Download - FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
1/91
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
2/91
Drug Therapy Decision
Drug designed into a
dosage from that can
be given to a patient
Drug gets into the
body and reaches its
site of action
Drug acts to
produces its effect on
the body
Drug leaves the
body
Is the effect on the
body beneficial or
harmful to thepatient?PharmacologyPharmaceutics
Pharmacokinetics Pharmacodynamics
Therapeutics
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
3/91
TERMINOLOGI BIOAVAIBILITAS :Ketersediaan hayati = kdr obat aktif yg
mencapai sirkulasi
ONSET : mula kerja obat / wkt yg dibutuhkan sejak obatdiberikan s.d timbul efek
DURASI : lama kerja obat / wkt yg dibutuhkan sjk timbul efek
.
PEAK EFFECT: efek puncak / wkt yg dibutuhkan sjk obatdiberikan s.d timbul efek maksimal
Rute administrasi obat = jalan msk obat
Metabolisme = eliminasi
First pass metabolism = eliminasi lintas pertama=first pass effect
Indeks terapi = rentang terapi = therapeutics window
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
4/91
Nn. T, 18 th, mahasiswa, mengeluh demam sejak tadi pagi.Untuk mengurangi keluhannya ia minum obat penurun panas(tablet Parasetamol 500 mg). 45 menit setelah obat diminum,badannya mulai berkeringat dan suhu badannya turun.
• Obat Parasetamol diminum lewat mulut → bekerjamempengaruhi pusat pengatur panas di otak → efek :
anas turun
ada er alanan obat dari mulut
s.d otak
Sdr. R, 25 tahun ditangkap polisi saat sedang pesta narkoba. Dikamarnya ditemukan ribuan tablet amfetamin. Untuk membuktikan bahwa dia seorang pemakai amfetamin, polisimeminta untuk dilakukan pemeriksaan sampel urine
• Obat diminum lewat mulut dalam bentuk tablet → obat dlm bent cair keluar bersama urine ada prosesdalam tubuh yang ‘ mengubah bentuk obat’
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
5/91
• what the body does to the drug
• Dinamika perjalanan obat dalam tubuh tuj :
berefek pd tubuh
• Syarat suatu obat dalam tubuh dapat memberikan efek:
• obat dapat mencapai tempat kerjanya
• pada dosis / konsentrasi tertentu
• untuk periode waktu tertentu
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
6/91
• Enteral : Oral, Mukosamulut(Sublingual, buccal), Rektal
• Parenteral: Intravena(i.v),intramuskuler(i.m), subkutan(s.c),intraperitoneal (i.p), intraarterial (i.a)
sistemik
• Dermal (kulit)
• Mukosa : mata, hidung, vaginal,, r rektal
• Inhalasi
• Injeksi : joint/bursa, cavumpleura,intratekhal
topikal
Prinsip pemilihan rute : tergantungtujuan terapi, berat penyakit, urgensi terapi, bagian tubuh yg perlu
diterapi, keadaan pasien,karakteristik obat, dll)
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
7/91
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
8/91
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
9/91
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
10/91
PER-injeksi
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
11/91
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
12/91
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
13/91
• proses dimana obat masuk ke dalamtubuh (sirkulasi) dari tempat iadiberikan
ABSORBSI
• roses dimana obat meninggalkansirkulasi dan masuk ke jaringan
• proses dimana enzim mengkatalisaperubahan kimia obat menjadi lebih polar(metabolit) shg mudah diekskresikan
METABOLISME
• proses dimana obat dan atau metabolitnyakeluar dari tubuh ( mis. obat keluar lewatginjal bersama urine)
EKSKRESI
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
14/91
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
15/91
ABSORBSI
proses dimana obat masuk ke sirkulasi dari tempat iadiberikan (oral: GIT, dermal : kulit, inhalasi : paru, dll)
Obat harus melalui beberapa membran semi-permeabel sebelum mencapai tempat kerjanya(kecuali i.v) MEKANISME TRANSPORT OBAT
