Zulassungsstudien NOAK (1)
* = Time in Therapeutic Range; Zeit der INR‐Werte im Bereich 2‐3
RE‐LY
(Dabigatran)
ROCKET‐AF
(Rivaroxaban)
Patienten 18.113 14.264
Alter / Risiken 72a / ≥ 1 RF 73a / CHADS2 ≥ 2
Dosis /d vs. Warfarin INR 2‐3
2 x 110mg 2 x 150mg
1 x 20mg (1 x 15mg)
mediane Laufzeit 24 Monate 707 Tage
prim. Endpunkt Insult o. Embolie Insult o. Embolie
Testung Nichtunterlegenheit Überlegenheit
Nichtunterlegenheit Überlegenheit
Verblindung offen vs. Warfarin doppelblind
CHADS2‐Score 2,1 (in 32% 0‐1) 3,5 (in 87% >2)
mediane TTR* (mittlere) 65,5% (64%) 58% (55%)
* = Time in Therapeutic Range; Zeit der INR‐Werte im Bereich 2‐3
ARISTOTLE
(Apixaban)
ENGAGE AF‐TIMI 48
(Edoxaban)
Patienten 18.201 21.105
Alter / Risiken 70a / ≥ 1 RF 72a / CHADS2 ≥ 2
Dosis /d vs. Warfarin INR 2‐3
2 x 5mg (2 x 2,5mg)
1 x 30(15)mg 1 x 60(30)mg
mediane Laufzeit 1,8 Jahre 2,8 Jahre
prim. Endpunkt Insult o. Embolie Insult o. Embolie
Testung Nichtunterlegenheit Überlegenheit
Nichtunterlegenheit Überlegenheit
Verblindung doppelblind Doppelblind
CHADS2‐Score 2,1 (in 34% 0‐1) 2,8 (in 77% 2‐3)
mediane TTR* (mittlere) 66% (62%) 68% (65%)
Zulassungsstudien NOAK (2)
„Signifikanzen“ für NOAK vs. Warfarin Überblick – qualitativ, Gesamtstudie
vs. Warfarin Insult + SEE ischäm. Insult
schwere Blutungen
Hirn‐ blutungen
Dabigatran 2 x 110mg
Dabigatran 2 x 150mg
Rivaroxaban 1 x 20mg
Apixaban 2 x 5mg
Edoxaban 1 x 30mg
Edoxaban 1 x 60mg
verhinderte / zusätzliche Ereignisse vs. Warfarin pro 100 Patienten‐Jahre = % pro Jahr
* = primärer Endpunkt; leer = nicht signifikant
Dabigatran
2 x 110mg 2 x 150mg
Rivaroxaban
1 x 20mg
Insult / Embolie* 0,60
Insult 0,57
hämorrh. Insult 0,26 0,28 0,18
ischäm. Insult 0,13 0,29
Herzinfarkt 0,18 0,17
Todesfälle, gesamt
major Blutung 0,70 0,20
intrakran. Blutung 0,53 0,44 0,20
GI‐Blutung 0,08 0,49 ≈0,5
verhinderte / zusätzliche Ereignisse vs. Warfarin pro 100 Patienten‐Jahre = % pro Jahr
Edoxaban
1 x 30mg 1 x 60mg
Apixaban
2 x 5mg
Insult / Embolie* 0,24 0,33
Insult 0,21 0,32
hämorrh. Insult 0,31 0,21 0,23
ischäm. Insult 0,52
Herzinfarkt 0,14
Todesfälle, gesamt 0,55 0,42
major Blutung 1,82 0,68 0,96
intrakran. Blutung 0,59 0,46 0,47
GI‐Blutung 0,41 0,28
* = primärer Endpunkt; leer = nicht signifikant
NNTB = NNT für Benefit; NNTH = NNT für Harm
• Dabigatran 150, Apixaban reduzieren Insulte + Embolien
• Dabigatran 110, Apixaban, Edoxaban reduzieren Blutungen
• nur Apixaban reduziert (grenzwertig) die Gesamtmortalität
• Rivaroxaban mindert weder Insulte noch Blutungen insgesamt
• Dabigatran 150, Rivaroxaban, Edoxaban steigern GI‐Blutungen
• alle vier NOAK reduzieren in gleichem Maß Hirnblutungen
• alle Effekte sind klein und liegen im Promille‐Bereich, d.h.
