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HIGH ALTITUDE PHYSIOLOGY AND PHYSIOPATHOLOGY, FROM THE ORGANISM TO THE MOLECULE-HAPPOM
FOETAL PHYSIOLOGY AND PATHOLOGY AT HIGH ALTITUDE
DR. ANÍBAL LLANOSFACULTAD DE MEDICINA, UNIVERSIDAD DE CHILE
25 DE ABRIL DE 2005
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CONCEPTOS RELACIONADOS CON OXIGENACION
! Presión parcial de O2 en la sangre! Porcentaje de saturación de la hemoglobina por O2
! O2 disuelto en el plasma! Contenido de O2 en la sangre o concentración de O2
! Aporte de O2 a un órgano o a todo el organismo! Diferencia arterio-venosa de contenido de O2 de un
órgano o de todo el organismo! Consumo de O2 de un órgano o todo el organismo ! Extracción de O2 de un órgano o todo el organismo
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CONTENIDO O CONCENTACION DE O2
ARTERIAL A NIVEL DEL MAR
! PO2 , PCO2 , pH, temperatura, 2-3 DPG, características de la Hb, determinan la saturación de la Hb por O2
! Contenido de O2 =[Hb] x Sat Hb/100 x 1.34 ml O2 /g Hb18.1 ml O /dl = 18 g /dl x 75/100 x 1.34 ml O2 /g Hb
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VALORES PROMEDIOS DE O2 EN LA SANGREMAS OXIGENADA A NIVEL DEL MAR
Aorta Vena umbilicalPresión parcial (mm Hg) 100 30
Sat Hb por O2 (%) 97.1 75
Concentración Hb(g/dl) 15 18
O2 disuelto (mlO2 /dl) 0.3 0.09
Cont de O2 (mlO2 /dl) 19.8 18.1
1g de Hb transporta 1.34 ml de O2
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! Aporte O2 al feto = FS umb x cont vena umb O2
108 (ml O2 /min) = 600 ml /min x 0.18 ml O2 /ml
! Δ art-ven de O2 = cont vena umb O2 - cont art umb O2
4 ml O2 /dl = 18 ml O2 /dl -14 ml O2 /dl
! Extracción O2 = (Δ vum-arum O2 / cont vum O2 ) x 10022 % = (4 ml O2 x dl-1 / 18 ml O2 x dl -1 ) x 100
! Consumo de O2 = Δ vum-aum O2 x flujo sanguíneo 24 ml O2 / min = 0.04 ml O2 / ml x 600 ml /min
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HIPOXIA
ES EL DESBALANCE ENTRE EL APORTE Y LOS REQUERIMIENTOS DE OXIGENO DE TODO EL
ORGANISMO O DE ALGUNOS ORGANOS
HIPOXEMIA
ES LA DISMINUCION DE LA PO2 DE LA SANGRE ARTERIAL
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CAUSAS DE HIPOXIA FETAL
1.- DISMINUCION DE LA PO2 EN LA SANGRE ARTERIAL MATERNA (baja PO2 ambiental, alteraciones pulmonares, cardiovasculares)
2.- DISMINUCION DEL FLUJO SANGUINEO UTEROPLACENTARIO Y/O UMBILICAL(hipertensión o hipotensión materna, circulares delcordón)
3.-DISMINUCION DE LA HEMOGLOBINA MATERNA O FETAL (anemia intensa, intoxicación por CO)
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¿COMO SE SENSA EL OXIGENO?
• EL OXIGENO SE SENSA COMO PO2, NO COMO SATURACION DE LA HEMOGLOBINA POR O2 O CONTENIDO DE O2
• QUIMIORRECEPTORES CENTRALES PERIFERICOS (cuerpo carotídeo, mediante la inhibición de un canal de K+, generando un potencial de acción a través del nervio sinusal)
• EN CADA UNA Y TODAS LAS CELULAS DEL ORGANISMO, MEDIANTE EL SISTEMA DE PROLIL HIDROXILASAS-HIF
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RESPONSES TO HYPOXIA OF O2-SENSITIVE CELLS
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! Factor de transcripción
! Incrementa sus niveles frente a la hipoxia celular
! Determina un aumento en la transcripción de genes regulados por hipoxia
Hypoxia Inducible Factor (HIF)
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OXIGENACION FETAL! ALTO CONTENIDO DE OXÍGENOa.- alta concentración de Hbb.- bajo P50 por presencia de Hb fetal! ALTO GASTO CARDÍACO Y FLUJO
UMBILICAL (40% del GCC)! DIFERENCIA VENO-ARTERIAL DE
CONTENIDO DE O2 UMBILICAL IGUAL A LA DELTA A-V DEL RN Y ADULTO (4-5ml O2 /100ml sangre)
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EN RESUMEN
1.- El feto tiene una baja PO2 pero un alto consumo de oxígeno.2.- Responde a la hipoxia con una bradicardia inicial, hipertensión arterial sistémica y pulmonar.3.- Hay una redistribución de flujos sanguíneos que favorecen cerebro, corazón y suprarrenales.
