Download - EMS case 1
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 1/98
Tutorial 1 page 1
Irawan, a 13-year-old boy visited you for consultation, accompanied by his
mother. His mother was worried because Irawan was shorter than his peer
and he hasn’t showed any sign of puberty. His mother had noticed this
condition since he was 9 years old. She thought Irawan will grow up when heis entering puberty. Since a year ago he had headache, which was recently
worsening: followed by vomiting which made his mother worried, and
brought him for checked up.
Until the age of 9 years, Irawan grew normally: his height at 9 years: 128 cm,
10 years: 130 cm, 11 years: 132 cm, 12 years: 133 cm. his weight was
remarkably increased. His school performance was perfectly well, he was a
smart boy, and has many friends. So far Irawan didn’t have any chronic
disease, or psychological problems.
There is no family member with short stature. His mother’s height was 156
cm, and father’s height was 168 cm.
Tutorial 1 page 2
Irawan looks like a boy of 10 years age. He is obese (trunkal obesity); his
intelligence seems normal. No stigmata of chromosome nor dysmorphic
syndrome.
Physical examination :
Blood pressure: 110/70 mmHg. Pulse: 88 bpm. Respiratory rate: 24/min
Weight: 58 kg. height: 135 cm
Sitting height: 63 cm
Head : no sign of abnormality
Chest: lung clear; heart normal
Abdomen: normal, liver and spleen not palpable
Trunk and extremitas: normal, no sign of skeletal dysplasia, the nail growth
is poor
Assessment of genital development: Phallus length: 3.0 cm
Testicular volume 2 ml
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 2/98
Tutorial 1 page 3
Laboratory examination
Hb: 12.8 mg/dl (N:11.5-15.5)g/dl WBC: 7800/mm3 (N: 4500-13500/mm3)
BSR: 9 mm/hr (N:0-10 mm/hr) random blood glucose: 68 mg/dl (N:60-100)mg/dl
Urinalysis: normal Microscopic stool examination: no
abnormality
Tube culin test: negative
Thyroid hormones: T4: 9.6 µg/dl (N:5.5-12.8)
TSH: 3.2 mIU/L (N:0.7-6.4)
IGF-1: 76 ng/ml (N:136-308)
Radiology examination
X-ray of left hand and wrist indicated bone age of 10 years
Skull MRI: sign of sella turcica (suspected craniopharyngioma).
Tutorial 2 page 1
Hormonal test
Irawan was admitted a half day faor growth hormone provocation tes. Blood
is also grawn for serum cortisol.
The result tests:
- Growth hormone peak levels : less than 6 ng/ml (N: >10 ng/ml)
- Serum cortisol (morning) : 16 µg/dl (N:5-23)
Hormonal examination of gonadotropin (LH and FSH) reveals low
concentrations. LH and FSH were not increased (no response) aftergonadotropin releasing hormone (GnRH) test.
Tutorial 2 page 2 (epiloge)
It is concluded that the etiology of Irawan’s short stature and delayed
puberty are due to craniopharyngioma tahat causes multiple pituitary
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 3/98
hormone deficiency. MPHD (GH deficiency and gonadotropin deficiency).
Following removal of the tumor, Irawan’s height shows a catch up growth of
15 cm per year, and he shows normal pubertal development.
At the age of 15 years, Irawan looks as a normal adolescent boy. His height
is 162 cm, and pubertal development was at Tanner’s stage 3 (G3P3).
HYPOTHALAMUS
ANATOMI
• Letak : terletak di ventral dari diencephalon dan dibawah thalamus,
membentuk floor dan bagian ventral dari dinding ventrikel ke-3
• Berat hypothalamus kira-kira 4 gr atau sekitar 0,5% dari volume otak
keseluruhan
• Batas-batas hypothalamus :
Anterior = lamina terminalis
Middle = ventrikel ke-3
Inferolateral = subthalamus
Posterior = bersambungan dengan midbrain
• Struktur hypothalamus terdiri dari :
• Optic chiasma → terletak di bagian rostral dari hypothalamic floor
• Tuber cinereum → bagian hypothalamic floor diantara optic chiasma
dan mammillary bodies yang berbentuk corong.
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 4/98
• Infundibulum → sebuah collective term dari median eminence dan
tangkai pituitary, memanjang ke arah ventral dari tuber cinereum ke
pars nervosa hypofisis. Lumen ventrikel ke-3 berevaginasi ke dalam
infundibulum untuk membentuk infundibular recess.
• Median eminence → bagian dari floor hypothalamus diantara optic
chiasma dan infundibulum dan kaya akan vaskularisasi.
• Mammillary bodies → terletak di inferior gray matter dari
hypothalamic floor, kaudal dari tuber cinereum, dan rostral dari
posterior perforated substance.
•
Regio hypothalamus (Gambar 1.2) :
a. Supraoptic region : region yang paling rostral, terdiri dari beberapa
struktur yaitu suprachiasmatic nucleus, supraoptic nucleus,
paraventricular nucleus, anterior hypothalamic area, dan lateral
hypothalamic area.
b. Mammillary region : region yang plaing kaudal yang memiliki bagian
mammillary nuclei, dan posterior nucleus.
c. Intervening tuberal region : terdiri dari struktur seperti dorsomedial
nucleus, ventromedial nucleus, arcuate nucleus dan lateral
hypothalamic area.
• Pada bagian rostral dari hypothalamus terdapat bagian preoptic area.
Preoptic area selama masa perkembangannya (embriogenesis)
merupakan bagian dari telencephalon, namun secara histologis tidak
dapat dibedakan dengan dari hypothalamus. Preoptic area terdiri dari
bagian medial dan lateral preoptic area.
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 5/98
Gambar 1.2
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 6/98
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 7/98
• Vaskularisasi :
Arch aorta
↓
Subsclavian artery carotid communis
↓ ↓
Basilaris artery internal carotid communis spenoidalis
artery
Circle of Willis (Gb.1.1)
↓
posterior communicating artery
↓
ramus hypothalamus
Gambar 1.1
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 8/98
Embriology Hipothalamus
• Awal perkembangannya, otak terbagi 3 yaitu :
o The forebrain (prosencephalon)
o The midbrain (mesencephalon)
o The hindbrain (rhombencephalon)
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 9/98
Hipothalamus berasal dari proliferasi neuroblast pada zona
intermediate dari dinding diencephalic. Bergerak ke hypothalamic sulcus,
selanjutnya sejumlah nuclei terpusat dengan aktivitas endokrindan
perkembangan homeostasis. Sepasang nuclei, mammilary bodies,
membengkak membentuk seukuran kacang pada permukaan ventral dari
hypothalamus.
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 10/98
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 11/98
KELENJAR HIPOFISIS (PITUITARY)
Anatomi
• Kelenjar hipofisis (pituitary) terletak pada dasar tengkorak pada bagian
tulang sfenoid yang disebut sella tursika (Turkish saddle).
• Bagian anterior, tuberkulum sella tursika, diapit oleh tonjolan posterior
sayap tulang sfenoid yaitu prosesus klinoideus anterior, dorsum
sellae membentuk dinding posterior, pada atasnya menonjol ke
prosesus klinoideus posterior.
• Pituitary dilapisi oleh dura dan atapnya dibentuk oleh lipatan dura
yang melekat pada prosesus klinoideus, yaitu diaframa sellae.
• Dalam keadaan normal, membrana araknoidea dan CSF tidak dapat
masuk sella tursika dengan adanya diafragma sellae. Infundibulum dan
pembuluh darahnya melewati lubang pada diafragma ini.
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 12/98
• Dinding lateral pituitary secara tidak langsung berhadapan dengan
sinus covernosus dan dipisahkan oleh duramater.
• Besarnya pituitary berbeda-beda, tetapi lobus anterior biasanya
menempati ²/3 bagiannya. Ukurannya kira-kira 15 x 10 x 6 mm.
Sedangkan beratnya 500-900 mg.
Vaskularisasi
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 13/98
Hipofisis anterior paling kaya akan vaskularisasi, mendapat 0,8
ml/g/menit dari sirkulasi portal yang menghubungkan median eminence
hipotalamus dan hipofisis anterior. Suplai darah arteri ini didapat dari arteri
carotis interna melalui arteri hipofisealis superior,medial, dan inferior
.
(versi Junquiera)
Dari atas, arteri hipofisealis superior kanan dan kiri memperdarahi
median eminence dan tangkai neural, sedangkan dari bawah, arteri
hipofisealis inferior kanan dan kiri terutama memperdarahi neurohipifisis
dan sebagian kecil tangkai neural. Arteri hipofisealis superior membentuk
suatu plexus kapiler primer yang terdiri atas kapiler-kapiler bertingkap
yang memperdarahi median eminence dan tangkai. Kapiler-kapiler ini
kemudian bergabung menjadi vena-vena yang membentuk plexus kapiler
sekunder di adenohipofisis.
