalezari1, J Goodrich2, E DeJesus3, H Lampiris4, R Gulick5, M Saag6, C Ridgway7, M McHale7, E van der Ryst7, and H Mayer2 on behalf of the MOTIVATE 1 Study Group
MOTIVATE 2Europe, Australia and USA M Nelson1, G Fätkenheuer2, I Konourina3, A Lazzarin4, N Clumeck5, A Horban6, M Tawadrous7, J Sullivan3, H Mayer7, and E van der Ryst3
on behalf of the MOTIVATE 2 Study Group
1Chelsea & Westminster Hospital, London, UK; 2Universitaetsklinik Köln, Köln, Germany; 3Pfizer Global Research and Development, Sandwich, UK; 4IRCCS San Raffaele, Milan, Italy; 5C.H.U. St-Pierre, Brussels, Belgium; 6Szpital Zakazny Centrum Diagnostyki i Terapii AIDS, Warsaw, Poland; 7Pfizer Global Research and Development, New London, CT, USA
2
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Randomisierung 1:2:2
MOTIVATE 1 n = 601MOTIVATE 2 n = 475
Studiendesign
OBT* + Maraviroc (150 mg† BID)
OBT* + Maraviroc (150 mg† QD)
OBT* + Plazebo
Geplante Zwischen-
analyse
0 24 Wochen48 Wochen
* OBT = optimierte Basistherapie mit 3-6 ARVs (RTV Booster kein ARV)
† Patienten unter PIs (außer TPV) und/oder Delavirdine in der OBT erhielten 150 mg MVC;
alle anderen 300 mg MVC
6 Wochen
Patienten wurden stratifiziert nach Enfuvirtid undHIV1-RNA < und ≥ 100.000 Kopien/mL
Einschlusskriterien: • R5 HIV-1 Infektion• HIV-1-RNA ≥ 5.000 Kopien/mL• Stabile ART oder keine ARVT für ≥ 4 Wochen• Resistenz gegen und/oder ≥ 6 Monate Therapie mit ≥ einer Stubstanz aus drei Klassen (≥ 2 PI )
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MOTIVATE 1: Ergebnisse
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Patientencharakteristika
Behandelt n = 585Plazebo + OBT
n = 118MVC QD + OBT
n = 232MVC BID + OBT
n = 235
Alter, Jahre (Range) 46 (31–71) 46 (19–75) 46 (25–69)
Männlich, n (%) 106 (90) 210 (91) 212 (90)
Weiß, n (%) 99 (84) 187 (81) 197 (84)
CD4 Zahl*,
Zellen/mm3 (Range)163
(1675)168
(1812)150
(2678)
Mittlere HIV-1 RNA*, log10 Kopien/mL (Range)
4.84 (3.466.02)
4.85 (3.206.75)
4.86 (3.266.88)
Enfuvirtid in OBT, % 42 43 46
≤ 2 aktive Substanzen in OBT†, % 66 69 76
Alle Patienten mit mindestens einer Dosis Studienmedikation* Baseline berechnet als Mittelwert von bis zu drei Bestimmungen vor erster Dosis (Screening, Randomisierung und Baseline Visit);
†Gemäß Susceptibility Score insgesamt; K/ml = Kopien/ml
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Mitt
lere
Ver
ände
rung
HIV
-1 R
NA
von
Bas
elin
e (lo
g 10 K
opie
n/m
L)
-2.5
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0
-1.95
-1.03
-1.82
Plazebo+ OBTn = 118
MVC QD+ OBTn = 232
MVC BID+ OBTn = 235
Alle Patienten mit mindestens einer Dosis Studienmedikation; Viruslast gleich Baseline, wenn der Patient vor Woche 24 abbrach
*versus Plazebo + OBT
Veränderung der Viruslast
Differenz: -0.79* (97.5% CI: -1.14, -0.44) Differenz: -0.92*
(97.5% CI: -1.28, -0.57)
MOTIVATE 1-Week 24
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Anteil der Patienten unter der Nachweisgrenze Viruslast
0 4 8 12 16 20 24
20
0
30
40
50
60
70
80
90
100
Zeit (Wochen)2
48,5%42,2%
24,6%
16 20 24
Patie
nten
(%)
0 4 8 12
20
10
0
30
40
50
60
70
80
90
100
Zeit (Wochen)
60,4%54,7%
31,4%
< 400 Kopien/mL < 50 Kopien/mL
Plazebo + OBT (N = 118)
MVC QD + OBT (N = 232)
MVC BID + OBT (N = 235)
p < 0.0001*
p < 0.0001*p < 0.0001*
p = 0.0006*
Alle Patienten mit mindestens einer Dosis Studienmedikation; Viruslast gleich Baseline, wenn der Patient vor Woche 24 abbrach
*versus Plazebo + OBT
2