melalui MEMBRAN
Proses Absorbsi menentukan : Seberapa besar obat aktif mencapai sirkulasi (bioavaibilitas)→ shg menentukanpula besar efek obat
Seberapa cepat obat masuk sirkulasi shg bisa memberiefek (onset)
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
16/91
Transpor Obat melewatiMembran
• carrier-mediated, tidak perlu ATP (mis.Glucose, vit B12)
Facilitateddiffusion
• carrier-mediated, perlu ATP (mis. Na+,K+, Ca++)
ActiveActive
transport transport
• transport obat larut air melalui pores(glomerular, capillary)Filtration
• mis. neurotransmitterExositosis-
Endositosis
• Transpor sebagian besar obatPassivediffusion
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
17/91
Transpor Obat melewati Membran
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
18/91
Transpor Obat melewatiMembran
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
19/91
Passive diffusion
Merupakan mekanismeabsorbsi utama sebagian
besar obat
• Obat bergerak melintasi membr lipid bilayer dr kompartemen dgkonsentr tinggi ke konsentr rendah
• Tdk butuh energi /carier
• larut lemak (lipid soluble) /koeff
Syarat obat mudahmelalui difusi pasif :
Koefisien partisi =
rasioantara kelarutan obat dlm
media lemak & dlm media air
• ukuranmolekul kecil (BM < 1000)
• tidakbermuatan (non-ion) / derajationisasi rendah
• Obat lipid-soluble melarut dlmmembran
• Obat water-soluble lewat kanalair/pores
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
20/91
Passive diffusion= mekanisme transport obat yang utama
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
21/91
Derajat Ionisasi
• sebagian besar obat bersifat elektrolit lemah(asam lemah atau basa lemah
• sel membran bersifat hidrofobik lipid bilayer→ lbh permeable thd molekul non-ion)
Sifat kimia obat
Makin banyak yang ter-ionmakin sedikit yg diabsorbsi
• Obat asam lemah terionisasi jika beradapada lingkungan basa
• Obat basa lemah terionisasi jika beradapada lingkungan asam
pH lingkungan
• Amphetamin (pKa = 10), di lambung(pH=2) terabsorbsi sedikit karenabanyak yang terion
Contoh
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
22/91
Sifat Kimia Obat
Obat asam pH Obat basa pH
Asam salisilat 3,00 (lemah) Efedrin 9,36
Aspirin 3,49 (as lemah) Atropin 9,48
Kina 8,4
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
23/91
Hubungan derajat ionisasi dg pH
pKa = pH dimana 50% molekul obat dalam larutan
terionisasi
Persamaan HENDERSON-HASSELBACH
p - p a = ogBasa
Asam
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
24/91
% Ionized vs. pH
For HA acids:
% ionization = 100/(1 + 10(pKa – pH) )
For BH+ base:
on za on = + –
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
25/91
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
26/91
ION TRAPPING
Aspirin bersifat asam lemah (pKa=3.5)
Di lambung (pH 2-3), sebagian besar aspirin tidak
ter-ion absorbsi >>>
- , - Di sirkulasi (pH 7.4), aspirin sebagian besar ter-ion
once aspirin moves from stomach to blood is trapped in
blood (not move easily from blood back to stomach)
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
27/91
Faktor yg mempengaruhi
Absorbsi Obat
• makin luas laju & jml yg terabsorbsi >>>(absorbsi di lambung
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
28/91
GASTRIC EMPTYING
Meningkat pd :
• minum obat dgsegelas air dingin
•
Menurun pd :
• Minum obatbersama dgmakanan berlemak
• Berbaring miring kekanan
• Minum obatbersama obat ygbersifatantikolinergik
• Berbaring miring kekiri
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
29/91
Faktor yg mempengaruhi
Absorbsi Obat (lanjutan)
• makin motil jml Ox ygterabsorbsi
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
30/91
BIOAVAIBILITAS (F)
Ialah kadar obat yang bisa mencapai sirkulasi
setelah diabsorbsi
AUC
injected I.v.