Insulte + Embolien NNTB1a 170 – 300
Hirnblutungen NNTB1a 200 – 500 schwere Blutungen NNTB1a 100 bis NNTH1a 200 (!)
Zwischenbilanz – Nutzen & Schaden NOAK vs. Warfarin
Dabigatran: Insulte + Embolien nicht seltener als unter Warfarin mit guter TTR
INR=2-3 in
>72,6%
INR=2-3 in 57,1-
65,5%
INR=2-3 in 65,5-
72,6%
INR=2-3 in
<57,1%
Wallentin et al. Analysis of the RE-LY trial. Lancet 2010; 376: 975‐83
Sjögren et al. Thromb. Haemaost. 2015 Jun;113(6):1370-7
• 51.299 Patienten unter üblicher Versorgung in Schweden • bei VHF mittlere TTR unter Warfarin 77,9%
AURICULA‐Register vs. NOAK‐Studien: Insult‐ und Blutungsraten
Insult & SEE %/a Blutung %/a Hirnblutung %/a
Warfarin in AURICULA
1,54 2,18 0,38
Dabigatran 150mg Dabigatran 110mg
1,11 1,53
3,11 2,71
0,30 0,23
Rivaroxaban 2,10 3,6 0,5
Apixaban 1,27 2,13 0,33
Edoxaban 60mg 1,57 2,75 0,39
Warfarin‐Arme
in NOAK‐Studien 1,6‐2,4 3,1‐3,4 0,7‐0,8
„ … The use of VKAs is limited by the narrow therapeutic interval,
necessitating frequent monitoring and dose adjustments, but
VKAs, when delivered with adequate time in therapeutic range
(TTR), are effective for stroke prevention in AF-patients. …“
from: 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur H Journal
INR‐Werte unter Phenprocoumon
• zwar gibt es keine RCTs für Phenprocoumon bei VHF … aber
• in retrospektiven Vergleichen zur Güte der INR‐Einstellung 1. TTR unter Phenprocoumon 61% – unter Warfarin 46%* Blutungen 5%
vs. 19% 2. TTR unter Phenprocoumon 74% – unter Warfarin 70%**
und … seit Jahrzehnten werden in Deutschland die Warfarindaten auf Phenprocoumon übertragen …
* Leiria: Arq. Bras. Cardiol. 2010; 94: 40; ** Jensen: J. Thromb. Thrombolysis 2009; 28: 276
Wirkeintritt Halbwertszeit Wirkdauer Metabolisierung
Phenprocoumon 4‐6 Tage 144‐168 Std. 7‐10(‐14) Tage CYP3A4, CYP2C9
Warfarin 2‐3 Tage 35‐45 Std. 2‐5 Tage CYP2C9
Tagestherapiekosten 14‐16fach höher als unter Phenprocoumon (≈0,18€/d)
jeweils Tageskosten (TTK) für N3‐Packungen zur Therapie VHF • Rivaroxaban (Xarelto®)
– 2 x 15mg Tabletten
– 1 x 20mg Tablette • Dabigatran (Pradaxa®)
– 2 x 110mg Tabletten
– 2 x 150mg Tabletten • Apixaban (Eliquis®)
6,55€
3,27€
3,28€
3,28€
– 1 x 30mg Tablette
– 1 x 60mg Tabletten 2,59 €
2,59€
Kostenreduktion um 17% durch AMNOG
AMNOG‐Bewertung steht aus
– 2 x 2,5mg Tabletten 2,70 €
– 2 x 5mg Tabletten
• Edoxaban (Lixiana®)
2,70€
PROTECT-AF (3,8-Jahres-Daten):
Rate an Schlaganfällen, Embolien und kardiovaskulären Todesfällen
Reddy VY et al. JAMA 2014
Gesamtsterblichkeit Gesamtsterblichkeit
Inclusion criteria: age 18 ≥yrs; parox, persist or permanent nonvalvualr AF, ChaDS2-Risk-Factor ≥1, eligibility for long-term anticoagulation with warfarin
„Cactus“ „Cauliflower“
„Chicken Wing“ „Windsock“
Bedeutung der Anatomie des linken Vorhofohres
Unabhängige Prädiktoren für
Schlaganfall:
• Ausmaß der Trabekularisierung
des LAA
• Kleines LAA-Ostium
„Non-Chicken-Wing“-Anatomie
mit 6fach erhöhtem Risiko für
Schlaganfall oder TIA im Vergleich
zu „Chicken-Wing“-Anatomie
(p=0,019)
Khurram IM et al., Heart Rhythm 2013 Romero J et al., J Cardiovasc Electrophysiol 2015
CHA2DS2-VASc-Score ≥ 2 und ...