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MOTIVATE 1-Week 24
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Veränderung der CD4-Zellzahl M
ittle
re V
erän
deru
ng d
er C
D4-
Zahl
(Z
elle
n/m
m3 )
Alle Patienten mit mindestens einer Dosis Studienmedikation; LOCF; * versus Plazebo + OBT
Plazebo + OBTn = 116
MVC QD + OBTn = 227
MVC BID + OBTn = 233
52
107 111
0
50
100
150
MOTIVATE 1-Week 24
p < 0.0001*Differenz: +55
(95% CI: 30, 79)
p < 0.0001*Differenz: +59
(95% CI: 35, 83)
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* Im Protokoll definierte Randomisierungsstrata ;Alle Patienten mit mindestens einer Studienmedikation; LOCF
Veränderung der Viruslast in Abhängigkeit von Baseline und Enfuvirtid im OBT*-Arm
-2.18
-1.20 -1.31
-1.97-2.08 -2.08
49 98 1070
67 130 127N=
-2.10
-1.45
-2.02
Screening HIV-1 RNA Kopien/mL
-2.18
-0.94
-2.02
70 46135 93139 95
<100,000 ≥100,000
Mitt
lere
Ver
#mde
rung
der
HIV
-1 R
NA
von
Bas
elin
e (lo
g 10 K
opie
n/m
L)
-2.5
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0N=
No Enfuvirtid Enfuvirtid
-2.5
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
MOTIVATE 1-Week 24
MVC QD + OBT
MVC BID + OBT
Plazebo + OBT
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Sicherheit – nicht adjustiert für Dauer der Exposition
Alle Ursachen und Schweregrade Plazebo + OBTn = 118
MVC QD + OBTn = 232
MVC BID + OBTn = 235
Therapiedauer insgesamt, Jahre 59 153 155AEs 84% 88% 91%
Therapieabbrüche wegen AEs 5% 5% 4%
AEs Grad 3 24% 16% 21%
AEs Grad 4 7% 8% 9%
SAEs 17% 13% 16%
Kategorie C Ereignisse 4% 4% 3%
Tod* 0,9% 0,9% 0,4%
AEs = Nebenwirkungen; SAEs = schwerwiegende Nebenwirkungen
* Keine Todesfälle im Zusammenhang mit der Studienmedikation
MOTIVATE 1-Week 24
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Nebenwirkungen bei ≥ 10% der Patienten *Pa
tient
en (%
)
0
10
20
30
40
50
Diarrh
oe
Übelkeit
Kopfschmerz
en
Fatigue
Husten
Fieber
Injectio
n site
reacti
on
Atemweg
sinfek
tion
Benommen
heit
MOTIVATE 1-Week 24 * Gesamte Therapiedauer betrug 59, 153 und 155 Jahre unter Plazebo bzw.
Maraviroc QD und Maraviroc BID
MVC QD + OBT (n = 232)
MVC BID + OBT (n = 235)
Plazebo + OBT (n = 118)
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Kategorie C Ereignisse
Ereignis, nPlazebo + OBTn = 118
MVC QD + OBTn = 232
MVC BID + OBTn = 235
Gesamtn = 585
Herpes simplex 0 1 4 5Soorösophagitis 0 7 1 8
Cytomegalovirus Infektion* 0 2 1 3
Mycobacterium avium 1 0 0 1
Pneumonie 0 1 0 1Pneumocystis jiroveci pneumonie 0 0 1 1
Progressive multifocale Leukoencephalopathie 0 0 1 1
Kaposi’s Sarkom 2 0 0 2
Lymphome† 2 1 0 3
Gesamtzahl der Ereignisse
Patienten (% der Patienten)
5
5 Patienten (4,2%)
12
10 Patienten (4,3%)
8
8 Patienten (3,4%)
25
23 Patienten (3,9%)
†Einschließlich diffuses großes B-Zell-Lymphom*Einschließlich CMV-Infektion and CMV-gastrointestinale Infektion MOTIVATE 1-Week 24
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Maximale Erhöhung der Transaminasen (Grad 3 und 4) unabhängig von Baseline
Alle Ursachen und Schweregrade, n (%)Plazebo + OBTn = 116
MVC QD + OBTn = 228
MVC BID + OBTn = 234
AST: Grad 3
Grad 44 (3.4)
06 (2.6)2 (0.9)
7 (3.0) 4 (1.7)
ALT: Grad 3 Grad 4
2 (1.7) 0
10 (4.4) 0
5 (2.1) 3 (1.3)
Gesamt Bilirubin: Grad 3 Grad 4
4 (3.4) 2 (1.7)
16 (7.0) 2 (0.9)
10 (4.3) 3 (1.3)
Grad 3: > 5.0 to 10.0 x oberer Normwert (ULN), außer für Gesamtbilirubin > 2.5 to 5.0 x ULN;Grad 4: > 10.0 x ULN, außer für Gesamtbilirubin > 5.0 x ULN
MOTIVATE 1-Week 24