AUC
oral
time
plasmaconcentrationofdrug
Bioavailability =
AUC oral
AUC injected i.v.
X 100
= area un er e curve
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
31/91
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
32/91
FIRST PASS METABOLISM
= Eliminasi pre-sistemik , first pass effect
Metabolisme yg terjadi sebelum obatmasuk ke sirkulasi sistemik
Dilakukan oleh : hepar (utama ), dindingusus halus
Akibatnya : Me ↓ effikasi obat (peroral). Dpt
diatasi dg memberikan dosis lebihtinggi
Misal: Propranolol (5 mg vs. 100 mg)
Extensive metabolism pemberiansecara peroral tdk memungkinkan Misal: Lidocaine
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
33/91
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
34/91
HEPATIC EXTRACTION RATIO (ERH)
Fraksi obat yang dieliminasi dari vena porta selamaabsorbsi terjadi
Bioavaibilitas (F) = 1- ERH
APLIKASI KLINIS HUBUNGAN
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
35/91
APLIKASI KLINIS HUBUNGAN
METABOLISME - BIOAVAIBILITAS
first pass metabolism bioavaibilitas
♥Pe ↓ bioav dosis p.o >>>dosis i.v tidakefektif liseril trinitrat, ro anolol, me eridin
Contoh obat yg alami first pass metabolism :Nifedipin, verapamil, aspirin, morfin, salbutamol
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
36/91
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
37/91
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
38/91
Faktor Kimiaacid or base
de ree of ionization
Faktor Fisiologisgastric motility
pH at the absorption site
RESUME
Faktor yg Mempengaruhi Absorbsi Obat
polarity
molecular weight
lipid solubility or...
partition coefficient
area of absorbing surfaceblood flow
pre absorptive hydrolysis
ingestion w/wo food
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
39/91
distribusi
• Merupakan proses dimana molekul obatyang diabsorbsi mulai meninggalkan tempatia diabsorbsi, masuk sirkulasi sistemik,bersama aliran darah menuju ke seluruhtubuh, melewati berbagai barier untuk
definisi
organ target.
• Dalam plasma, molekul obat berada dlmbentuk bebas dan tdk bebas (terikat dgprotein plasma)
• Protein Plasma :• Albumin –– mengikat obat asam
• α1-acid glycoprotein –– mengikat obat basa
Ik Ob d P i Pl
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
40/91
Ikatan Obat dengan Protein Plasma
Obat yg terikat prot → ukuran molekul menjadi > besar→sulit difusi pasif
Hanya fraksi obat bebas yg dpt berdifusi lwt dind kapiler,meninggalkan sirkulasi, terdistrib ke seluruh jaringan tubuh,mencapai tempat kerja, berikatan dg reseptor seluler & kmddimetabolisme & diekskresi.
.berikatan pd jenis protein yg sama→ ada kompetisi, tgt affinitas obat thd protein (obat yg memp aff >> dpt menggeserikatan prot dg obat aff
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
41/91
PRINSIP FARMAKOKINETIK
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
42/91
PRINSIP FARMAKOKINETIK
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
43/91
Obat yg Berikatan dgAlbumin
barbiturateprobenecid
benzodiazepinesstre tom cin
Obat yg Berikatan dg
1-glikoprot
alprenolollidocaine
bupivicaine
Ikatan Obat dg Protein Plasma Tidak Spesifik
bilirubinsulfonamides
digotoxintetracycline
fatty acidstolbutamide
penicillins valproic acidphenytoin
warfarinphenylbutazone
desmethylperazineprazosin
dipyridamolepropranolol
disopyramidequinidine
etidocaineverapamil
imipramine
Dampak adanya ikatan obat dengan protein plasma
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
44/91
Dampak adanya ikatan obat dengan protein plasma
Me↓ intensitas/efek maksimal ,
Me↑ durasi kerja bbrp obat, Memperlambat eliminasi obat
pada proses yg dikontrol oleh mekanisme difusi pasif
Rasio bound-unbound dpt berubah jk berinteraksi dg obatlain yg affinitasnya thd protein plasma lebih tinggi
O S S
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
45/91
VOLUME DISTRIBUSI
Makin banyak obat
terdistribusi ke
organ /jaringan
konsent obat di
p asma >
Makin banyak obat
terikat prot plasma
konsent obat di
plasma >> Vd
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
46/91
DRUG RESERVOIR
Adalah kompartemen tubuh yg menjadi tempatakumulasi obat → tdp “dynamic effects” pd avaibilitasobat
GIT as reservoirs (ion trapping)
asma pro e ns as reservo rs n rug Enterohepatic Circulation as reservoirs ------EKSKRESI
Cellular as reservoirs
Adipose (lipophilic drugs)
Bone (crystal lattice)
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
47/91
GIT sbg RESERVOIR
Basa lemah di lambung terionisasisulit / lambat
diabsorbsi secara pasif terkonsentrasi di lambung
(lambung sbg reservoir)
Sebalikn a obat asam lemah di usus.