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RESPUESTA SISTEMICA A LA HIPOXIA
RESPUESTA NEURAL (QUIMIORRECEPTOR CAROTÍDEO)
RESPUESTA ENDOCRINA (CATECOLAMINAS, NPY, AVP, etc)
RESPUESTA LOCAL (ENDOTELIO, MÚSCULO LISO VASCULAR)
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HIPOXIA
INHIBICION MOVIMIENTOS
RESPIRATORIOS
CUERPO CAROTIDEO MEDULA SUPRARRENAL
CATECOLES, NPYNERVIO SINUSAL
SNC
ESTIMULACIONSIMPATICA
TAQUICARDIA, MODIFICACION RVP
AVP
BRADICARDIA
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RESPUESTA SISTEMICA A LA HIPOXIA
RESPUESTA NEURAL (QUIMIORRECEPTOR CAROTÍDEO)
RESPUESTA ENDOCRINA (CATECOLAMINAS, NPY, AVP, etc)
RESPUESTA LOCAL (ENDOTELIO, MÚSCULO LISO VASCULAR)
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0
40
80
120
160
0
40
80
120
160
0
3
6
9
12
0
3
6
9
12
0
40
80
120
160
0
40
80
120
160
N15 N45 H15 H45 R45 N15 N45 H15 H45 R45
Sheep Llama
Fetus
Mother
Neuropeptide Y (pmol.L-1)A B
N15 N45 H15 H15 R45
aa
a,b
a,ba,b
b b
b,c b,c
c c
a a
a,b
a,ba,b
b,c b,c
c c
Neuropeptide Y (pmol.L-1)
Time periods Time periods
Sheep
Llama
Figure 2. Maternal and fetal plasma NPY response to acute hypoxemia in sheep and llamas
FIGA2
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RESPUESTA SISTEMICA A LA HIPOXIA
RESPUESTA NEURAL (QUIMIORRECEPTOR CAROTÍDEO)
RESPUESTA ENDOCRINA (CATECOLAMINAS, NPY, AVP, etc)
RESPUESTA LOCAL (ENDOTELIO, MÚSCULO LISO VASCULAR)
![Page 38: HIGH ALTITUDE PHYSIOLOGY AND PHYSIOPATHOLOGY, FROM … · RESPUESTA SISTEMICA A LA HIPOXIA RESPUESTA NEURAL (QUIMIORRECEPTOR CAROTÍDEO) RESPUESTA ENDOCRINA (CATECOLAMINAS, NPY, AVP,](https://reader031.vdocuments.us/reader031/viewer/2022011918/6006426cc8fd7a0dbd406af5/html5/thumbnails/38.jpg)
HIPOXIA
ENDOTELIO
eNOS, iNOS, PGI2, ET & ETBHO-1, HO-2, canales de K+
MODIFICACION DEL DIAMETRO DEL VASO
TBX, ET & ETAcanales de K+
MODIFICACION DE LA RVP
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FETAL LLAMAADRENAL CV RESPONSES TO HYPOXIA AND L-NAME
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FETAL LLAMA. BQ 123 RESPONSES TO HYPOXIA
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En adultos, la función cardiovascular y la prevalencia de enfermedades coronarias es
determidada porel genero sexual del individuo
Hayward et al. (2000). Cardiovasc. Res 46(1):28-49
En adultos, las hembras responden en forma diferente a un estrés neurogénico ó sistémico
Rivier (1999). Phram.Biochem.Behav. 64(4):739-751
En la vida fetal, hay poca evidencia que existe un dimorfismo sexual sobre la función cardiovascular
ó pituitaria-adrenal
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30
40
50
60
-5
0
5
10
100
150
175
200
-50
-30
-10
10
30
10
20
30
40
50
-20
-10
0
10
0
2
4
6
8
-2
0
2
4
6
*
*
*
*
*
*
0 1 2 3 0 1 2 3
Fetal arterialblood pressure
(mmHg)
Fetal heartrate
(beats.min -1)
Fetal femoralblood flow(ml.min -1)
Fetal femoralvescular resistance(mmHg.(ml.min -1)-1)
125
Time (h)
A B
*
*
*
CARDIOVASCULAR RESPONSES TO HYPOXIA IN MALE & FEMALE FETAL SHEEP
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FETAL LLAMA & SHEEPCARDIOVASCULAR RESPONSES TO HYPOXIA
Llanos et al., 2003
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FETO DE LLAMA Y OVEJARESISTENCIA VASCULAR PERIFERICA DURANTE HIPOXIA
Giussani et al., 1996.