(versi Greenspan)
Arteri-arteri ini membuat jaringan kapiler dalam median eminence
hipotalamus yang bersatu kembali sebagai vena porta panjang yang
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 14/98
mengalirkan ke darah bawah melalui infundibulum ke lobus anterior, dimana
pembuluh bercabang-cabang lagi menjadi jaringan kapiler dan bersatu
kembali menjadi vena hipofisis posterior dialiri langsung dari cabang-
cabang arteri hipofiseal medial dan inferior.
Drainase venosa hipofisis merupakan jalanan yang dilewati oleh
hormon adenohipofisis untuk mencapai sirkulasi tidak tetap, tetapi vena
pada akhirnya melewati sinus cavernosus posterior ke sinus petrosus
superior dan inferior kemudian ke bulbus dan vena jugularis. Akson
neorohipofisis berakhir pada kapiler yang mengalirkan hormon lewat vena
lobus posterior dan sinus cavernosus ke sirkulasi umum. Sistem portal
hipofisis ini sangat penting karena sistem tersebut membawa neurohormon
yang mengendalikan fungsi sel-sel adenohipofisis dari median eminence
sampai adenohipofisis dengan hormon hipotalamik-hipofiseotropik yang
disekresi ke dalam pembuluh darah hipofiseal porta. Hal ini memberikan
hubungan singkat langsung dari hipotalamus ventral dan median eminence
ke hipofisis anterior.
Embriolo gi
Hipofisis berkembang dari 2 bagian yang berbeda sama sekali, yaitu :
1. sebuah kantung ektoderm dari stodeum tepat di depan membrana
bukofaringealis membentuk kantung Rathke
2. perluasan diensefalon ke bawah membentuk infundibulum
Ketika embrio berumur kira-kira 3 minggu, kantung Rathke terlihat
sebagai evaginasi dari cavum oral (tepatnya orofaring) dan selanjutnya
tumbuh ke dorsal ke arah infundibulum.
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 15/98
Pada akhir bulan kedua, kantung ini kehilangan hubungannya dengan
cavum oral (migrasi) dan kemudian berhubungan erat (bersatu) dengan
infundibulum (neurohipofisis).
Selama perkembangan selanjutnya, sel-sel pada dinding anterior darikantung Rathke bertambah banyak jumlahnya dan membentuk lobus
anterior hipofisis (adenohipofisis). Sebuah perluasan kecil dari lobus ini,
pars tuberalis, tumbuh di sepanjang infundibulum dan akhirnya
mengelilingi infundibulum. Dinding posterior kantung Rathke berkembang
kurang extensif menjadi pars intermedia, tetapi tidak begitu penting. Sel-
sel ini bergabung dengan lobus anterior dan berkembang kemampuannya
untuk sintesis dan sekresi pro-opiomelanokortin dan ACTH(Adrenocorticotropin hormone) dan peptide hormon lain yang sejenis.
Sisa kantung Rathke terdapat pada tepi neurohipofisis sebagai kista
kolid kecil.
Selain itu, mungkin masih terdapat sel-sel sisa pada bagian bawah
kantung Rathke, di bawah tulag sfenoid yang biasa disebut hipofisis
faringeal. Sel ini mempunyai kemampuan untuk mensekresi hoemon dan
pernah ada catatan ada perubahan adenomatosis pada sel ini.
Infundibulum (evaginasi hipotalamus ventral dan ventrikel ketiga)
menghasilkan tangkai neural dan pars nervosa atau lobus posterior
hipofisis (neurohipofisis). Bagian ini tersusun dari sel-sel neoroglia (serat
saraf), yaitu akson dan ujung saraf dari neuron yang badannya berada di
supraoptik dan nukleus paraventrikular dari hipotalamus dan jaringan
penyokong.
Histologi
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 16/98
ADENOHIPOFISIS (Lobus Anterior)
Bagian hipofisis yang berkembang dari ectoderm mulut.
Dibagi menjadi 3 bagian besar :
- pars distalis, bagian cranial
- pars tubelaris, yang mengelilingi tangkai neural
- pars intermedia
Pars Distalis
Pars distalis merupakan 75% dari total massa hipofisis. Komponen
utamanya adalah deretan sel epitel yang saling berselingan dengan kapiler.
Hormon yang dihasilkan sel-sel ini disimpan sebagai granul sekresi.
Beberapa fibroblas yang ditemukan menghasilkan serat-serat retikulin yang
menopang deretan sel-sel yang menyekresi hormone.
Dengan pulasan umum dapat dibedakan 3 jenis sel dalam pars distalis:
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 17/98
- kromofob tidak terpulas dengan kuat (pucat), penampakan clear
atau putih di potongan jaringan, juga terdapat Stellate cells yang dapat
berfungsi fagositik.
- 2 jenis kromofil :
a. basofil (basa)
Ciri : lebih jarang ditemukan, biasanya ukurannya lebih besar
daripada asidofil, lebih sedikit, dan granulnya kecil.
3 tipe utama :
• Gonadotrop, penghasil hormon gonadotropin (FSH dan LH /
ICSH (Interstitial Cell Stimulating Hormon) di pria)
• Corticotrop, penghasil ACTH
• Tyrotrop, penghasil hormon Thyrotropin (TSH)
b. asidofil (asam)
Ciri : mensekresi protein simple, jarang ditemukan di perifer
kelenjar, ukurannya lebih kecil dari basofil, granul besar dan
banyak.
2 tipe utama :
• Somatotrop, memproduksi GH atau somatotropin
• Mammotrop, produksinya adalah Prolaktin.
Pengaturan Pars Distalis
Aktivitas sel-sel pars distalis diatur oleh lebih dari satu mekanisme.
Mekanisme utama menggunakan hormon-hormon peptide yang
dihasilkan oleh sekelompok sel neurosekretoris hipotalamus dan tersimpan
di eminensia mediana. Kebanyakan hormone-hormon ini disebut sebagai
hypothalamic releasing hormone; bila dilepaskan, hormone-hormon
tersebut akan dibawa ke pars distalis melalui pleksus kapiler. Dua dari
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 18/98
hormone-hormon ini, yang bekerja pada sel-sel khusus di pars distalis,
menghambat pelepasan hormone (hypothalamic inhibiting hormone).
Mekanisme pengaturan yang kedua adalah pengaruh langsung
hormone dari sel endokrin yang terangsang pada pelepasan peptide darieminensia mediana dan pars distalis.
Semua mekanisme tersebut memungkinkan pengaturan sekresi
hormone oleh sel-sel pars distalis secara efektif.
Sel-sel sekretoris Pars Distalis
Jenis sel Afinitas
Pewarna
Hormon yg
dihasilkan
Fungsi Hypothalami
c Releasing
Hormone
Hypothalamic
Inhibiting
HormoneSel
Somatotro
p
Asidofilik Somatotropin
(hor.
Pertumbuhan
)
Bekerja pada
pertumbuhan tulang
panjang melalui
somatomedin yang
disintesis di hati
SRH Somatostatin
Sel
Mammotro
p
Asidofilik Prolaktin Membantu sekresi
air susu
PRH PIH
Sel Basofilik FSH (Follicle Membantu GnRH
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 19/98
gonadotrop Stimulating
Hormone)
LH
(Luteinizing
Hormone)
perkembangan
folikel ovarium dan
sekresi estrogen
(wanita) dan
meransangspermatogenesis
(pria) .
Membantu
pematangan folikel
ovarium dan sekresi
progesterone
(wanita) dan
stimulasi sel Leydig
dan sekresiandrogen (pria)
FRH
LRH
Sel Tirotrop Basofilik TSH
(Tirotropin)
Merangsang
sintesis,
penyimpanan, dan
pelepasa hormon
Tiroid
TRH
Sel
Kortikotrop
(ACTH)
Basofilik Kortikotropin Merangsang sekresi
hormone korteks
adrenal
CRH
Pars Tubelaris
Merupakan daerah berbentuk corong yang mengelilingi infundibulum
neurohipofisis. Secara histologi, struktur selnya hampir sama dengan parsdistalis, tetapi kebanyakan sel-sel pars tubelaris menyekresikan
gonadotropin (FSH dan LH) dan tersusun secara berderet di sepanjang
pembuluh darah. Sel ini mengandung banyak kapiler-kapiler plexus kapiler
primer hipofiseal portal sistem.
