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Hépatite : News 2013
Dr BASTENS - CHC
Estimated Current Prevalence of HCV Infection in Europe
< 0.5%< 0.5-1 %1.1-1.5 %1.6-2.5 %2.6-3.5 %> 3.6 %
Esteban J, et al. Journal of Hepatology 2008;48:148-162.2
Age Distribution of Newly Diagnosed HCV Patients 1999-2001 in a US Community-Based Study, N=442
Bell B, et al. Am J Gastroenterology 2008;103:1-10.3
Underlying Etiologies in Patients with Newly Diagnosed Chronic Liver Disease in a US Community-Based Study, N=1,040 (1999-2001)
Bell B, et al. Am J Gastroenterology 2008;103:1-10.4
Who is at Risk for HCV Infection?• Current or former IVDUs, including those who injected only
once many years ago. • Recipients of clotting factor concentrates made before 1987.• Recipients of blood transfusions or solid organ transplants
before July 1992.• People who received body piercing or tattoos done with non-
sterile instruments.• Chronic hemodialysis patients.• Persons with known exposures to HCV, such as healthcare
workers.• Persons with HIV infection. • Children born to HCV-positive mothers.
CDC – http://www.cdc.gov/hepatitis/C/cFAQ.htm#cFAQ13. Accessed August 2008.
5
Natural History of HCV Infection
Acute Infection
Chronic
Cirrhosis
Liver failure, Liver CancerTransplant
Death
20% (15)
75% (75)
25% (4)
100% (100)HCV is asymptomatic slowly progressive
disease evolving over 10 to 20 years
Adapted from: Di Bisceglie A, Hepatology 2000;31(4) ;1014-8.
Diagnosis
• Hepatitis C antibody test: – if positive: previous contact with HCV is confirmed
• HCV RNA testing: – if positive: Chronic Hepatitis C is confirmed– If negative: spontaneous cure
QUI TRAITER ??
• But : éliminer le virus pour empêcher la progression de la maladie vers la cirrhose et ses complications
MAIS : • Limites : effets secondaires et contre-
indications
Pretreatment tests• Genotype
• Viral load
• Laboratory tests (ALT, platelets, coagulation tests…)
• Fibrosis assessment:
– Metavir ≥ F2 => antiviral treatment
– Cirrhosis => HCC screening, HTP prevention
Methods of liver fibrosis assessment
• Liver biopsy (“ gold standard “)
• Blood tests (fibrosis scores)
• Liver stiffness (Fibroscan®)
Liver stiffness measurement
Sandrin et al. Ultrasound Med Biol 2003;29:1-8
2.5 cm
4 cm
1 cm
Volume
Probe
LB x 100
Fibroscan ®
Shear wave velocity
Stiffness (kPa)
Liver stiffness and survival
Fibrotest FibroScan
Vergniol J, et al. Gastroenterology 2011;140:1970–9
SVR in genotype 1 HCV in 2011: boceprevir and telaprevir now both approved in Europe
1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339:1485–92; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975–823. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:346–55
5. Telaprevir EU SmPC; 6.Boceprevir EU SmPC
100
80
60
40
20
0
SVR
rate
(%)
2–7%
IFN1
16–28%
IFN +
RBV1
42–54%
Peg-IFN +
RBV2–4
63–79%*
DAA+
Peg-IFN +
RBV5,6
*Treatment-naïve patients
Telaprevir regimen in G1 HCV-infected patients: treatment-naïve without cirrhosis
*In Phase III studies, a sensitive real-time PCR assay with a limit of quantification of 25 IU/mL and a limit of detection of 10–15 IU/mL was used to determine whether HCV RNA levels were undetectable.Detectable HCV RNA below the lower limit of assay quantification should not be used as a substitute for ‘undetectable’for making decisions on treatment duration, as this may lead to an insufficient duration of therapy and higher relapse rates Telaprevir EU SmPC
Peg-IFN alfa + ribavirin if detectable at Week 4 or 12*
Peg-IFN alfa + ribavirin
Stop at Week 24 if undetectable at Week 4 and 12
Telaprevir + PR
If >1000 IU/mL at Week 4 or 12:discontinue all drugs
If detectable at Week 24 or 36:discontinue PR
HCV RNA:
0 48Weeks 4 24 3612
0
20
40
60
80
100
44
7569
SVR
(%)
ADVANCE: SVR rates in Telaprevir-treated Patients Compared with PR Alone
Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A*p<0.0001 vs PR48
**
6% difference(95% CI: –12.5% to +0.6%)
T12PR
271/363
T8PR
250/364
PR48
158/361n/N =
Boceprevir regimen in G1 HCV-infected patients:treatment naïve without cirrhosis
PRlead-in
BOC + PR*
0 48Weeks 284 8 24
BOC + PR
36
PR*
If detectable at Week 8 but undetectable at Week 24:
12
HCV RNA
*This regimen has only been tested in patients who have failed previous therapy who were late responders Boceprevir EU SmPC
Assess for RGT criterion
If ≥100 IU/mLdiscontinue all
drugs
If detectablediscontinue all
drugs
Stop treatment at Week 28 if undetectable at Week 8 and 24
0
20
40
60
80
100
38
63 66
SVR
(%)
SPRINT-2: SVR rates in Boceprevir-treated Patients Compared with PR Alone
BOC RGT
233/368
BOC44/PR48
242/366
PR48
137/363n/N =
Adapted from Poordad F, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):402A
Summary• In Phase 3 trials, use of either telaprevir or boceprevir plus PR
significantly improved SVR versus PR alone1–3 • Telaprevir1,2
– SVR: 72-75% in T12PR vs 44% in PR – Treatment duration: 58-65% of patients were eligible to receive 24 weeks of a telaprevir-based
regimen– No lead-in required– Telaprevir administered for 12 weeks
• Boceprevir3
– SVR: 63% in BOC RGT, 66% in BOC44/PR48 arms vs 38% in PR – Treatment duration: 44% of patients were eligible to receive 28 weeks of a boceprevir-based
regimen– Lead-in mandatory– Boceprevir administered for 24 (BOC RGT) or 44 (BOC44/PR48) weeks
1. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A2. Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A
3. Poordad F, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):402ANote that there are inherent limitations of comparing findings from across trials
Définition des types de réponse à un précédent traitement
Source: Shiffman. (2006). Chronic Hepatitis C: Treatment of Pegylated Interferon/Ribavirin Nonresponders. Current Gastroenterology Reports, Vol 8.