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CARDIOVASCULAR RESPONSES TO FETAL
HYPOXIANEURAL RESPONSES (CAROTID
CHEMORECEPTOR)
ENDOCRINE RESPONSES (CATECHOLAMINES, NPY, etc)
LOCAL RESPONSES (ENDOTHELIUM, VASCULAR SMOOTH MUSCLE)
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INTACT AND CAROTID-DENERVATED FETAL LLAMA. CV RESPONSES TO HYPOXIA
Giussani et al. 1996
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CARDIOVASCULAR RESPONSES TO FETAL
HYPOXIANEURAL RESPONSES (CAROTID
CHEMORECEPTOR)
ENDOCRINE RESPONSES (CATECHOLAMINES, NPY, etc)
LOCAL RESPONSES (ENDOTHELIUM, VASCULAR SMOOTH MUSCLE)
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FETAL LLAMA & SHEEPHORMONAL RESPONSES DURING HYPOXIA
0
40
80
120
160
0
40
80
120
160
N15 N45 H15 H15 R45
a a
a,b
a,ba,b
b,c b,c
c c
Neuropeptide Y (pmol.L-1)
Time periods
SheepLlama
Fetus
Mother
Sanhueza et al., 2003
Riquelme et al., 2002.
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FETAL LLAMA & SHEEPAVP DURING HYPOXIA
AVP (pg/ml)
Giussani et al., 1996.
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FETAL LLAMAα-ADRENERGIC BLOKADE DURING HYPOXIA
Giussani et al., 1999
![Page 57: HIGH ALTITUDE PHYSIOLOGY AND PHYSIOPATHOLOGY, FROM … · RESPUESTA SISTEMICA A LA HIPOXIA RESPUESTA NEURAL (QUIMIORRECEPTOR CAROTÍDEO) RESPUESTA ENDOCRINA (CATECOLAMINAS, NPY, AVP,](https://reader031.vdocuments.us/reader031/viewer/2022011918/6006426cc8fd7a0dbd406af5/html5/thumbnails/57.jpg)
CARDIOVASCULAR RESPONSES TO FETAL
HYPOXIANEURAL RESPONSES (CAROTID
CHEMORECEPTOR)
ENDOCRINE RESPONSES (CATECHOLAMINES, NPY, etc)
LOCAL RESPONSES (ENDOTHELIUM, VASCULAR SMOOTH MUSCLE)
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FETAL LLAMAFEMORAL VASCULAR RESISTANCE DURING HYPOXIA + BQ123
Riquelme et al., 2003.
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FETAL LLAMAADRENAL RESPONSES DURING HYPOXIA + L-NAME
Riquelme et al., 2002.
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EN RESUMEN
El feto de llama durante la hipoxia tiene:
1.- una marcada vasoconstrición (α-adrenérgica & ET-A & AVP)
2.- un importante tono por NO que modulala vasoconstrición perférica
3.- un aumento menor en el flujo sanguíneocerebral
¿HIPOMETABOLISMO FETAL?
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BRAIN METABOLISM DURING HYPOXIA?
![Page 62: HIGH ALTITUDE PHYSIOLOGY AND PHYSIOPATHOLOGY, FROM … · RESPUESTA SISTEMICA A LA HIPOXIA RESPUESTA NEURAL (QUIMIORRECEPTOR CAROTÍDEO) RESPUESTA ENDOCRINA (CATECOLAMINAS, NPY, AVP,](https://reader031.vdocuments.us/reader031/viewer/2022011918/6006426cc8fd7a0dbd406af5/html5/thumbnails/62.jpg)
FETO DE LLAMA Y OVEJAFLUJO SANGUÍNEO CEREBRAL DURANTE HIPOXIA
Llanos et al., 1989.
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PREGUNTA
¿ Mantiene el cerebro del feto de llama el VO2durante la hipoxia?
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0
2
4
6
Cer
ebra
l hem
isph
eric
oxy
gen
deliv
ery
(ml O
2 m
in-1
100
g-1) †*
†*
Basal H20 H40 H60 Basal H20 H40 H60
FETAL LLAMA CEREBRAL O2 DELIVERY & EXTRACTION DURING HYPOXIA
Llanos et al., 2002.