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 20/98
Pars Intermedia
Pada manusia, pars intermedia, yang berkembang dari bagian dorsal
kantung Rathke, merupakan suatu daerah rudimenter yang terdiri atas
deretan dan folikel sel-sel basofilik lemah yang mengandung granula-granula
sekretoris kecil yaitu sel melanotrop, yang menghasilkan hormon β-MSH.
Mengandung kista Rathke, kecil, irregular, colloid-containing cavities dibatasi
denga epitel kuboidal.
NEUROHIPOFISIS (Lobus Posterior)
Bagian dari hipofisis yang berkembang dari jaringan saraf.
Terdiri atas :
- pars nervosa tidak mengandung sel-sel sekretoris
-
infundibulum atau tangkai neural : batang dan eminensia mediana
Neurohipofisis terdiri atas 100.000 akson yang tidak bermielin dari
neuron-neuron sekretoris di nucleus supraoptik dan paraventrikular. Neuron-
neuron sekretoris mempunyai semua karakteristik neuron yang tipikal,
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 21/98
termasuk kemampuan untuk menghantarkan suatu potensial aksi, namun
mempunyai badan-badan Nissl yang lebih berkembang, yang berhubungan
dengan pembentukan materi neurosekretoris. Sekresi neuron ini diangkut
sepanjang akson dan berkumpul di ujung aksonnya di pars nervosa. Di
tempat ini, produk neurosekresi tersebut membentuk bangunan yang
dikenal sebagai Badan Herring, yang mengandung granul neurosekret
yang berdiameter 100-200 nm dan dikelilingi oleh suatu membran.
Materi neurosekresi terdiri atas 2 hormon, dan keduanya berupa
peptide siklik yang terdiri atas 9 asam amino, tetapi sedikit berbeda dalam
komposisi asam aminonya, yang menyebabkan perbedaan fungsi.
Hormon-hormon tersebut adalah vasopresin arginin (antidiuretik ) dan
oksitosin. Setiap hormone terikat pada sebuah protein pengikat
(neurofisin). Kompleks hormon-neurofisin disintesis oleh proteolisis
precursor sebagai satu peptide panjang.
Vasopresin dan oksitosin disimpan di dalam neurohipofisis dan
dilepaskan ke dalam darah oleh impuls dalam serabut saraf yang
terbentang dari hipotalamus. Serabut saraf dari nuclei supraoptikus terkait
dengan sekresi vasopressin, sedangkan serabut dari nuclei ventricular
berhubungan sekresi oksitosin.
Sel Neurohipofisis
Neurohipofisis terdiri atas akson dari neuron hipotalamus. Akan tetapi,
sekitar 25% volume struktur ini mengandung jenis sel glia khusus yang
banyak bercabang, yang disebut pituisit.
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 22/98
Hormon-Hormon Pars Nervosa
Hormon Fungsi
Vasopresin / hormone Antidiuretik
( ADH)
Meningkatkan permeabilitas
duktus koligentes ginjal terhadap
air dan memudahkan kontraksi
otot polos vascularOksitosin Bekerja untuk kontraksi otot polos
uterus dan sel mioepitel kelenjar
mammae
Pertumbuhan dan Perkembangan
Pertumbuhan merupakan proses pertambahan ukuran pada organisme
sebagai akibat pertambahan jaringan. Pertumbuhan dapat didefinisikan
sebagai peningkatan:
• Anabolisme
• Jumlah dan ukuran sel
• Cell maturasi
• Ukuran organ
• Ukuran tubuh
Perkembangan merupakan proses pertumbuhan dan differensiasi.
Contohnya cognitive development perkembangan kecerdasan ,kesadaran
berfikir dan kemampuan menyelesaikan persoalan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi pertumbuhan.
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 23/98
1. Intra uterine
• Plasenta
Suplai oksigen ,nutrisi, regulasi hormon dan growth factor dari ibu
kejanin saat di dalam kandungan sangat mempengaruhi pertumbuhan
dari janin.
• Growth factor
Beberapa growth factor yang mempengaruhi pertumbuhan janin
didalam kandungan diantaranya
A. Insuline like growth factor
B. Insuline
• Epidermal growth factor polipeptide
Diproduksi di ginjal, akan mengalami penurunan pada ibu yang
merokok,apabila terjadi penurunan reseptor EGF maka akan terjadi intra
uterine growth retardation(IUGR). Selain itu Epidermal growth factor juga
berperan dalam stimulus otot usus, pematangan enzyme, ukuran usus,
absorpsi nutrisi pada usus infant,maturasi fetal adrenal cortex
C. Fibroblast growth factor
Gangguan pada signaling FGF selama limb dan skeletal development
pada manusia dapat menyebabkan gangguan pada pertumbuhan limb
dan skeletal tersebut yang mengakibatkan syndrom dysmorphia.
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 24/98
2. Post natal Growth
ENDOKRIN FACTOR
• Growth hormone dan Insuline like growth factor .
Efect:
Lypolisis
Meningkatkan transport asam amino ke jaringan
Meningkatkan sintesis protein dihati
Memproduksi insuline resistansi dan diabetogenic subtance yang
meningkatkan gula darah
• Thyroid hormone
Memiliki efek pada pertumbuhan dengan mempengaruhi epifisis
fusion. Pada seseorang yang hypothyroid maka saat lahir panjangnya
normal namun pertumbuhannya akan buruk setelahnya.
• Sex steroid
Mempengaruhi pubertal growth spurt
Bila estrogen meningkat akan terjadi percepatan peningkatan skeletal age.
• Glukokortikoid
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 25/98
Mempengaruhi pertumbuhan dengan cara menurunkan aktivitas osteblast.
Jadi apabila konsentrasi glukokortikoid meningkat di dalam tubuh maka
akan terjadi percepatan penghentian pertumbuhan.
NON-ENDOKRIN FACTOR
• Genetik factor
• Sosioeconomic factor
Merupakan penyebab terbanyak gangguan pertumbuhan. Kemiskinan
menyebabkan anak-anak kekurangan nutrisi yuang menyebabkan
gangguan terhadap pertumbuhan.
• Nutritional Factor
Gaya hidup dan persepsi di dalam masyarakat terutama wanita yang
menyatakan bahwa cantik itu identik dengan kurus. Maka banyak di
antara para remaja yang tidak mau mengkonsumsi makanan yang
bernutrisi akibat takut gemuk padahal hal ini sangat dibutuhkan didalam
proses pertumbuhan mereka. Apabila hal ini terjadi maka akan banyak
anak-anak yang terganggu pertumbuhannya.
• Psycologic factor
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 26/98
Stress, gangguan intrafamilial dynamic akan menghambat
pertumbuhan yang secara tidak langsung mengganggu sekresi endokrin
yang sangat berperan dalam pertumbuhan.
• Chronic disease
Beberapa chronic disesase akan menghambat pertumbuhan contohnya
adalah Bronchopulmonary dysplasia akan mengambil nutrisi yang
diperlukan untuk pertumbuhan,sehingga akan mengganggu
pertumbuhan. Selain itu gangguan ginjal kronik akan menyebabkan
produksi vit D dan eksresi kalsium terganggu yang nantinya akanmengaggu pertumbuhan.
GROWTH HORMONE
Transport GH
Kadar GH dalam darah kurang dari 3 ng/mL. GH dalam sirkulasi darah
berikatan dengan protein membentuk GHBP. GHBP berasal dari proteolisisreseptor GH oleh enzim metalloprotease dan berperan dalam meningkatkan
waktu paruh GH. Waktu paruh GH adalah 6 sampai 20 menit.
Biosintesis hormon pertumbuhan (GH)
Growth hormone (GH) merupakan polipeptida dengan 191 asam
amino. GH terletak pada lengan panjang kromosom 17. GH disintesis di
somatrotop. Prekursornya adalah pre- GH yang disekresikan tetapi tidak
memiliki aktivitas biologis.