Taux de réponse chez les patients en retraitement (RESPOND-2/PROVIDE)
** Dans l’étude RESPOND-2, ces patients sont appelés “Prior nonresponders” (diminution du taux d’ARN du VHC d’au moins 2log UI par millilitre à la semaine 12 mais avec un taux d’ARN du VHC détectable pendant toute la durée du traitement)
Remarque: Les schémas de traitement préconisés par l’EMA sont différents de ceux des études pour certains groupes de patients. Ces résultats sont donnés à titre informatif.
REALIZE: SVR in Prior Relapsers, Partial Responders, and Null Responders
Series10
20
40
60
80
100
24
8883
15
5459
5
3329
PR48
4/27
T12/PR48
29/49
SVR
(%)
Prior relapsers Prior partialresponders
LI T12/PR48
26/48n/N=
PR48
2/37
T12/PR48
21/72
LI T12/PR48
25/75
PR48
16/68
T12/PR48
121/145
LI T12/PR48
124/141
Prior null responders
**
**
* *
Foster GR, et al. Hepatol Int 2011;5(Suppl. 1):14*p<0.001 vs PR48
Safety and Tolerability with DAAs• Common AEs with PR include:1–3
• Fatigue, headache, nausea, pyrexia and myalgia• Anemia and neutropenia• Depression, irritability and insomnia• Rash
• Additional management considerations with DAAs*• Telaprevir:4–6 rash, pruritus, anemia, anorectal
symptoms, nausea and diarrhea• Boceprevir:7,8 anemia, dry skin, dysgeusia and rash,
neutropenia5. Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A6. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011;5: Abstract PS02-047. Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195-2068. Bacon BR, et al. N Engl J Med 2011;364:1207-17
1. Pegintron EMA Summary of Product Characteristics2. Pegasys EMA Summary of Product Characteristics3. Rebetol EMA Summary of Product Characteristics4. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A
*Common AEs that occurred more frequently (p<0.05) vs PR
BOC RGT BOC44/PR48 PR
SPRINT-2 (Naive)1,2 N=368 N=366 N=363
Deaths1,2 N=1 N=1 N=4
Serious AEs1 11% 12% 9%
Discontinued due to AEs2 12% 16% 16%
RESPOND-2 (Experienced)3 N=162 N=161 N=80
Deaths N=1 N=0 N=0
Serious AEs 10% 14% 5%
Discontinued due to AE 8% 12% 2%
Boceprevir Phase 3 Studies: Summary of AEs over Course of Therapy
1. Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195-206; 2. Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195-206 (supplementary appendix); 3. Bacon BR, et al. N Engl J Med 2011;364:1207-17
Rash*during Telaprevir Treatment Period in Placebo-Controlled Phase 2 and 3 Studies
Proportion (%) of patients with:
Pooled placebo-controlled
Phase 2 and 3 studiesT12/PR (N=1346)
Incidence of rash during telaprevir/placebo treatment period:
Telaprevir/PR vs Placebo/PR 55 vs 33
Severity Mild (Grade 1) Moderate (Grade 2) At least Severe (Grade 3)
37145
Permanent stop of telaprevir only 6
*Reported within a special search categoryhttp://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/
Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/UCM252562.pdf
Intéractions médicamenteuses
• Bzd : Midazolam (administré par voie orale), Triazolam• Antiépileptiques : Phénytoine, Carbamazépine • Bépridil• Pimozide• Antifongiques • Hypolipémiants • Inhibiteurs de la tyrosine kinase• Dérivés de l’ergot de seigle
– Dihydroergotamine– Ergonovine– Ergotamine– Méthylergonovine
Il faut être prudent avec Victrelis® ou Incivo en cas d’administration conjointe de médicaments dont la clairance dépend fortement du CYP3A4/5 et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et/ou engageant le pronostic vital, tels que:
!
