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Modelagem do impacto de características de neurônios em
redes cerebrais complexas
Antonio RoqueDepartamento de Física, FFCLRP, USP
Outubro 2012
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Teoria de Grafos: algumas definiçõesGrafo: direcionado ou não-direcionadoArestas: binárias ou ponderadas
www.brain-connectivity-toolbox.net
matriz de adjacências
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Redes complexas
Watts & Strogatz (1998) Nature 393, 440
RegularL grande, C grande
Mundo PequenoL pequeno, C grande
AleatóriaL pequeno, C pequeno
Aumento na aleatoriedade das conexões
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Tipos de redes complexas
Sporns et al. (2004) Trends Cogn Sci 8, 418
Livre deEscala
Modular
Hierárquicae modular
Kaiser et al. (2007) New J Phys 9, 110
Aleatória Mundo pequeno Livre de escala
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Redes complexas são comuns
Solé & Valverde (2004) Lect Notes Phys 650, 189
Internet
Tráfego aéreo
Rede metabólica
Redes sociais
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Redes complexas no cérebro
Sporns et al. (2004) Trends Cogn Sci 8, 418
Tononi et al. (1998) Trends Cogn Sci 2, 474
Os sistemas estruturais e funcionais do cérebro têm características de redes complexas – como topologia de mundo pequeno, hubs altamente conectados e modularidade – tanto na escala do cérebro inteiro das neuroimagens de humanos como na escala celular de animais
Bullmore & Sporns (2009) Nat Rev Neurosci 10, 186
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Redes complexas no Cérebro: Impacto da forma sobre a função?
Redes de mundo pequeno são um modelo atraente para a organização das redes anatômicas e funcionais do cérebro porque a topologia de mundo pequeno permite conciliar duas formas distintas de processamento de informação: segregada (especializada) e distribuída (integrada).
Basset & Bullmore (2006) The Neuroscientist 12, 512
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Modelos de redes complexas cerebrais
• Modelo em larga escala do giro denteado do hipocampo usado para identificar determinantes topológicos da epileptogênese
Dyhrfjeld-Johnsen, Santhakumar, Morgan, Huerta, Tsimring, Soltesz (2007) J Neurophysiol 97, 1566
• Modelos de mundo pequeno e hierárquico e modular do córtex para estudar o efeito da topologia sobre a dinâmica da atividade neural
Kaiser & Hilgetag (2010) Front Neuroinformat 4, 8
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A maioria desses modelos usa modelos simples de neurônios
(os nós das redes)
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Neurônios têm Diferentes Morfologias
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Neurônios têm diferentes dinâmicas
Izhikevich (2003) IEEE Trans Neural Nets 14, 1569
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Nós modelados por neurônios realistas
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O hipocampo
• Localizado na porção medial do lobo temporal. Composto por duas regiões interligadas: giro denteado (GD) e corno de Amon (CA), subdividido em CA1, CA2 e CA3. Essas duas regiões têm organização trilaminar com dois tipos de células principais: células granulares (CGs) do GD e células piramidais (CPs) do CA
• A principal aferência do hipocampo (via perfurante) vem do córtex entorrinal e inerva os dendritos das CGs na camada molecular do GD.