Rangsangan yang mempengaruhi sekresi GH
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 27/98
a. Keadaan-keadaan seperti hypoglykemia dan puasa ketika lelah
atau akan terjadi penurunan substrat untuk pembentukan energi
b. Keadaan-keadaan ketika terjadi peningkatan jumlah asam amino
tertentu dalam plasma
c. Rangsangan stress
d. Hormon seks, terutama estrogen meningkatkan respons GH
e. Sekresi GH dihambat oleh kortisol, asam lemak bebas dan
medroksiprogesteron
Pengaturan sekresi GH
terjadi melalui sekresi 2 hormon antagonis
a. Stimulus untuk pelepasan
Hormon pelepasan hormon pertumbuhan ( GHRH ) dari
hypothalamus dibawa melalui saluran portal hypothalamus – hypophysis
menuju hipofisis anterior, tempatnya menstimulasi sintesa dari pelepasan
GH
Stimulus tambahan untuk pelepasan GH meliputi stress,
malnutrisi, dan aktifitas yang merendahkan kadar gula darah, seperti
puasa dan olahraga
b. Inhibisi Pelepasan
Sekresi GHRH dihambat oleh peningkatan kadar gula GH
dalam darah melalui mekanisme umpan balik negatif
Somatostatin, hormon penghambat hormon pertumbuhan
(Growth Hormone Inhibiting Hormone) dari hipothalamus, dibawa menuju
hipofisis anterior melalui sistem portal. Hormon ini menghambat sintesis
dan pelepasan GH
Stimulus tambahan untuk inhibisi GH meliputi obesitas dan
peningkatan kadar asam lemak darah
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 28/98
Increase Decrease*
Physiology
- Tidur
- Latihan (exercise)
- Stress (physical atau
psychologic)
- Postprandial
• Hyperaminoacidemia
• Hypoglycemia (relative)
- Postprandial hyperglycemia
- Peningkatan asam lemak
bebas
Pharmacologic
- Hypoglycemia
• Absolute: insulin atau 2-
deoxyglucose
• Relative: postglucagon
- Hormon
• GHRH
• Peptide (ACTH, alpha-
MSH, vasopressin)
• Estrogen
- Neurotransmitters,etc
• Alpha-adrenergic
agonists (clonidine)
• Beta-adrenergic
anatagonists (propanolol)
• Serotinin precursore
• Dopamine agonists (levo-
dopa, apomorphine,
bromocriptine)
- Hormon
• Somatostatin
• GH
• Progesterone
• Glucocorticoid
- Neurotransmitters, etc• Alpha-adrenergic
antagonists
(phentolamine)
• Beta-adrenergic
agonists
(isoproterenol)
• Serotonin agonists
(methysergide)
• Dopamine antagonists
(phenothiazines)
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 29/98
• GABA agonists
(muscimol)
- Pottasium infusion
• Pyrogens (pseudomonas
endotoxin)
Phatologic
- Protein depletion and
starvation
- Anorexia nervosa
- Ectopic production of GHRH
- Chronic renal failure
- Acromegaly
• TRH
• GnRH
- Obesity
- Acromegaly; dopamine
agonists
- Hypothyroidism
- Hyperthyroidism
* Suppresive effect of some factors can be demonstrated only in the
presence of a stimulus.
FUNGSI GH
Fumgsi utamanya adalah meningkatkan pertumbuhan linier. Hasil ini
dicapai dari pengaruh metabolisme dasarnya, tetapi pengaruh meningkatkan
pertumbuhan terutama diperantarai insulin like growth factor-1.
Hormone pertumbuhan via somatomedin meningkatkan sintesis
protein dengan meningkatkan masukan asam amino dan langsung
memperscepat transkripsi dan translasi mRNA. Selain itu, GH cenderungmenurunkan katabolisme protein dengan mobilisasi lemak sebagai sumber
bahan baker yang berguna. Secara langsung GH membebaskan asam lemak
dari jaringan dan mempercepat perubahan menjadi asetil-KO yang
merupakan asal energi. Pengaruh penghematan terhadap protein adalah
mekanisme yang paling penting dimana GH meningkatkan pertumbuhan dan
perkembangan.
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 30/98
Growth Hormone, Insulin dan IGF
1. Rangsangan GH
Tulang panjang tumbuh secara memanjang pada kartilago epifisisnya
Penimbunan kartilagi yang baru
Diikuti pengubahan kartilago menjadi tulang baru
Batang tulang semakin panjang dan mendorong epifisis semakin jauh
terpisah
2. Osteoblas membentuk tulang baru pada permukaan tulang yang lama
Tulang dapat terus menebal sepanjang hidup
Hormon Tiroid
T4 dan T3 difusi
Berinteraksi dengan reseptor hormon tiroid
Membentuk ikatan dengan retinoid x
Penigkatan atau penurunan transkripsi gen
Pembentukan protein
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 31/98
Respon sel hormon tiroid
Pertumbuhan
Glukokortikoid
1. Glukokortikoid
Menurunkan proliferasi sel dan sintesis RNA, protein, kolagen dan
hialuronat
Menghambat pertumbuhan tulang
2. Glukokortikoid
Menstimulus sel-sel yang meresorbsi tulang
Osteolisis dan ekresi hidroksiprolin di urin meningkat
3. Glukokortikoid
Memperkuat efek PTH dan 1,25-dihidrokdikolekalsiferol pada tulang
Mempengaruhi resorbsi akhir pada tulang
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 32/98
Transport GH
Kadar GH dalam darah kurang dari 3 ng/mL. GH dalam sirkulasi darah
berikatan dengan protein membentuk GHBP. GHBP berasal dari proteolisis
reseptor GH oleh enzim metalloprotease dan berperan dalam meningkatkan
waktu paruh GH. Waktu paruh GH adalah 6 sampai 20 menit.
Transport IGF
Dalam sirkulasi darah IGF kebanyakan berikatan dengan IGFBP. Waktu
paruh IGF-1 adalah 15-20 menit. 80 % IGF-1 terikat pada IGFBP-3. Interaksi
antar IGF-1 dan IGFBP diatur oleh proteolisis oleh serine protease dan
peningkatan IGF ke matriks ekstraselular.
HYPOTHALAMUS PITUITARY GROWTH HORMON AXIS
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 33/98
Produksi GH diperantarai oleh beberapa faktor, terdiri dari stress, exercise,
nutrisi, tidur, dan GH itu sendiri. Pengkontrol GH adalah GHRH (GH-releasing
hormone) yang menstimulasi sintesis dan sekresi GH, dan somatostin yang
menghambat pengeluaran GH dalam merespon GHRH dan merangsang
faktor lain misalnya menurunkan konsentrasi gula darah. Sekresi GH jugamerupakan bagian negative feedback yang melibatkan insulin-like growth
factor 1 (IGF-1).
Insulin Growth Factor (IGF)
IGF adalah sebuah peptide kecil yang strukturnya sama dengan proinsulin.
Dikenal juga dengan nama somatomedin C. IGF disintesis di hati.
IGF-1 : bersikulasi dalam darah. Waktu paruh 15-20 menit
IGF
IGF-2 : belum diketahui dengan jelas
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 34/98
GH,PTH dan sex steroid hormone lainnya mengatur produksi IGF-1 di tulang.
Terutama sex steroid hormone yang merangsang sekresi IGF-1 di syst.
Reproduksi.
Sintesis
IGF-1 disintesis terutama di hati, tapi dapat juga disintesis di jaringan lainnya
seperti di tulang rawan. Gen IGF-1 terletak di lengan panjang kromosom 12
sedangakan IGF-2 terletak di lengan pendek kromosam 11.
Sekresi dan sirkulasi
Level IGF-1 disitkulasi lebih rendah dari level insulin. Disirkulasi, IGF-1 ada
yang bebas dan ada juga yang berikatan dengan protein (IGFBP). Terdapat 6
jenis IGFBP. 80% IGF berikatan dengan IGFBP3. Sintesis IGFBP3 ini adalah
hati dan diatur oleh GH.
Mechanism of action
IGF-1 terutama berikatan dengan reseptor IGF-1, tetapi ada juga yang
berikatan dengan insulin dan IGF-2.
IGF-1 berikatan dengan ligand-activated reseptor kinase
Peningkatan aktivitas kinase (tirosin kinase)
Tirosin kinase meningkatkan aktivitas protein seperti insulin-reseptor
substansi 1
Protein ini mengaktifkan serangkaian enzim
Aktivasi protein pertumbuhan
EFEK GROWTH HORMONE
1. GH meningkatkan anabolisme protein
• Meningkatkan masuknya asam amino ke sel
• Meningkatkan transalasi RNA
• Meningkatkan transkripsi DNA
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 35/98
• Mengurangi penggunaan protein sebagai sumber energy.
2. GH meningkatkan katabolisme lemak
• Menyebabkan pembebasan asam lemak bebas dari jaringan
adipose.
• Meningkatkan konversi asam lemak menjadi acethyl CoA agar
dapat digunakan sebagai sumber energy
• Efek ketogenic sebagai efek samping penggunaan lemak sebagai
energy, menyebabkan ketosis.
3. GH mempengaruhi metabolism karbohidrat
• GH mengurangi masuknya glukosa ke dalam sel sehingga
meningkatkan kadar glukosa darah
• Hal ini menginduksi pancreas untuk menghasilkan insulin
menyebabkan hiperinsulinemia
• Tingginya kadar free fatty acid pada darah yang disebabkan GH
ditambah dengan hiperinsulinemia akibat tingginya kadar
glukosa darah, dapat menyebabakan resistensi insulin pada sel
sehingga GH juga disebut memiliki efek diabetogenic.