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
48/91
tulang sbg RESERVOIR
Antibiotik Tetracyclin (& divalent metal ion-chelating agents yg lain), logam berat dpt
terakumulasi di tulang.
Mereka diadsorbsi di permukaan kristal tulang &
a rnya ersa u men a crys a a ce .
Tulang menjadi reservoir & dapat melepaskan
agen toksik (Pb, Radium, dll) secara lambat
(slow release) ke sirkulasi sistemikm’perpanjang half lifenya.
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
49/91
lemak sbg RESERVOIR
Bbrp obat lipid-soluble diakumulasi dlm jar lemak.Pd obesitas, kandungan lemak sekitar 50%, & pdsaat puasa masih sekitar 10% dari BB.
3 jam setelah pemberian thiopenthal, 70% dari
dosis thiopental yang diberikan dapat ditemukandi jar lemak .
Hewan yg terpapar DDT tiba-tiba meninggal saatia dipuasakan, krn DDT yg terdeposit di lemak ikut
dilepaskan, saat tjd proses pemanfaatan lemak sbgsumb energi.
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
50/91
FASE-FASE dlm DISTRIBUSI
Krn adanya perbedaan blood perfusion rate Fase IBbrp menit setelah absorbsi, sebagian besar
obat akan terdistribusi ke jantung, hepar,ginjal & otak.
aseObat terdistribusi lebih lambat ke muscle,
sebagian besar viscera, kulit & lemak
Fase III• Obat didistribusikan ke tempat reservoir :
protein plasma, protein jaringan, lemak &tulang.
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
51/91
Distribusi obat stl injeksi i.v
• Konsent obat dlm plasma stl injeksi i.vdibedakan dlm 3 tahap : dilusi awal & distribusi,redistribusi dan eliminasi (metab & renal)
• Injeksi i.v : bolus dan pelan/infus
,terikat prot→ prot plasma cpt tersaturasi → freedrug lbh byk
• Inj i.v pelan : mencapai onset lbh lama,krn freedrug lbh sedikit
Ob t b k j di CNS
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
52/91
Obat yg bekerja di CNS
Obat harus mampu melalui beberapa membran sel(sel di sal cerna, pembuluh darah, BBB, sel glia, dan neuron)
CNS :
-
Permeabilitas terbatas terhadap obat water-soluble pdsaat inflamasi
Pd saat tidak ada inflamasi, obat CNS perlu ‘carier’(menyerupai zat endogen)
Blood-Brain Barrier
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
53/91
Blood-Brain Barrier(BBB)
Hanya obat lipid-soluble yg dpt
melewati BBB.
Limits the ability of drugs to reach
,
other tissues
Empat komponen BBB
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
54/91
Empat komponen BBB
Tight Junctions pd kapiler otak
Glial cell foot processes membungkus sekelilingkapiler
Konsent protein 0 di CSF tekanan onkotikutk reabsorbsi prot dr luar plasma (-)konsent obat
Sel Endothelial di otak mengandung enzim ygmemetabolisme, menetralisir bbrp obat sebelummencapai LCS.