• Os axônios das CGs (fibras musgosas) projetam-se para as CPs de CA3, que enviam fibras para CA1 (via colateral de Schaffer)
http://www.lasse.med.br/mat_didatico/lasse1/textos/alexandre01.html
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Epilepsia e o giro denteado
normalesclerótico
http://www.lasse.med.br/mat_didatico/lasse1/textos/alexandre01.html
• Pacientes com epilepsia do lobo temporal mesial apresentam, após repetidas crises, padrão esclerótico caracterizado por reorganização estrutural do GD: perda e dispersão de células hilares e brotamento das fibras musgosas (axônios das CGs)
• As novas fibras musgosas não se projetam mais para CA3, mas para a camada molecular interna do GD estabelecendo um circuito recorrente
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Modelos do Soltesz Lab• Modelos estruturais do GD do rato em escala 1:1
(~1 milhão de nós), 20:1 (~50 mil nós) e 2000:1 (~500 nós): usados para calcular L e C para diferentes níveis de esclerose
• Versões funcionais dos modelos em escala 20:1 e 2000:1 compostos por modelos biofísicos de neurônios (modelos compartimentais reduzidos) e sinapses: usados para avaliar o efeito de diferentes níveis de esclerose (brotamento de fibras musgosas e perda de célula hilares) sobre a excitabilidade do GD
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Esquema dos modelos funcionais
• PP: entrada da via perfurante (100 CGs no modelo em escala 2000:1 e 5000 CGs no modelo em escala 20:1)
• : brotamento de fibra musgosa (negrito)Santhakumar et al. (2005) J. Neurophysiol 93, 437
Camada molecular
Camada granular
Hilo
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Esquema dos modelos de neurônios
Santhakumar et al. (2005) J. Neurophysiol 93, 437
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É o brotamento das fibras musgosas que causa hiperexcitabilidade do GD e não a
perda das células hilares
Normal 10% Brotamento 25% Brotamento 50% Brotamento
Santhakumar et al. (2005) J. Neurophysiol 93, 437
10% Brotamento0% Perda de células hilares
10% Brotamento50% Perda de células hilares
10% Brotamento100% Perda de células hilares
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Determinantes topológicos da epileptogênese
• GD normal tem estrutura de mundo pequeno (L baixo e C alto)• Esclerose incrementa a característica de mundo pequeno (L cresce
pouco e C aumenta muito)• O brotamento predominantemente local das fibras musgosas
compensa a perda das células hilares, desde que algumas células hilares com projeções de longo alcance sobrevivam
• A consequência indesejável é que a rede fica mais excitávelDyhrfjeld et al. (2007) J. Neurophysiol 97, 1566
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Epilepsia também causa alterações morfológicas nas CGs do GD
Controle
PILO
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Modelos biofísicos multicompartimentais de CGs controle e PILO com morfologia tridimensional reconstruída a partir de dados experimentais
Tejada et al. (2011) Soc Neuroscience Meeting
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• As CGs novas com morfologia alterada possuem mais ramificações dendríticas na camada molecular interna, onde chegam as projeções das fibras musgosas brotadas
Tejada et al. (2012) PLoS ONE 7, e40726
• As CGs novas com morfologia alterada (PILO) são menos excitáveis que as CGs controle (células isoladas)
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Modelo do Soltesz Lab em escala 2000:1 com as CGs substituídas por CGs reconstruídas morfologicamente
Tejada et al. (2012) em preparação
![Page 25: IEA - Modelagem do impacto de características de neurônios em redes cerebrais complexas](https://reader038.vdocuments.us/reader038/viewer/2022110308/55711442d8b42ad3138b4bf8/html5/thumbnails/25.jpg)
GD com 100% CGs controle GD com fração das CGs trocadas por CGs PILO (vermelho)
Barra: CGs que recebem entradas da via perfurante
20 CGs controle e 20 CGs PILO
Tejada et al. (2012) Comput Neurosci Meeting
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Impacto da morfologia neuronal(10% de brotamento)
• Controle: morfologia não altera excitabilidade. Atividade se espalha mais rapidamente pela rede, mas decai mais rapidamente
• À medida que a fração de células PILO aumenta, a duração da atividade também aumenta.
• Para 50% PILO a atividade torna-se auto-sustentada
Tejada et al. (2012) em preparação
Santhakumar et al (2005)
![Page 27: IEA - Modelagem do impacto de características de neurônios em redes cerebrais complexas](https://reader038.vdocuments.us/reader038/viewer/2022110308/55711442d8b42ad3138b4bf8/html5/thumbnails/27.jpg)
Conclusões• O brotamento das fibras musgosas parece ser
necessário para a hiperexcitabilidade, incrementando a característica de mundo pequeno do GD
• As alterações morfológicas nas CGs do GD parecem não ser necessárias para a hiperexcitabilidade, mas contribuem para incrementá-la principalmente quando a fração de CGs alteradas é grande
• A morfologia neuronal e a estrutura topológica da rede neural têm impacto coordenado sobre a função do sistema
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Equipe
Julián Tejada Diogo Vieira
Norberto Garcia-Cairasco
Laboratório de Sistemas Neurais (SisNe)
Laboratório de Neurofisiologia e Neuroetologia Experimental (LNNE)
Gabriel Arisi
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Agradecimentos• FAPESP-CInAPCe• CNPq• USP (FFCLRP e FMRP)