4. GH menstimulasi pertumbuhan tulang dan tulang rawan
(cartilage)
• GH meningkatkan deposisi protein pada sel-sel chondrocytic dan
osteogenic.
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 36/98
• GH meningkatkan kecepatan proliferasi sel-sel tersebut
• GH meningkatkan konversi chondrocyte menjadi sel osteogenic,
mengakibatkan deposisi tulang baru.
EFEK IGF-I
1. IGF-I adalah faktor pemercepat pembelahan sel.
2. Marangsang pertumbuhan tulang rawan
3. Memiliki efek rangsang terhadap hematopoiesis, steroidogenesis,
proliferasi dan diferensiasi myoblast, diferensisasi lensa.
BERDASARKAN EFEK METABOLIK DARI GH DAN IGF-1 IN VIVO
Fungsi,
Parameter
Group
Fungsi,
Parameter
Subgroup
GH IGF-1
Metabolisme
karbohidrat
- Glucose
uptake in
extrahepatic
tissue
- Hepaticglucose
output
- Hepatic
glycogen
Menurun*
Meningkat
Meningkat
(jointly with
Meningkat
Menurun
Meningkat
(jointly with
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 37/98
stores
- Plasma
glucose- Insulin
sensitivity
glucocorticoids
and insulin)
Meningkat
Menurun
glucocorticoids
and insulin)
Menurun
Meningkat
Metabolisme
lipid
- lipolysis di
adipocytes,
plasma bebas
kadar asam
lemak
- Plasma
keton bodies
Meningkat
Meningkat
Menurun
Menurun
Metabolisme
protein (otot,
jaringan ikat)
- Amino
acid uptake
- Sintesis
protein
- Ekskresi
nitrogen
Meningkat (?)
Meningkat (?)
Menurun (?)
Meningkat
Meningkat
Menurun
* Pada pasien yang kekurangan GH, pemberian GH menghasilkan “short-
lived insulin-like action”. Pada saat ini, uptake glukosa oleh jaringan
“peripheral” (ekstrahepatik) meningkat.
BERDASARKAN EFEK BIOLOGIS UTAMA DARI GH-IGF-1 AXIS
Target, Source Parameter Effect
Darah dan plasma
(hati, tulang, aksi dari
bone marrow)
- IGF-1, acid-
labile subunit
- IGF-binding
Increase by GH only
Increase by both
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 38/98
protein-3
- Alkaline
phosphatase (bone
specific)
- Fibrinogen
- Hemoglobin,
hematocrit
GH&IGF-1
Increase (mainly IGF-
1)
Increase
Increase ( mainly IGF-
1 action on bone
marrow)
Tulang rawan, tulang - Panjang
(sebelum
epiphyseal closure,
lebar (pertumbuhan
periosteal dan
perichondrial)
Stimulation (mainly
IGF-1)
Organ-organ visceral
(liver, spleen, thymus,
thyroid), lidah,dan jantung
Growth Stimulation,
organomegaly (both
GH and IGF-1)
Aktivitas renal 25-
hydroxyvitamin D
1alfa-hydroxylase
Plasma calcitriol Increase (mainly GH),
promotes positive
calcium balance
Ginjal GFR Increase (IGF-1)
Skin - Hair growth
- Sweat glands
- Dermis
Stimulation (IGF-1 ?)
Hyperplasia,
Hypertrophy,
Hyperfunction (GH?)
Penebalan (GH dan
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 39/98
IGF-1)
HORMON GONADOTROPIN
A. Testosteron
Fungsi penting pada organ sex pria adalah testis yang memproduksi serma
dan sintesis testosteron. Proses ini akan berpengaruh pada fertilisasi dan
untuk mempertahankan karakteristik seksual pada pria. Fungsi testicular ini
dibawah pengaruh regulasi CNS yakni loop feedback neuroendocrine dengan
gonadotropin, FSH dan LH sebgai keey hormonal signal.Gonadotropin sendiri dibawah pengaruh GnRH stimulation. Paracrine, neural,
dan endocrine factors berperan dalam regulasi hypothalamic-pituitary
gonadal axis. 3 hormon yang diproduksi oleh testis adalah hormon
testosteron, estradiol dan inhibin.
Sintesis testosteron
Testosteron diproduksi oleh sel Leydig. LH menstimulasi biosisntesis
progesteron dengan meningkatkan dengan meningkatkan mobilisasi dan
transport kolesterol ke dalam steroidogenic pathway yang bekerja dalam
hitungan menit. Sedangkan stimulasi gen expression dan aktivitas enzim
steroidogenic (steroidogenic acute regulatory protein dan P450 scc)
cendrung lebih lambat membutuhkan beberapa jam.
Steroidogenic acute regulatory protein/StAR (dimana ditemukan juga
pada sel adrenal cortex) memiliki tugas penting dalam transport kolesterol
dari outer ke inner membrane mitokondria.
Kolesterol masuk ke mitokondria
dengan bantuan StAR
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 40/98
↓
Kolesterol dikonversi menjadi pregnenolone
↓
Pregnenolone berdufusi keluardari mitokondria
menuju RE halus
↓
Pregnenolone dimetabolisme oleh
3β-hydroxysteroid dehydrogenase untuk diubah menjadi progesteron
↓
Progesteron diubah menjadi androstenedione dengan
bantuan 17α-hydroxylase
↓
Kemudian androstenedione dikonversi menjadi testosteron
oleh 17β-hydroxysteroid dehydrogenase
Cat : aktivitas 17β-hydroxysteroid dehydrogenase dan konversi enzimatik
dari androstenedione menjadi testosteron hanya spesifik pada
gonad.
MOA Testosteron
Testosteron masuk ke dalam sel
melalui difusi pasif
↓
Mulanya cystolic androgen reseptor bergabung
dengan heat-shock protein (HSP)
↓
Namun ketika testosteron menempel pada HSP mengakibatkan HSP
terlepas dari cystolic androgen reseptor
↓
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 41/98
Selain itu karena pengikatan testosteron tersebut, terjadi
dimerization of reseptor, nuclear translocation, dan DNA binding
↓
Transkripsi gen
↓
Bekerja pada sel target
Konversi Testosteron
• Testosteron 5α-reductase (5αR) dihydrotestoeteron (DHT)
kemudian berikatan dengan androgen reseptor (AR) sehingga
mengakibatkan transkripsi gen
• Testosteron P450 aromatase 17β-estradiol (E2)
↓
Masuk ke sirkulasi sebagai efek endokrin
dilepaskan untuk bekerja
↓ pada estrogen
reseptor dari
E2 berikatan dengan reseptor estrogen lain
dari sel tetangga (paracrine
seperti Erα dan Erβ di nukleus
mechanism)
↓
Transkripsi gen
DHEAS sulfatase DHEA
↓
DHEA 3β-OHD ∆4A
↓
∆4A 17β-OHD E2
↓
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 42/98
E2 berikatan dengan reseptor estrogen lain
seperti Erα dan Erβ di nukleus
↓
Transkripsi gen
Metabolisme Testosteron
Testosteron yang terdapat dalam sirkulasi berikatan dengan plasma
protein, namun utamanya berikatan dengan sex hormone-binding protein
(SHBG) dan albumin. Di testis testosteron berikatan dengan androgen-
binding protein, suatu protein yang sama dengan SHBG dan diproduksi oleh
gen yang sama.
SHBG utama disintesis di liver dan dilepaskan ke sirkulasi sistemik,
SHBG diexpresikan di beberapa jaringan tubuh meliputi otak, plasenta dan
testis. SHBG berinteraksi dengan reseptor membran dan mentriger cAMP
signaling pathway, untuk relevansi fisiologis dari efek mediasi melalui
pathway ini tidak dijelaskan. Androgen-binding protein disintesis oleh sel
sertoli dan dilepas ke lumen tubulus seminiferus.
Sintesis Inhibin
Inhibin diproduksi dan dilepaskan dari sel sertoli ketika ada stimulasiFSH. Inhibin termasuk family dari hormon gikoprotein dan growth factors
meliputi TGF-β, mullerian-inhibiting substance (MIS) dan activin.
Inhibin merupakan glikoprotein heterodimer yang terdiri dari sebuah
subunit α dan sebuah subunit β (βA atau βB). Dua bentuk inhibin yaitu (α-βA
dan α-βB). Inhibin B merupakan bentuk penting pada pria secara fisiologis.