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MOTIVATE 2: Ergebnisse
Elna van der RystPfizer Global Research and Development
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Patientencharakteristica
Randomisiert n = 475 Behandelt n = 464
Plazebo + OBTn = 91
MVC QD + OBTn =182
MVC BID + OBT n = 191
Alter, Jahre (Range) 45 (29–72) 45 (17–75) 47 (21–73)
Männlich, n (%) 79 (87) 153 (84) 170 (89)
Weiß, n (%) 79 (87) 149 (82) 166 (87)
CD4 Zahl*, Zellen/mm3 (Range)
174 (2545)
174 (1966)
182 (3820)
Mittlere HIV-1 RNA*, log10 Kopien/mL (Range)
4.89 (3.757.07)
4.87 (2.496.33)
4.84 (2.966.22)
Enfuvirtid in OBT, % 45 37 39
≤ 2 aktive Substanzen in OBT†,% 66 63 62
Alle Patienten mit mindestens einer Dosis Studienmedikation * Baseline berechnet als Mittelwert von bis zu drei Bestimmungen vor erster Dosis
(Screening, Randomisierung und Baseline Visit); † Gemäß Susceptibility Score insgesamtMOTIVATE 2-Week 24
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Veränderung der ViruslastM
ittle
re V
erän
deru
ng H
IV-1
RN
A v
on B
asel
ine
(log 10
Kop
ien/
mL)
-2.5
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0
-1.97
-0.93
-1.95
Plazebo+ OBTn = 91
MVC QD+ OBTn = 182
MVC BID+ OBTn = 191
Differenz: -1.02* (97.5% CI: -1.43, -0.62)
Differenz: -1.04* (97.5% CI: -1.44, -0.64)
Alle Patienten mit mindestens einer Dosis StudienmedikationViruslast gleich Baseline, wenn der Patient vor Woche 24 abbrach
*versus Plazebo + OBTMOTIVATE 2-Week 24
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Plazebo (n = 91)MVC QD (n = 182)MVC BID (n = 191)
Anteil der Patienten unter der Nachweisgrenze Viruslast
0 4 8 12 16 20 24
20
10
0
30
40
50
60
70
80
90
100
2
Patie
nten
(%)
Zeit (Wochen)
61,3%55,5%
23,1%
< 50 Kopien/mL< 400 Kopien/mL
0 4 8 12 16 20 24
20
10
0
30
40
50
60
70
80
90
100
2Zeit (Wochen)
20,9%
40,8%45,6%
p < 0.0001*
p = 0.0005*
p < 0.0001*p < 0.0001*
Alle Patienten mit mindestens einer Dosis Studienmedikation; Viruslast gleich Baseline, wenn der Patient vor Woche 24 abbrachh
*versus Plazebo + OBTMOTIVATE 2-Week 24
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Veränderung der CD4-ZellzahlM
ittle
re V
erän
deru
ng d
er C
D4-
Zahl
(Z
elle
n/m
m3 )
Alle Patienten mit mindestens einer Dosis Studienmedikation; LOCF; * versus Plazebo + OBT
Plazebo + OBTn = 90
MVC QD + OBTn = 180
MVC BID + OBTn = 185
64
112102
0
50
100
150
MOTIVATE 2-Week 24
p < 0.001* Differenz: +48
(95% CI: 22, 74)p < 0.001*
Differenz: +38(95% CI: 12, 64)
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Veränderung der Viruslast in Abhängigkeit von Baseline und Enfuvirtid im OBT*-Arm
-2.02
-1.12
-2.17-2.45
-0.97
-2.22-2.5
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
050 113 7341 67n= 112
Mitt
lere
Ver
#mde
rung
der
HIV
-1 R
NA
von
Bas
elin
e (lo
g 10 K
opie
n/m
L)
-2.5
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0
-0.98
53
-2.13
103
-2.16
104
-1.14
38
-2.26
77
-2.22
81<100,000 ≥100,000Screening HIV-1 RNA Kopien/mL
n=
* Im Protokoll definierte Randomisierungsstrata ;Alle Patienten mit mindestens einer Studienmedikation; LOCF
MVC QD + OBT
MVC BID + OBT
Plazebo + OBT
No Enfuvirtid Enfuvirtid
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Sicherheit – nicht adjustiert für Dauer der Exposition
Alle Ursachen und Schweregrade Plazebo + OBTn = 91
MVC QD + OBTn = 182
MVC BID + OBTn = 191
Therapiedauer insgesamt, Jahre 41 106 112AEs 84% 89% 89%
Therapieabbrüche wegen AEs 2% 5% 4%
Aes Grad 3 17% 22% 22%
Aes Grad 4 6% 8% 11%
SAEs 15% 16% 16%