www.hep-druginteractions.orgwww.hep-druginteractions.orgSource: SmPC Victrelis®
Summary and Conclusions
1. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A; 2. Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A; 3. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011;5: Abstract PS02-04; 4. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/UCM252562.pdf;
5. Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195-206; 6. Bacon BR, et al. N Engl J Med 2011;364:1207-17
COMMENTAIRES
• Nets progrès dans le taux de guérison avec les trithérapies
• Nécessité d’une compliance stricte du patient• Nécessité d’un suivi étroit par un hépatologue
expérimenté, et collaboration avec médecin traitant
The beginning of a new era in genotype 1 HCV
SVR up to 79% in naïve patients
SVR up to 88% in prior relapsers and
61% in partial responders
Reduced treatment duration for most
patients
Increased management considerations (safety,
resistance and drug interactions)
Elévation chronique des TGP
• Alcool : 40-50% des cas, TGO>TGP• Stéatose : obésité, hypertriglycéridémie et/ou
diabète : 30%• Hépatite C : 16%• Hépatite B : 2,5%• Autres : -hémochromatose , auto-immun,
Wilson, • médicaments..
Hémochromatose
• ↑ fer, ferritine, et surtout coefficient saturation (45% et 50% )♀ ♂
• Affect° autosomique récessive : présence des 2 gênes mutés : C282Y
• Quantificat° surcharge : IRM• Traitement : saignées• Follow up : ECHO , Bio ( risque CHC )
STEATOSE et STEATO HEPATITE
Responsable de ~30% des cas d’élévation des transaminases
Histologie
• Stéatose : simple accumulation de graisse ds hépatocyte
• Stéato hépatite : idem + inflammation et nécrose, corps de Mallory, fibrose périportale, voire cirrhose
Critères diagnostiques
• Obésité et/ou diabète type 2 avec présence critères du syndrome métabolique
• Consommat° alcool < 30 g • Foie hyperéchogène diffusément• Hépatomégalie, hépatalgies, ↑ TGP>TGO
Critères : S Métabolique
• Tour de taille>102 cms chez et 88 cms chez ♂♀
• TGL >1,5 g/l• HDL Cholestérol < 0,4 g/l• Glycémie a jeun > 1,1 g/l • Tension artérielle > 130/85
Explorations
• Anamnèse ( antécédents, poids antérieur )• Examen clinique ( périmètre abdominal..)• Bio : foie, paramètres métaboliques• Fer : svt ↑ fer et ferritine • Echo, voir IRM • Difficultés ∆∆ stéatose ↔ stéato - hépatite
Biopsie hépatique
• Indiquée si :
• Age > 50 ans• IMC > 28• TGP> 2N, ou TGO>TGP
Evolution « NASH »
• Evolut°→ cirrhose chez 10-25% cas• Si cirrhose : risque complicat° habituels : • Hémorragie sur varices• Decompensation, insuffisance hépato
cellulaire• Risque carcinome
Traitement
• Régime et exercice physique• Hypolipémiants• Metformine• Ursofalk• Vitamine E
Bilan d’une élévation chronique des TGP
• Anamnèse, Examen clinique• Ag HBs, Ac HBc, Ac HBs, Ac HCV• Fer-Ferritine• Echo foie
Médicaments
• AINS• Antidépresseurs Tricycliques• Hypolipémiants• Augmentin, Furadantine, INH, • Cordarone• Paracetamol : ! Si alcool• Furadantine• Papavérine• Phytothérapie
Foie et Hormones
• Hormonothérapie substitutive : R.A.S.• Contraceptifs : ↑ faible et transitoire des TGP
est fréquente au début• Contraceptifs : en pratique OK si cholestase ou
cytolyse < 2N• Contraceptifs : stop si tumeur bénigne du foie
(adénome, HNF )
Foie et Hormones
• Hormonothérapie substitutive : R.A.S.• Contraceptifs : ↑ faible et transitoire des TGP
est fréquente au début• Contraceptifs : en pratique OK si cholestase ou
cytolyse < 2N• Contraceptifs : stop si tumeur bénigne du foie
(adénome, HNF )
Conclusions : traitement HCV
• Evolution spectaculaire de l’efficacité des traitements
• Balance avantages-inconvénients du traitement : pas d’urgence à traiter, tenir compte des effets secondaires, et des contre-indications
Suivi du traitement
• Rôle spécialiste + médecin traitant :
• -Informer : durée, efficacité, effets second.• -Encourager et stimuler compliance : • -Ttmt incomplet ↓ chances de guérison :
règle des 80%• Remboursement limité à 1 ttmt
Suivi du traitement (2)
• Spécialiste plus généraliste :
• Arrêt consommation alcool et drogues : • Alcool ↑ virémie et ↓ immunité• Alcool ↓ efficacité traitement
• Méthadone OK