• Kontraindikation gegen OAK • Stattgehabte Blutungskomplikationen (ICB / GIB)
• hohes Blutungsrisiko
• HASBLED ≥ 3
• Notwendigkeit zur längerfristigen dualen Thrombozytenhemmung
• Dialysepflichtige Niereninsuffizienz
• Koagulopathien / Thrombopenien
• Chronisch entzündliche Darmerkrankungen
• Intoleranz gegenüber oraler Antikoagulation
• Gastrointestinale Intoleranz
• Leberdysfunktion
• Thromboembolisches Ereignis unter effektiver OAK
• Nach ausgedehnten Ablationen mit elektrischer Isolierung des LAA
Übliche Indikationen zum Vorhofohrverschluss
?
? Notwendige Studien …. - Pat. „unsuitable“ für OAK,
Schlaganfall/TIA unter OAK, - NOAK vs. LAA-Okluder - Optimale (minimale) TAH nach LAA-
Verschluß - Head-to-Head-Trial Watchman /
Amulet - LAA-Anatomie ?
Effektivität des Rhythmuserhalt: Dronedaron vs. Amiodaron - Dionysos-Studie
Le Heuzey et al. JCE 2010
73.9%
55.3%
OR 1.6;
95% CI 1.3-1.9; p<0.0001
n=504; persist.AF
(>72 h) und Erfordernis einer DC-Kardioversion; FU mean 7 Mon.
Drone-daron
(2x400 mg)
Amio-daron
(200 mg nach loading mit
600 mg über 4 Wo.)
p-Wert
Main safety endpoint
33,3% (n=83)
42,0% (n=107)
0,1291 (n.s.)
thyreoidale NW n=2 n=15 0,0006
neurologische NW n=3 n=17 <0,0001
gastrointestinale NW
n=32 n=13 <0,05
vorzeit. Absetzen wg. NW
n=32 n=45 <0,05
Tod n=2 n=5 n.s.
Primärer Endpunkt
(AF-Rezidiv od. vorzeitiges Absetzen wg. Intoleranz od. fehlender Wirkung)
75,1% (n=187)
58,8% (n=150)
P
<0,0001
Vorhofflimmer-Rezidiv (dokumentiert nach Konversion)
36,5% (n=91)
24,3% (n=62)
P
<0,0001
Permanent Atrial Fibrillation outcome Study using Dronedarone on top of standard therapy (PALLAS)
Ziel: 10.800 Pat. an 700 Prüfarztzentren in 43 Ländern
Einschlusskriterien:
Alter >65 Jahre + mindestens 1 Risikofaktor von: symstemische arterielle Embolie, Myokardinfarkt, gesicherte koronare Herzkrankheit, anamnestisch bekannter Schlaganfall, symptomatische Herzinsuffizienz oder
Kombination aus: Alter >75 Jahre + Hypertonie + Diabetes mellitus
Ausschlusskriterien: Herzinsuffizienz NYHA IV oder instabile Herzinsuffizienz NYHA III
R
Standardtherapie zur Frequenzkontrolle und
Antithrombose + Wirkstoff Dronedaron 400 mg 2x tgl.
Standardtherapie zur Frequenzkontrolle und
Antithrombose + Placebo
Primärer Endpunkt (Schlaganfall, Herzinfarkt, systemische Embolie oder kardiovaskulären Tod)
Sekundärer Endpunkt (ungeplante kardiovaskuläre Hospitalisierung oder Tod)
Connolly et al. for the PALLAS-Investigators. Dronedarone in high-risk permanent AF. NEJM 2011
Ablation oder Medikament?
2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS – Web Addenda. European Heart Journal doi: 10.1093/eurheartj/ehw210