(mis. Enz MAO & COMT tdpt di sel endothel otak.Enzimtsb memetabolisme Dopamine sebelum ia
bisa mencapai CSF. Shg kita harus memberikan L-DOPA spy dopamine dapat sampai ke CSF ).
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
55/91
Bagian otak yg tdk dilindungi oleh BBB (shg lbhpermeable):
Pituitary gland
Pineal body
Area postrema
Median EminenceChoroid plexus capillaries
Meningitis: Akibat edema, BBB sedikit terbuka,shg Penicillin-G bisa masuk & dpt digunakanutk Tx (Penicillin-G juga secara aktif dipompakeluar dari otak sejak pertama kali ia melewatiBBB. )
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
56/91
Blood-Brain Barrier
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
57/91
METABOLISME OBAT
(BIOTRANSFORMASI)
DEFINISI
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
58/91
Adalah proses perubahan komposisi kimia obat yg dikatalisaoleh suatu enzim
Tujuan utama : terminasi aksi obat dalam tubuh
Sec umum, senyawa yg lipofilik diubah menjadi lebih polarshg lebih siap & mudah diekskresi.
He ar meru akan or an utama an melakukan fun si
metabolisme obat (selain oleh GIT, ginjal, paru, kulit) Theliver is the main detoxifying organ of the physical body.
Sebagian besar metabolisme obat terjadi sejak obat diabsorbsimasuk ke sirkulasi sistemik s.d terekskresi lewat ginjal.
Sebagian kecil terjadi di lumen usus halus (aktivitas bakteri)atau dinding usus (enzim)
METABOLISME OBAT
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
59/91
METABOLISME OBATobat mengalami perubahan menjadi tidak aktif
(active druginactive drug)mis.pentobarbital→ hydroxilated metabolites
obat menjadi lebih kuat (potent)
(pro drug drug (active)
m s. - opa→ opam nObat menjadi metabolit yang toksik
(drug toxic metabolite)
mis. Parathion→ paraoxon
Obat tidak mengalami perubahan / metabolismeapapun di hati diekskresi seluruhnya dalambentuk utuh (digoxin).
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
60/91
Fase I Fase II
Me polaritas
Me water- solubility
Ekskresi lewat ginjal/bile
Aktivitas farmakologistop / (most)
Me polaritas
mengalami fase I & II
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
61/91
hanya mengalami fase Itidak mengalami fase I, langsung fase IItidak berurutan (isoniazid :asetilasi (fase II) hidrolisa (fase I)
tidak mengalami fase I dan II
PHASE I
Parent Drug
PHASE II
Excreted Product
♥ Reaksi kimia yg tjd pada metabolisme obat :
Oksidasi (increase positive charge of atoms or molecules)
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
62/91
Hidrolisa (breakdown of a compound by adding water)
Konjugasi (combination of a drug with an acid in drug metabolism)
♥ Salah satu hasil reaksi kimia tsb adalah me↑ kelarutan obat dlm air shg
mudah larut dalam urine & empedu (menuju usus keluar bersama faeces)
Reaksi kimia terjadi dengan bantuan Enzim berfungsi
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
63/91
Reaksi kimia terjadi dengan bantuan NZIMEnzim berfungsi
mempercepat reaksi kimia, tanpa ia terlibat di dalamnya. Enzymebersifat specific to particular substrates but not selective ( adakompetisi)
Enzim yg terlibat biotransformasi terutama berasal dari membranendoplasmik retikulum (mikrosom)
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
64/91
FASE I
Reaksi utama : oksidasi (plg utama), reduksi,hidrolisa
Melibatkan mixed function oxidase system,
kompleks enzim yg membutuhkan :
ytoc rome s g term na ox ase
NADPH cytochrome p450 oxidase
Agen pereduksi (NADPH)
Molekul oksigen
Parent drugReaction
product
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
65/91
Note theFe2+ / Fe3+
valence
transitions.
binds ferric
state of
enzyme.