Kategorie C Ereignisse 10% 9% 6%
Tod* 0% 2% 2%
AEs = Nebenwirkungen; SAEs = schwerwiegende Nebenwirkungen* Keine Todesfälle im Zusammenhang mit der Studienmedikation
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Nebenwirkungen bei ≥ 10% der Patienten *Pa
tient
en (%
)
0
10
20
30
40
50
MOTIVATE 2-Week 24 * Gesamte Therapiedauer betrug 41, 106, und 112 Jahre unter Plazebo, Maraviroc QD
und Maraviroc BID arms, respectively
MVC QD + OBT (n = 182)
MVC BID + OBT (n = 191)
Plazebo + OBT (n = 91)
Diarrh
oe
Übelkeit
Kopfschmerz
en
Fatigue
Husten
Fieber
Atemweg
sinfek
tion
Benommen
heit
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Kategorie C Ereignisse
Event, nPlazebo + OBTn = 91
MVC QD + OBTn = 182
MVC BID + OBTn = 191
Totaln = 464
Herpes simplex 2 9 2 13
Soorösophagitis 2 6 2 10
Cytomegalovirus Infektion* 0 0 1 1
Mycobacterium avium 2 0 1 3
Pneumonie 3 0 0 3
Pneumocystis jiroveci Pneumonie 0 0 1 1
Mycobakterien-Infektion 0 0 1 1
Cryptosporidien-Enteritis 1 0 0 1
Kaposi Sarkom 1 1 2 4
Lymphome 0 1 1 2
Gesamtzahl der Ereignisse
Patienten (% der Patienten)
11
9 Patienten (9,9%)
17
16 Patienten (8,8%)
11
11 Patienten (5,8%)
39
36 Patienten (7,8%)
* Einschließlich CMV-Infektion und CMV-gastrointestinale Infektion und CMV retinitisMOTIVATE 2-Week 24
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Maximale Erhöhung der Transaminasen (Grad 3 und 4) unabhängig von Baseline
Alle Ursachen und Schweregrade, n (%)Plazebo + OBTn = 91
MVC QD + OBTn = 180
MVC BID + OBTn = 187
AST: Grad 3 Grad 4
2 (2.2)0
5 (2.8)0
6 (3.2)2 (1.1)
ALT: Grad 3 Grad 4
4 (4.4) 1 (1.1)
4 (2.2) 1 (0.6)
1 (0.5) 1 (0.5)
Gesamt Bilirubin: Grad 3 Grad 4
4 (4.4) 1 (1.1)
12 (6.7) 2 (1.1)
11 (5.9) 0
Grad 3: > 5.0 to 10.0 x oberer Normwert (ULN), außer für Gesamtbilirubin > 2.5 to 5.0 x ULN;Grad 4: > 10.0 x ULN, außer für Gesamtbilirubin > 5.0 x ULN
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Patienten unter < 50 Kopien/mL nach Anzahl aktiver Substanzen in OBT*
0
10
20
30
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60
70
80
90
100
35 51 56 44 130
134
59 88 104
64 132 121
3
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19
52 53 5561 58
0 1 2 ≥3Anzahl der aktiven Substanzen in OBT*
* Basiert auf Overall Susceptibility Score Alle Patienten mit mindestens einer Dosis Studienmedikation; LOCF
Patie
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(%)
n =
MOTIVATE 1 & 2-Week 24
MVC QD + OBT
MVC BID + OBT
Plazebo + OBT
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MOTIVATE 1 & 2: Veränderung der CD4-Zahl bei Therapie-versagen als Folge des Tropismus bei Baseline und Versagen
Veränderung der CD4-Zahl von Baseline, Zellen/mm3
Tropismus Baseline → Therapieversagen
Plazebo + OBTn = 209
MVC QD + OBTn = 414
MVC BID + OBTn = 426
Alle Patienten mit Therapieversagen 14 (n = 97) 49 (n = 68) 71 (n = 77)
R5 → R5 15 (n = 80) 61 (n = 18) 138 (n = 17)
R5 → D/M oder X4 67 (n = 4) 37 (n = 31) 56 (n = 32)
● Etwa 8% der Patienten hatten eine Veränderung des Tropismus zwischen Screening und Baseline, was auf einen Tropismusshift innerhalb von 4-6 Wochen bei diesen Patienten deutet
– Ansprechen auf MVC war bei diesen Patienten vergleichbar mit den Ergebnissen der Studie A4001029 bei Patienten mit D/M-tropen Virus (XVI IAC 2006, Abs THLB0215)
Data excludes patients who had no tropism result at time of failure and patients with non-R5 virus at baseline
MOTIVATE 1 & 2-Week 24
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