Download - KINETIKA 1-25
KINETIKA DAN STABILITAS OBAT
ACHMAD RADJARAMDEPARTEMEN FARMASETIKA
1
KINETIKA DAN STABILITAS OBATAchmad Radjaram
TIK . Memahami prinsip kinetika kimia dalam pengujian Stabilitas obat
Pokok Bahasan :I. Pendahuluan II. Kinetika kimiaIII. Faktor kecepatan reaksiIV. Penstabilan sediaan obatV. Uji Stabilitas dan masa edarPUSTAKA :• Martin A , 1993 Physical Pharmacy, lea Febiger, London• Florence AT, Attwood D, 1988, Physicochemic Principles of pharmacy, Mac Millan
Press London• Badan POM, 2001, CPOB, Jakarta• United State Pharmacopeoia, USP – 25• Connors KA, 1979, Chemical Stability of Pharmaceuticals
2
2
KINETIKA DAN STABILITAS OBAT
I. PENDAHULUAN
KINETIKA KIMIA
Studi kecepatan suatu reaksi dan mekanisme reaksi.
STABILITAS
Kemampuan produk untuk mempertahankan sifat fisika, kimia, mikrobiologi dan bioavailabilitas sebelum batas kadaluarsanya
PRODUK YANG STABIL
Selama pemakaian dan penyimpanan produk dalam jangka waktu daluarsa masih memenuhi batas spesifikasi yang ditentukan.
3
KRITERIA BATAS KESTABILAN PRODUKPersyaratan (USP/FI) :
KIMIA : Bahan aktif memenuhi persyaratan integritas kimia dan kadar / potensi
FISIKA : Memenuhi persyaratan terhadap pemerian, keseragaman, disolusi, resuspensi dan sifat fisika lainnya.
MIKROBIOLOGI : Sterilitas dan kemampuan mencegah meningkatnya pertumbuhan mikroba.
TERAPEUIK: Efek terapi tidak berubah
TOKSISITAS: Tidak terjadi peningkatan efek toksisitas.
Untuk menjaga stabilitas suatu obat perlu diketahui faktor-faktor yangmempengaruhi kestabilan suatu zat.
4
STABILITAS OBAT
Obat dan produk obat dapat mengalami degradasi
1. Degradasi kimiawi
a. Hidrolisis e. Epimerisasi
b. Oksidasi f. Dehidrasi
c. Dekarboksilasi g. Fotolisis
d. Rasemisasi h. Rearragement
Dapat terjadi hilangnya obat aktif, timbul bau tidak enak, perubahan warna dan dapat terbentuknya produk yang toksis.
2. Degradasi fisika
a. Terbentuk modifikasi kristal e. Penurunan laju disolusi
b. Adsorpsi obat f. Perubahan warna
c. Terjadi endapan (caking)
d. Pecahnya emulsi5
5
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI STABILITAS OBAT
1. Faktor internal : Struktur molekul obat
Efek jenis substituen benzoat pada tetapan kecepatan
6
2. Faktor eksternal
a. Suhu f. pH medium
b. Kelembaban g. Polaritas medium
c. Cahaya h. Komponen dapar
d. Oksigen i. Katalis
e. Pelarut j. Kontaminan
MANFAAT DATA STABILITAS
a. Stabilitas sediaan dapat dievaluasi sebelum diedarkan.
b. Jangka waktu pemasaran dapat diperhitungkan
c. Waktu kadaluarsa dapat diketahui
d. Kondisi dan persyaratan penyimpanan dapat ditentukan
e. Memperbaiki formulasi sediaan obat.
7
,II. KINETIKA KIMIA
KECEPATAN REAKSI
Kecepatan reaksi diukur dari perubahan konsentrasi pereaksi atau hasil reaksi (produk) per satuan waktu.
Menurut hukum aksi massa, kecepatan reaksi sebanding dengan hasil kali konsentrasi molar reaktan yang masing-masingnya dipangkatkan dengan jumlah molekul senyawa yang terlibat di dalam reaksi
ORDE REAKSI
Adalah tingkat atau pangkat dari komponen-komponen pereaksi atau tingkat atau pangkat dari keseluruhan komponen pereaksi. Orde reaksi ditentukan dari eksperimen.
8
KECEPATAN DAN ORDE REAKSI
KECEPATAN REAKSI
Reaksi pembentukan etilasetat dari etilalkohol, dan asam asetat :
CH3COOH + C2H5OH ⇋ CH3 COOC2 H5 + H2Ok1
k2
dtOHd
dtHCOOCCHdk )()(
22523
Kecepatan suatu reaksi konsentrasi reaktan yang dipangkatkan dengan jumlah ≃molekul reaktan yang terlibat.
aA + bB + ………………………. = Produk
badtBd
bdtAd
a BAk )()()(1)(1 Kecepatan (k)9
Persamaan kecepatan reaksi :
A + B P
· dCr/dt = konsentrasi reaktan
Bila kadar awal reaktan ( t = 0 ) = a
Jumlah yang terurai waktu t = x
Maka : jumlah yang tinggal pada t = (a – x )
badtdB
dtdA
dtdCr BAk )()(
dtdx
dt
xad
dtdA )(
k: tetapan kecepatan; a dan b: orde reaksi terhadap A dan B
10
ORDE REAKSIOrde reaksi adalah banyaknya faktor konsentrasi yang turut berperan dalam
menentukan kecepatan reaksiMisalnya untuk reaksi :aA + bB c (.... + ....)Maka orde reaksi untuk A adalah a, untuk B adalah b, dan orde reaksi total adalah a
+ b.