Electrons
from
NADPH via
reductase
product
1
25
6
7
Molecular
oxygen
3
4
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
66/91
1. Obat /substrat mengikat sitokrom P450 yaitu pd
bent Ferri yg teroksidasi (Fe3+
)→
membent kompleks binari2. Reduksi pd NADPH→memberikan elektronnya pd
NADPH sitokrom P450→mereduksi ferri menjadibent ferrous (Fe 2+)
3. Molekul O2 mengikatFe 2+ pd komplek sitokromP450-substrat
4. Transfer elektron II terjadi spt thp 2
→aktivasiikatan oksigen
5. Uptake 2 proton→release air(H2O), O2 teraktivasi,ferri teroksidasi
6. Hidrogen abstraction dr substrat → transient hidroksil & radikal substrat karbon (drug-OH)
7. Sitokrom P450 kembali pd keadaan semula
(berikatan dg Fe3+)
FASE II
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
67/91
FASE II Melibatkan enzim transferase
Glucuronidation (UDP glucuronosyltransferases) Glutathione (glutathione S-transferases)
Amino acid (glycine, glutamine)
Sulfate (sulfotransferases)
Acetylation (N-acetyltransferases)
Methylation (methyltransferases)
• Jk hasil fase I metabolit toksik / reaktif, fase II
harus mampu men- detoksifikasi (∴ jk metabolit
toksik >>>, enzim fase II terbatas tdk mampu
detoksifikasi INTOKSIKASI)
MIS. Parasetamol
METABOLISME ASETAMINOFENMETABOLISME ASETAMINOFEN
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
68/91
METABOLISME ASETAMINOFENMETABOLISME ASETAMINOFEN
1. Oksidasi
2. Reactive Intermediate
1. Oksidasi
2. Reactive Intermediate
.
4. Hepatic Cell Death
.
4. Hepatic Cell Death
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
69/91
Acetominophen Metabolism
Ac-glucuronide AcAc Ac-sulfate
Cytochrome PCytochrome P--450450
eac ve e ec rop c
compound (Ac*)
Ac*-protein
Hepatic cel l death
GSHGSH
GSGS--Ac* Ac*
Ac-mercapturate
Good Bad
A d H ti M t b li A ti it
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
70/91
Age and Hepatic Metabolic Activity
Hepatic drugHepatic drug
metabolic activitymetabolic activity
AgeAge
AdulthoodAdulthoodPubertyPubertyBirthBirth Old ageOld age
Inhibition / induction of drug
metaboli in en me
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
71/91
metabolizing enzyme Induksi enzim : dapat meningkatkan kecepatan
biotransmormasi dirinyasendiri, atau obat lain yangdimetabolisme oleh enzim yang sama menyebabkantoleransi Mekanisme Induksi :
Obat mengikat cytosolic receptor→komplek obat-rese tor→msk ke nukleus→menstimuli transkri si
DNA→
prod prot (sitokrom P450) .