Inhibin β berfungsi mensupresi sekresi FSH dari pituitary pada mekanisme
feedback (-) melalui pengikatan dengan sebuah membrane-spanning serine
atau threonine kinase reseptor. Sekresi inhibin tergantung dari proliferasi sel
sertoli, maintancedan spermatogenesis, dimana semua regulasi tersebut
dipengaruhi oleh FSH. Kadar inhibin berhubungan dengan total sperma count
dan volume testicular serta dapat digunakan sebagai index
spermatogenesis.
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 43/98
Activin sendiri merupakan homodimer atau heterodimer dari β subunit
inhibin. Activin banyak disintesis di adult tissue dan adiposa.
KONTROL FUNGSI TESTIS
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 44/98
A. SUMBU HIPOTALAMUS HIPOFISIS SEL LEYDIG
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 45/98
• Hipotalamus mensintesis suatu dekapeptida, gonadotropin
releasing hormone (GnRH), dan mensekresinya secara berdenyut
tiap 90-120 menit ke dalam darah portal hipotalamo hipofisis.
• Setelah mencapai hipofisis anterior, GnRH akan terikat dengan
gonadotrof dan merangsang LH maupun FSH (dalam derajat
yang lebih ringan) ke dalam sirkulasi umum.
• LH akan diambil oleh sel-sel leydig dimana akan terikat pada
reseptor spesifik membrane. Ikatan ini menyebabkan aktivasi
siklase adenilil dan pembentukan CAMP dan messenger lain yangakhirnya menyebabkan sekresi androgen.
• Sebaliknya, peningkatan kadar androgen akan menghambat
sekresi LH dan hipofisis anterior melalui suatu efek langsung
pada hipofisis, dan suatu efek penghambat pada tingkatan
hipotalamus. Baik hipotalamus maupun hipofisis memiliki
reseptor androgen dan estrogen.
• Dari eksperimen didapatkan bahwa androgen murni seperti
dihisdrotestosteron (DHT) dapat mengurangi frekuensi denyut
LH, sementara estradiol mengurangi amplitude denyut LH.
• Namun demikian, efek inhibisi utama androgen terhadap
hipotalamus tampaknya terutama diperantarai oleh estradiol
yang dapat dihasilkan local melalui aromatisasi testosterone.
• Sel-sel leydig juga menghasilkan sedikit oksitosin, lipoprotein,
endorphin-β, dinorfin, angiotensin, dan prostaglandin, yang
mungkin penting untuk pengaturan parakrin fungsi testis.
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 46/98
B. SUMBU HIPOTALAMUS HIPOFISIS TUBULUS SEMINIFERUS
• Sesudah stimulasi oleh GnRH, gonadotrof akan mensekresi FSH
ke dalam sirkulasi sistemik. Hormone glikoprotein ini terikat pada
reseptor spesifik pada sel-sel sertoli dan merangsang
pembentukan protein pengikat androgen.
• FSH penting untuk mengawali spermatogenesis, namun
pematangan penuh dari spermatozoa nampaknya tidak hanya
memerlukan efek FSH saja, tetapi juga efek testosterone.
Malahan kerja utama FSH pada spermatogenesis mungkin terjadimelalui stimulasi pembentukan protein pengikat androgen, yang
memungkinkan kadar testosterone intratubular tetap tinggi.
• Disamping protein pengikat androgen, sel-sel sertoli juga
mensekresi beberapa bahan lain termasuk peptide mirip GnRH,
transferin, activator plasminogen, seruloplasmin, faktor
penghambat duktus mulleri, antigen H-Y, dan inhibin.
• FSH langsung merangsang sel-sel Sertoli untuk mensekresi
inhibin, dan oleh sebab itu inhibin tampaknya merupakan
regulator fisiologik dari sekresi FSH hipofisis, agaknya bersama
dengan steroid-steroid gonadal.
B.Esterogen
• Memberikan efek secara langsung dalam bentuk estrogen atau
perubahan dari terstosteron dan adrostenedione ke esterogen di
jaringan perifer melalui proses aromatase
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 47/98
• Fungsinya pada saat pubertas sampai dekade ke 3 adalah sebagai efek
anabolik pada osteoblast dan apoptotik pada osteoklas, meningkatkan
tambahan mineral tulang pada axial dan appendicular skeleton. Pada
orang dewasa berfungsi untuk memelihara konstansi dari masa tulang
melalui proses remodelling tulang dan bone turn over .
• Pada wanita 90% dihahsilkan oleh ovary sebagian kecil dihasilkan dari
extraglandular convversion dan terstosteron dan androstenedione
• Pada pria 75% berasal dari extraglandular aromatization dari
testosteron dari androstenedione & 25% dari tersticular sekresi.
Aromatase tidak ada atau sedikit jumlahnya saat pre pubertal tes dan
maksimal pada pubertas
• Pada bayi esterogen berasal paling banyak dari perubahan adrenal c
19 steroid ke steroid melewati plasenta dari ibu ke bayi, dan akan
turun sekali pada awal kehidupan. Naik pada saat pubertas mencapai
plateu pada pertengahan pubertas.
Sintesis
• Mulai disekresi pada siklus menstrual hasil respon dari LH dan FSH di
granulosa dan theca sel. Theca sel mensekresi androgen yang
berdifusi ke granulosa sel untuk aromatization ke esterogen
Esterogen receptor mediated genomic effect
• Melalui faktor transkripsi, mengubah ekspresi gen oleh aktivasi, tediri
dari N terminal DNA binding domain & C terminal binding
domain.Esterogen reseptor terdapat 2 macam:
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 48/98
• Alpha ditemukan predominantly di endometrium, breast cancer cell,
ovarian stroma
• Betha ditemukan predomintly di granulosa sel dan spermatid, non
reproductive target tissue termasuk kidney, intestinal mucosa, lung
parenchyma, bone narrow, bone, brain, endothelial sel, dan
prostate gland. Esterogen receptor kebanyakan berada dalam
nucleus tetapi ada juaga yang di sitoplasma. Receptor berikatan
dengan spesifik sequences of DNA sebagai homodimer atau
heterodimer
Non genomic efek of estrogen
• Bukan melalui traskripsi mechanism, merupakan hasil dari estroganik
aksi langsung ke sel membran yang dimediasi receptor estrogen pada
sel membran atau menggunakan clasic estrogen receptro dalam
interaksi langsung dengan intra celullar enzymes (ex: estrogen
memberi efek ke vasculature dan aktivasi growth factor related
signaling factor)
C.FSH DAN LH
Hormon dianterior pituitary dapat diklasifikasikan menjadi 3 family :
- Glycoprotein : TSH, LH,FSH
- Derivat proopiomelanocortin ( POMC )
- GH dan prolactin family
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 49/98
Biosintesis FSH dan LH
FSH dan LH merupakan glycoprotein gonadotropin hormone yang terdiri dari
sub unit α dan sub unit β ( 115 asam amino ). Sub unit α dari hormone ini
berfungsi untuk berikatan dengan dengan receptor sedangkan sub unit β nyaberfungsi untuk menimbulkan efek biologis yang spesifik.
FSH dan LH ini disintesis dan disekresikan oleh sel-sel gonadotrop yang
berada di anterior pituitary.Gonadotrop ini merupakan basophill staining
cells dengan granul sekretori yang berdiameter ±200 nm. Sel gonadotrop
mensekresikan 18 % LH dan 22% FSH.
Sekresi dari hormone FSH dan LH oleh sesel gonadotrop tersebut distimulasi
oleh Gonadotropin Releasing Hormon ( GnRH ) yang disekresikan oleh
hypothalamus.
Sekresi FSH dan LH
GnRH disintesis dan disekresikan oleh hypothalamus pada saat pulsatile
( setiap 30-120 menit )
GnRH berikatan dengan GnRH Gq/11 protein-couple reseptor yang terletak di
sel gonadotrop Anterior pituitary
Menyebabkan aktivasi phospolipase C
Menstimulasi inositol triphosphate Ca2+, dyacylglycerol protein kinase C dan
mitogen activated protein kinase pathway, serta meningkatkan formasi
cAMP, pelepasan asam arachidonat dan mobilisasi Ca2+
.
Rangkaian sinyal tersebut, meningkatkan transkripsi gen sub unit α dan sub
unit β dari hormone FSH dan LH
Meningkatkan sintesis dan sekresi FSH dan LH ke sirkulasi
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 50/98
Transport FSH dan LH
Hormon FSh dan LH bersirkulasi di dalam plasma tanpa berikatan
( unbound ) dan memiliki half life : FSH sekitar 1-3 jam sedangkan LH hanya
30 menit. Level FSh lebih stabil di dalam plasma.