Reaksi orde 1 = Unimolekular : A B + Corde 2 = bimolekular : A+B C + Dorde 3 = termolekular : A + 2B C + D
11
MOLEKULARITAS REAKSIMolekularitas reaksi adalah jumlah molekul reaktan yang berada dalam keadaan transisi. Umumnya, molekularitas reaksi sama dengan orde reaksi. Pada pseudo-first order reaction mempunyai dua molekul dalam keadaan transisi tetapi kinetikanya adalah orde pertama (semu)
Contoh reaksi peruraian
N2O5 2 NO2 + ½ O2
Reaksi ini berlangsung 2 tahap :
a) N2 O5 ⇋ 2NO2 + ½ O2 (unimolekular)
b) ½ O2 + ½ O2 O2 (bimolekular)
Reaksi yang menentukan orde reaksi yang lebih lambat yaitu a) reaksi peruraian = k1 (N2O5) Reaksi ORDE SATU
12
ORDE REAKSI
Umumnya reaksi kimia mengikuti ORDE-1 dan ORDE-2, beberapa reaksi mengikuti ORDE NOL dan ORDE-3
REAKSI ORDE-1 (unimolekular)
A Produk )()( Akdt
Ad
kdtAAd )()(
Pada t = 0 (A) = (A)o = konsentrasi awal
dtkt
o
AAd
A
Ao
)()(
ktIn A
A o )(
)(
13
14
Cara lain : penentuan konsentrasi reaktan yang telah bereaksi pada waktu t.
dtkt
oxa
dxx
o )(
In (a-x) – In a = k (t- o)
In (a-x) = In a – kt
log (a-x) = log a –
303,2)(log ktxaa
axa kt log)log( 303,2 log a
Slope = k / 2,303log (a-x)
tGambar kurva log (a-x) vs t15
WAKTU PARO (t ½)
= waktu yang diperlukan agar setengah dari jumlah zat sudah bereaksi
ORDE – 1 t ½ tidak tergantung pada (A)o
21)(2
1)( ktIno
o
A
A
tt 693,0
21
Masa edar (t90) orde – 1
T90 = 0,1 a (a-x) = 0,9 a
aa
kt 9,0303,2
90 log
kt 105,090
16
REAKSI ORDE – 2 (Bimolekular)
Reaksi 2 A Produk
Kecepatan reaksi : 2)( )(Akdt
Ad
kdtxakxa
dxdtdx
2)(
2)(
dtkx
oxa
dxx
o
2)(
ktoaxa 11
axaxaax ktkt 1
)(1
)(
xa 1
a1
Slope = k
tgambar kurva 1/a –x vs t
17
WAKTU PARO REAKSI ORDE - 2
)( xaaxkt
Untuk t = t ½ dan x = ½ a maka :
kt ½ =axaa
a 1
)(2121
t ½ = 1/ka
18
Reaksi : A + B Produk
))(())(( xbxakBAkdtdx
dtkxbxadx ))((
dtkdxxaxbba .)( )(1
)(1
)(1
)(
)(
)(1
xba
xab
ba Inkt
(a-b) kt = In (a-x) – In (b-x)
)(
)(
)(303,2 log xba
xab
tbak
t ½ : tidak dapat dihitung
19
REAKSI ORDE – 3
Reaksi A + B + C Produk
dx/dt = k (a – x ) ( b – x ) ( c – x )
Jika a = b = c
dx/dt = k (a-x)3
ktxa
2)(2
1dtk
x
oxadx
x
o
3)(
Jika x = 0, t = 0 konstanta = 1/ 2a2
22 2
1
)(2
1
axakt
2)(2
1
xa
21
a
Slope = 2 k
tgambar kurva 1/(a-x)2 vs t
20
WAKTU PARO
22 2
1
)(2
1
axakt
t = t ½ dan x = ½ a maka :
2222
1
222
1
222
221
314
11
aaa
aa
kt
kt
223
21 kat
21
REAKSI ORDE – NOL
Kec. Reaksi TIDAK dipengaruhi konsentrasi Reaktan dan hasil reaksi
- d (A) / dt = k
(A) = - kt + (A)O
(A) (A)O
Slope - k
tGambar kurva (A) vs t
WAKTU PARO REAKSI ORDE – NOL(A) = - kt + (A)O (A)O – (A)= kt
jika a: konsentrasi awal dan t = t ½ , maka t ½ = a/2 k
Masa edar (t90) orde nolkat 1,0
90 22
Tabel Pers.kec. Reaksi dan waktu paro
0 x = kt t ½ = a/2k
1 log a/a-x = k /2,303 t t ½ = 0,693/k
2 x/a(a-x) = kt t ½ = 1/ak
3 t ½ =kt
xaaxax 222
2
)(2
ka223
REAKSI ORDE – 1 SEMU
A + B Produk
))(( BAkdtdA
Kadar (B) diabaikan dibandingkan dengan perubahan kadar (A) Reaksi Hidrolisa
23
24
25