Inhibis : biotransformasi obat diperlambat bioavailabilitas meningkat, efek menjadi lebih besar &lebih lama Mekanisme Inhibisi :
mgk: obat bertindak sbg kompetitor thd substrat obat menurunkan aktivitas sitokrom P450
Inducer metabolism
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
72/91
Inhibitor metabolism
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
73/91
Obat yg mempengaruhi Cytochrome P450
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
74/91
INDUKSI me metab
Polycyclic aromatichydrocarbons
Macrolide antibiotics
Anticonvulsants
INHIBISI me metab
Imidazole (Cimetidine,Ketokonazol, Flukonazol)
ar amazep n
Ethanol
Benzopyrene (found incigarette smoke)
Barbiturat
Dexamethason
Rifampisin Isoniazid
Klofibrat
Carbidopa Disulfiram
Grapefruit juice
Kuinidin
MAOI
Perokok berat asetilator kuat
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
75/91
Perokok berat asetilator kuat
Factors affecting drug metabolism Spesies & strain
U i
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
76/91
Usia.Kemampuan metab obat pd neonatus & geriatri rendah→ resiko
toksik >>Kloramfenikol pd bayi baru lahir→ Grey Baby Syndrome (akibat
kekurangan enz glukoronidase) Inhibition / induction of drug metabolizing enzyme Kompetisi(interaksiobat) :terjadi pad aobat yang dimetabolisir oleh
sistem enzim yang sama(contoh: alcohol danbarbiturates) Perbedaan individu:karena adan a enetic ol mor hisms seseoran
mungkin memiliki kecepatan metabolisme berbeda untuk obat yangsama (acetylator, pseudocholinesterase deficiency and succinylcholine,Kaukasian→slow asetilasi thd isoniazid & prokainamid
Faktor Sex dan Hormonalpregnancy, adrenal insufficiency, diabetes, hipotiroid→ perub
kemampuan metab Diet (puasa→me↑metab, diet rendah protein & as lemak essensial→
me↓metab) Penyakit (hepatoma, Cirrhosis) Enviromental chemicals (alcohol, cigarette smoking, other chemicals)
TOLERANSI OBAT
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
77/91
TOLERANSI OBAT
Pd bbrp obat, pemberian obat secara berulang→
induksi enzim ↑↑ →
pemberian ulangan dg dosis yg sama → efek < efek
utk menimbulkan efek yg sama dibutuhkan dosis ygmakin lama makin besar TOLERANSI
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
78/91
EKSKRESI
Rute Ekskresi
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
79/91
Major routes
Renal (primary
route)
Biliary→ Feces
Pulmonary
Minor routes (but significance for other
reasons)
Mammary -Deliveryto baby
Salivary -Drug
monitoring
Ekskresi melalui ginjal
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
80/91
Ekskresi melalui ginjal
Fungsi utama ginjal :1. Ekskresi sebagian besar hasil
metabolisme
2. Mengatur keseimbangan airdan mineral
Proses ekskresi lewat ginjal :
I. Filtrasi→ glomerulus, prosespasif
II. Sekresi→ tubulus, proses
aktif III. Reabsorbsi→ tubulus,
proses pasif
Glomerular Filtration
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
81/91
Aliran darah ke ginjal ± 1,2-
1,5L/mnt
± 10% volume ini disaring melalui
pori-pori di glomerulus
Pori-pori membran kapilerglomerulus cukup besar
→molk kecil & sebag besar
molk obat bisa lewat, tapi sel
darah dan molekul besar (>60
kDa) tms prot plasmaBound-drug→ tdk bisa difiltrasi
Reabsorpsi tubular
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
82/91
> 99% dari 180L filtrat direabsorpsi
di tubulus→ 1,5L/hr diekskresi sbg
urin.
Solut & obat terlarut dlm filtrat dpt
ikut tereabsorpsi sec difusi pasif
(asal memenuhi syarat gradien
konsentrasi, koefisien partisi, derajat
pH urin = 4,5-7,0. Perubahan
pH urin→mempengaruhi
reabsorpsi pasif & ekskresiobat
pH urine bisa dipengaruhi obat
/ makanan-minuman
Pengasaman urin→ me↑
on sas an o o mo e u
Glukosa dlm filtrat tereabsorbsi di
tubular dgn carier
Obat yg sangat lipofiliktereabsorbsi
→ ekskresi sangat lambat
Pe↑ aliran urin (dgn asupan cairan
ataudgn diuretik →me↓waktu utk reabsorpsi.→me↑ ekskresi barbital
reabsorpsi asam lemah
(ex.salisilat)menunda
ekskresi.
Pembasaan urin→ me↑
ekskresi asam lemah, dan
sebaliknya.
Contoh: pada pasienkeracunan barbital (asam
lemah)→ pembasaan urin dg
natriumbikarbonat.