Mekanisme Aksi serta efek biologis FSH dan LH di sel target
Sel target FSH dan LH :
- Pada wanita : gonad wanita ( ovarium ) pada sel granulose dan sel
techa
- Pada laki-laki : gonad laki-laki ( testis ) pada sel leydig dan sel sertoli
1. Pada Gonad Laki-laki
Mekanisme aksi
FSH dan LH memproduksi respon biologisnya dengan cara berikatan denganGαs- protein couple reseptor pada sel leydig dan sel sertoli. Reseptor sel LH
berada di sel leydig dn reseptor FSH berada di sel sertoli.
Dengan bantuan GTP ( guanine triphosphat )secara langsung mengaktifkan
adenylate cyclase
Menyebabkan sintesis cyclic Adenosin Monophosphate ( cAMP )
cAMP mengaktivasi protein kinase A ( PKA )
Menyebabkan pemisahan sub unit catalytic ( C ) dari sub unit regulatory ( R )
Mengaktifkan site catalytic dari PKA
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 51/98
Mengaktivasi phosphorilasi faktor transkripsi pada nucleus seperti cAMP
respon element Binding protein ( CRE )
Menyebabkan transkripsi gen
Terbentuk mRNA baru
Sintesis protein baru
Menimbulkan respon biologis dari sel
Efek biologis FSH dan LH pada sel tersebut diantaranya :
Efek LH :
- Menstimulasi produksi testosterone oleh sel-sel interstitial testis ( sel
leydig )
- Maturasi spermatozoa
Efek FSH :
- Menstimulasi perkembangan testis dengan mengontrol proliferasi sel
sertoli dan perkembangan seminiferous tubule. Sehingga hormone inipun berpengaruh dalam menentukan ukura testis.
- Perkembangan Blood testis Barier
- Meningkatkan produksi androgen binding protein olej sel sertoli yang
merupakan komponen testicular tubule yang penting dalam proses
maturasi sperma.Androgen binding protein berfungsi untuk
meningkatkan konsentrasi local testosterone di dalam testis yang
merupakan faktor yang penting untuk perkembangan normal
spermatogenesis.
2. Pada gonad wanita
Mekanisme aksi
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 52/98
FSH dan LH memproduksi respon biologisnya dengan cara berikatan dengan
Gαs- protein couple reseptor pada sel granulose dan sel techa.
Dengan bantuan GTP ( guanine triphosphat )secara langsung mengaktifkan
adenylate cyclase
Menyebabkan sintesis cyclic Adenosin Monophosphate ( cAMP )
cAMP mengaktivasi protein kinase A ( PKA )
Second messenger mediating up regulation steroidogenesis, acute
regulatory protein dan cytrocome P 450 cc enzyme system
Menyebabkan peningkatan produksi estradiol dan progesterone oleh
ovarium
Efek biologis yang ditimbulkan
Efek LH :
- Menstimulasi sintesis steroid hormone ( estrogen dan progesterone )
oleh sel techa interna, sel luthein oleh ovarium
- LH surge pada midmenstrual cycle menyebabkan terjadinya ovulasi
dan sekresi LH yang terus menerus setelah ovulasi menstimulasi
corpus luteum untuk memproduksi progesterone dengan
meningkatkan konversi kolesterol menjadi prenenolon. Dan juga
mempertahankan corpus luteum pada awal kehamilan.
- Menstimulasi sekresi estrogen oleh folikel
Efek FSH :
- Perkembangan folikel-folikel ovarium
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 53/98
- Menstimulasi sekresi estrogen oleh folikel
- Menstimulasi aromatase expression dan sekresi inhibin
Sekresi FSH dan LH berubah selama siklus menstruasi bergantung pada
frekuensi pulse GnRH.
Regulasi FSH dan LH
Pada Wanita
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 54/98
Pada Laki-laki
Hypothalamus
Anterior pituitary
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 55/98
Release GnRH
Activin
FSH dan LH Release
Testosteron inhibin B
Ket :
: Feed back negative
: Feed positive
Activin merupakan peptide yang dihasilkan secara lokal oleh pituitary.
Inhibin B merupakan gonadal peptide yang dihasilkan sel sertoli
Testis
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 56/98
PUBERTAS
Pubertas merupakan sebuah stage dalam proses tumbuh kembang yang
dimulai sejak gestasi dan berlanjut hingga akhir kehidupan reproduksi.
Setelah adanya childhood quiescence –junevile pause –
generator pulse hypothalamus meningkat aktivitasnya pada masa
peripubertas, sesaat sebelum perubahan fisik pubertas muncul
↓
↑↑ sekresi gonadotropins
↓
↑↑ sex steroid
↓
Perkembangan sexual sekunder, pubertal growth spurt, dan fertilitas
Faktor yang mempengaruhi usia onset pubertas:
1. Obesitas
Obesitas sedang dapat menyebabkan onset yang lebih awal,
sedangkan obesitas yang parah dapat menunda pubertas.
2. Penyakit kronis
Penyakit kronis dapat menunda pubertas.
3. Nutrisi
Nutrisi yang baik dapat mempercepat onset pubertas.
4. Pengaruh faktor genetic
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 57/98
5. Socioeconomic
Socioeconomic yang baik dapat mempercepat puberta
Fisiologi Pubertas
Perubahan fisik yang berhubungan dengan pubertas
Standara yang dipakai untuk mengukur perkembangan pubertal adalah
Tanner stage yang dikenal juga dengan sexual maturation stage.
a. Perubahan pada wanita
Tanda pertama: peningkatan kecepatan pertumbuhan yang menandai
dimulainya growth spurt.
Karena pemeriksaan tidak cukup sering untuk menunjukkan perubahan
klinis tersebut, maka
Tanda pertama pubertas: perkembangan payudara.
Hal ini terutama dipengaruhi oleh estrogen, meskipun hormon-hormonlain juga memiliki peran.
Bentuk dan ukuran breast mungkin memang ditentukan oleh nutrisi
dan genetic, tetapi tahapan pada perkembangan breast dari setiap
wanita hampir sama.
B1-B3: diameter nipple atau areola berubah sedikit (3-4 mm)
Berikutnya: membesar dengan cepat (B4: 7.4mm – B5: 10mm). hal inimungkin karena adanya peningkatan sekresi estrogen.
Saat proses perkembangan, areola lebih berpigmentasi dan lebih
erektil.
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 58/98
Estrogen juga menimbulkan pembesaran labia mayora dan minora,
dulling mukosa vagina dari warna kemerahan saat prepubertal (karena
cornifikasi epitel vagina), dan produksi secret vagina yang jernih atau
agak berwarna putih sebelum menarche.
Perkembangan pubic hair, utamanya ditentukan oleh sekresi androgen
edrenal dan ovarian.
Pada saat pubertas juga terjadi perubahan pada:
- Uterus
Ratio fundus : serviks meningkat
Uterus memanjang
- Ovarium
Membesar
b. Perubahan pada pria
Tanda pertama: peningkatan ukuran testis ( diameter terpanjangnya
>2.5 cm), tidak termasuk epididimis, equivalent dengan volume
testicular 4 ml atau lebih.
Hal ini terutama disebabkan oleh perkembangan tubulus seminiferous
yang merupakan hasil stimulasi oleh FSH, dan juga disebabkan
stimulasi LH terhadap sel leydig.
Pertumbuhan pubic hair disebabkan oleh sekresi androgen adrenal dan
testicular.
Beberapa study manduga terdapat tambahan stage yakni 2a (tidak
ada pubic hair tetapi volume testis 3ml atau lebih)
Spermarce (munculnya spermatozoa pada urine pagi) sekitar usia 13.4
tahun, biasanya pada gonadal stage 3 atau 4 dan pubic hair stage 2-4
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 59/98
Penting: pria mancapai kematangan reproduksi sebelum kematangan
fisik dan tentunya sebelum kematangan fisiologis
c. Usia onset
Idealnya, SD (standard deviasi): 2.5
Pria: 9-13.5
Wanita US: rata-rata menarche pada 12.8 tahun, dengan wanita kulit
putih 12.9 dan kulit hitam 12.3 tahun.
d. Growth Spurt
peningkatan kecepatan pertumbuhan saat pubertas (pubertal growth
spurt) terjdai di bawah pengaruh control endokrin yang melibatkan
hormon thyroid, GH, dan sex steroid.
- Hypothyroidism: ↓ pubertal growth spurt
- Saat pubertas, amplitude sekresi GH dan IGF-1 ↑
- Sex steroid secara tidak langsung menstimulasi produksi IGF-1
- Dengan meningkatkan sekresi GH dan juga secara langsung
menstimulasi produksi IGF-1 di cartilage. Estrogen diduga sebagai
faktor yang paling penting dalam menstimulasi maturasi chondrosit
dan osteoblast sehingga menyebabkan fusi epifisis. Estrogen
memiliki kepentingan dalam kepadatan tulang.