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OVEJA LLAMA
FETO DE LLAMA Y OVEJACONSUMO DE OXÍGENO CEREBRAL
Llanos et al., 2003.Field et al., 1992.
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RESPUESTA
No, el cerebro del feto de llama no mantiene el VO2
durante la hipoxia
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![Page 68: HIGH ALTITUDE PHYSIOLOGY AND PHYSIOPATHOLOGY, FROM … · RESPUESTA SISTEMICA A LA HIPOXIA RESPUESTA NEURAL (QUIMIORRECEPTOR CAROTÍDEO) RESPUESTA ENDOCRINA (CATECOLAMINAS, NPY, AVP,](https://reader031.vdocuments.us/reader031/viewer/2022011918/6006426cc8fd7a0dbd406af5/html5/thumbnails/68.jpg)
FETO DE OVEJAECoG DURANTE ASFIXIA
Ball et al., 1994.
![Page 69: HIGH ALTITUDE PHYSIOLOGY AND PHYSIOPATHOLOGY, FROM … · RESPUESTA SISTEMICA A LA HIPOXIA RESPUESTA NEURAL (QUIMIORRECEPTOR CAROTÍDEO) RESPUESTA ENDOCRINA (CATECOLAMINAS, NPY, AVP,](https://reader031.vdocuments.us/reader031/viewer/2022011918/6006426cc8fd7a0dbd406af5/html5/thumbnails/69.jpg)
ECoG Y EOG DURANTE NORMOXIA
ECoG Y EOG DURANTE NORMOXIA E HIPOXIA AGUDA
FETO DE LLAMA
Moraga et al. en prep.
Hipoxia
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ECoG Y EOG DURANTE HIPOXIA AGUDA
ECoG Y EOG 24h DESPUÉS DEL EPISODIO DE HIPOXIA AGUDA
FETO DE LLAMA
Moraga et al. en prep.
![Page 71: HIGH ALTITUDE PHYSIOLOGY AND PHYSIOPATHOLOGY, FROM … · RESPUESTA SISTEMICA A LA HIPOXIA RESPUESTA NEURAL (QUIMIORRECEPTOR CAROTÍDEO) RESPUESTA ENDOCRINA (CATECOLAMINAS, NPY, AVP,](https://reader031.vdocuments.us/reader031/viewer/2022011918/6006426cc8fd7a0dbd406af5/html5/thumbnails/71.jpg)
FLUJO SANGUÍNEO Y TEMPERATURA CEREBRAL EN HIPOXIA SUBAGUDA EN EL FETO DE LLAMA
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0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
B H0 H1 H2 H3 H4 H5 H6 H7 H8 H9 H10 H11 H12 H13 H14 H15 H16 H17 H18 H19 H20 H21 H22 H23 H24
Tiempo (h)
FSC
(%
)
Hpx Nx
Tiempo (h)
FSC
FETO DE LLAMAFLUJO SANGUÍNEO CARTÍDEO DURANTE 24h DE HIPOXIA
Ebesperger et al., en prep
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37,5
38,0
38,5
39,0
39,5
B 0 4 8 12 16 20 24
Tiempo (horas)
Tem
pera
tura
(°C
)
T° corporal materna T° corporal fetal T° cerebral fetal
FETO DE LLAMATEMPERATURAS DURANTE 24h DE HIPOXIA
Ebesperger et al., en prep
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0
0,5
1
1,5
2 Control
HipoxiaN
aVg/β-
actin
a
Control Hipoxia
NaVg
β-actina
Expresión de canales de sodio dependientes de voltaje en membranasde corteza cerebral de feto de llama control (n = 3) e hipóxico (n = 3),análisis por Western blot con anticuerpo genérico.
FETO DE LLAMACANALES DE SODIO DEPENDIENTES DE VOLTAJE EN CORTEZA CEREBRAL
Control Hipoxia
Ebesperger et al., en prep
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0
0,04
0,08
0,12 ControlHipoxia
Act
ivid
ad e
spec
ífica
Na+ -
K+ -
AT
Pasa
(μm
olPN
F/m
in/m
g pr
ot)
Actividad específica de Na+-K+-ATPasa en membranas decorteza cerebral de feto de llama control (n =3) e hipóxico (n = 3).
FETO DE LLAMAACTIVIDAD Na+-K+-ATPasa EN CORTEZA CEREBRAL
Reyes et al., en prep
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