90% darah (tms obat yg terlarut bersamanya) yg tdk bisa
l l f l k k l b l
ACTIVE Tubular Secretion
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
83/91
melalui filtrasi akan mencapai kapiler peritubular.
obat akan ditransfer ke lumen tubular dengan sistem carrier ygrelatif nonselektif mentransport molekul melawan gradien
konsentrasi →active transport
ada 2 sistem sekresi renal aktif:
mentransport obat2 asamseperti penisilin,indometasi dan
glukuronida
mentransport obat2 asamseperti penisilin,indometasi dan
glukuronida
mentransport obat2 basaspt morfin, prokain&senyawa amonium
kwarterner.
mentransport obat2 basaspt morfin, prokain&senyawa amonium
kwarterner.
ACTIVE Tubular Secretion
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
84/91
Sistem transport ini dapat jenuh atau saling
berkompetisi dapat terjadi interaksi obat
Contoh: utk me↓ ekskresipenisilin (shgmemperpanjang durasi)→Penisilin diberikan bersama
Ikatan protein plasma tidak membatasi sekresi tubular
aktif, karena afinitas obat lebih tinggi terhadap carrierdibanding thd proteinplasma.
Sekresi tubular merupakanmekanisme paling efektif
pro enes asam organ
lemah yg dapat berkompetisi untuk sistemtransport aktif di tubulus).
Co-administrasi kuinidinmenurunkan klirens ginjaldigoxin shg meningkatkankadar serum digoxin
untu e m nas o at v a
ginjal. Contoh: penisilin, walaupun
80% terikat protein shgtidak terekskresi oleh filtrasiglomerulus, tapi hampirsempurna dikeluarkan daridarah saat melewati ginjalkarena sekresi tubular ygefisien
Contoh Obat / metabolitnya yg
disekresi di Tubulus
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
85/91
disekresi di Tubulus
ACIDS
Penicillin
As. salisilat
BASES
Pseudoefedrin
Trimethoprim
Klorothiazid
Probenesid
Konjugat as glukoronat
Konjugat as sulfonat
Lamivudin
Derivat guanidin
Tolazolin
Kuinin
Overview of Renal Physiology
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
86/91
Glomerular filtration of plasma
Tubular reabsorption Tubular secretion
Tubular secretion
Tubular
Reabsorbtion
Ekskresi bilier
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
87/91
Hati : organ ekskresi ,
berperan dlm pembent cairanempedu yg dialirkan ke usus &kmd dibuang bersama feses.
Sel-sel hepatosit mensekresi±1L cairan empedu/hari,terdiri dari: air, ion, garam
Bykobat diekskresikan via
empedu dlm bentuk metabolitnya (t.u konjugat glukoronida)
Obat (atau metabolitnya) ygmasukke GITvia empedubisa diekskresikan via feses,
empedu (penting untuk
absorpsi lipid), kolesterol &pigmen empedu.
Beberapa obat secara aktif disekresi ke dlm empedu &kmd ke GIT (umumnya dgnukuran 400-500Da)
Spy dpt diekskresi viaempedu, dibutuhkan guguspolar yg kuat.
direabsorpsi kembaliSIKLUS ENTEROHEPATIK Enterohepatic circulationas reservoir
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
88/91
Enterohepatic Cyclesbg Reservoir
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
89/91
Liver Liver 3
2
Common bile ductCommon bile duct
Small intestineSmall intestine
Portal veinPortal vein
41
Enterohepatic circulation
as drug reservoir
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
90/91
Bbrp obat diekskresi lewat sist billiari (kand
empedu) ke usus dlm bentuk aktif atau sbg
konjugat glukoronid
-
- konjugat → hidrolisa o/ enzim bakteri usus→ parent drug (free drug)→ direabsorbsi lg
Ex: kloramfenikol & steroidmengalami
siklus bilier ekstensif, sebelum akhirnya
dieksresi via urin
-
8/18/2019 FARM-KINETIK 14-15 slide.pdf
91/91
Akhirnyaa…
by Fath’s @ September 2014