Pada wanita, growth spurt terjadi pada awal pubertas dan kebanyakan
selesai saat menarche. Pada laki-laki growth spurt terjadi saatpubertas akan berakhir, sekitar 2 tahun lebih tua dari wanita. Tinggi
total growth spurt wanita: 25 cm dan pria: 28 cm.perbedaan tinggi
rata-rata antara pria dan wanita dewasa yang 12 cm disebabkan tinggi
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 60/98
yang telah dicapai sebelum growth spurt dan sebagian yang dicapai
saat growth spurt.
e. Perubahan pada komposisi tubuh
- Prepubertal: pria dan wanita memiliki lean body mass, skeletal
mass, dan body fat yang sama.
- Setelah maturitas:
pria memiliki sekitar 1.5 kali lean body mass, skeletal mass, dan
muscle mass
wanita memiliki body fat 2 kali lebih banyak
Puberty Disorder
Precocious Puberty
Precocious puberty (terlalu cepat) adalah dimana timbulnya perubahan
sexual sekunder sebelum usia 8 tahun pada wanita dan 9 tahun pada pria.
Precosious pubertal diklasifikasikan menjadi :
1. Gonadotropin dependent puberty
Selalu berhubungan dengan perubahan dari hypothalamic-pituitary-
gonadal activation.
Bisa disebabkan oleh :
a. Organic Brain Lesion
Etiologinya : Hypothalamic hamartomas merupakan penyebabtersering lesi pada brain yang menyebabkan true precocious
puberty.
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 61/98
b. Idiophatic
90% sexual precocity pada wanita adalah idhiopatic dan adanya
abnormalitas pada CNS.
Clinical manifestation : Pada pasien wanita bias mengalami pubertas
usia 3 setengah tahun. Dengan diawali pertumbuhan payudara, disusul
vagina bleeding 2 setengah tahun kemudian. Pertumbuhan berakhir pada
usia 10 tahun, bisanya paling tinggi 142 cm.
Pada laki-laki dengan precocious puberty karena lesi CNS, puberty bias
dimulai pada usia 1,5 tahun. Kecepatan pertumbuhan, pertumbuhan otot,
dan testicular sejalan dengan cirri maturasi seksual sekunder. Tinggi bisanya
mencapi 142 cm.
2. Gonadotropic Independent puberty
Biasnanya merupakan gangguna pada organ gonadnya itu sendiri.
Mungkin diinduksi oleh maturasi Hypothalamus-pituitary-gondal axis
dan mentriger munculnya true sexual precocity.
a. Familial Male Gonadotropin-Independent Precocious Puberty
• Sangat jarang ditemui, autosomoal dominan dari sexual
precocity ditransmisikan ayah dan ibu carier.
• Ciri-cirinya pubertas terlihat pada usia 2-3 tahun, testis sedikit
membesar dan hyperplasia
b. Mc-Cune – Albright Syndrome
(precocious puberty dengan polystotic fibrous dysplasia dan
abnormal pigmentasi)
• Syndrome disfungsi endoktin ini biasnya timbul dengan
pigmentasi pada cutaneous dan dysplasia jaringan fibrosa
dari system skeletal.
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 62/98
• Disebabkan kelainan karakteristik oleh autoimun hyperfuungsi
beberapa kelenjar dan menyebabkan mutasi gen yang
mengkode alpha subunit dari G-protein, yang menstimulasi
cAMP formation dan menghasilkan oncoprotein yang
menyebabkan cell proliferation.
• Ciri pada laki-laki diikuti pertumbuhan phallus dan pubic hair,
seperti normal. Testicular membesar tetapi memperlihatkan
pembesaran tubulus semineferus dan tidak adanya atau
sedikit hyperplasi sel lydig.
• Pada wanita tinggi dan pertumbuhan tulang normal,
menarche pada usia 4 tahun, adanya pertumbuhan payudara
dikedua sisi, hyperpigmentasi beberapa titik pada abdomen
dan wajah. Rontgen memperlihatkan adanya dysplasia fibrous
pada bagian ulna dan penipisan tulang orbisa dan maxillary.
3. Combinated Gonadotropin dependent dan independent
puberty
• Mc-Cune – Albright Syndrom late
• Familial male precocious puberty late
4. Incomplete (partial) precocious development
Manifestasi dari terlalu cepatnya pertumbuhan tanpa cirri lain puberty
Biasanya pertumbuhan payudara pada perempuan dan pertumbuhan
sexual hair pada laki-laki dan perempuan.
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 63/98
• Premature Thelarche, pada 2 tahun pertama dan kadang-kadang
pada saat kahir.
• Premature pubarche, sebelum usia 88 tahun pada wanita dan 9
tahun pada pria tanpa maturasi yang lain.
Delayed Puberty / Absent Puberty
Baik pada wanita dan laki-laki tanpa danya cirri-ciri pubertal pada saat usia
pubertal.
Diklasifikasikan menjadi :
1. Konstutional delay in growth and adolsescent
• Lebih peendek daripada anak-anak seusianya tapi kecepatan
pertumbuhannya normal.
• Adanya familial history atau saudara kandung yang memiliki
gangguan yang sama.
• Tidak ada perubahan fisik pubertas.
• Mulai mengalami pertumbuhan usia 18-25 tahun.
2. Hypogonadotropic Hypogonadism
Penurunan atau tidak disekresikanya GnRH oleh hypothalamus atau
pituitary untuk mensekresikan LH dan FSH.
a. CNS disorder
• Tumor
Tumor pada hypothalamus atau pituitary dapat
menginterfensi hypothalamic-pituitary-gonadal fungction,
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 64/98
yaitu sebagai control GH, ACTH, TSH, PRI, dan vasopressin
secretion.
• Craniopharingioma
Craniopharingioma adalah tumor yang timbul dari sisa sisa selyang diperoleh dari tangkai hipofisis atau rathke`s pouch,
sering disertai dengan meningkatnya tekanan intracranial dan
menunjukan adanya deposit kalsium didalam kapsul atau
didalam tumor itu sendiri, dan juga terjadi deficit hormon
hipofisis.
• Ekstrasellar tumor
Melibatkan hypothalamus, contohnya germinoma, glioma, dan
astocytoma, namun tergantung tempat dan lokasinya.
b. Gangguan CNS yang lain
Granulomatous disease seperti Hand-schuiller-cristian disea
menyebabkan diabetes insipidus dan deficiency gonadotropin.
c. Development defect pada system saraf
d. Radiation therapy
e. Kallmann’s syndrome (isolated Hormon GH deficiency)
• Merupakan defisiensi gonadotropin tunggal yang paling
umum
• Dikaitkan dengan hypoplasia atau aplasia dari olfactory lobe
dan anosmia.
• Merupakan kelainan akibat delesi pada bagian Xp 22,3
• Isolasi deficiency gonadotropin tetapi normal secretion GH.
f. Miscellaneous Disorder (Gangguan lain)
Prader-Willi Syndrome
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 65/98
o Dikarakteristikan dengan : - Fetal (poor intrauterine
movement)
- Acromicria (tangan dan kaki kecil)
- Keterlambatan perkembangan
- Mata berbentuk almond
- Extreme obesity
- Glukose intolerance
- Delayed puberty
o Diakibatkan oleh : - Delesi dari small nuclear
riboprotein polypeptide N(SNRP) pada
paternal kromosom 15 (q11-13)
- Uniparental disomy dari maternal kromosome 1
- Methylasi region q11-13 of paternal origin
Laurence-Moon syndrome dan biedl-bardet syndrome
o Kedua sindrom berasosiasi dengan poor growth dan obesitas, dan
merupakan penyakit inherited autosomal recessive.
o Biedl-bardet syndrome berasosiasi dengan mutasi pada kromosom 16
(q21),dikarakteristikan dengan:- Keterlambatan perkembangan
- Retinitis pigmentosa
- Polydaktily
- Obesitas
Laurence moon syndrome
dikarakterisasikan dengan: - Keterlambatan perkembangan
- Retinitis pigmentosa
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 66/98
- Keterlambatan pubertas
- Spastic paraplegia
Autosomal chromosomal disorder dan syndrome
Banyak penyakit autosomal chromosom dan sindrom dysmorphic childrendengan atau tanpa retardasi mental di karakterisasikan dengan short
stature.
Chronic disease da malnutrisi
Anorexia nervosa
Kehilanggan berat badan akibat gangguan psikologis
Menigkatnya aktivitas fisik
Hypothyroid
3. Hypergonadotropic Hypogonadism
Dikarenakan tidak adnya feedback negative dari gondal sex steroid.
Penyebabnya chromosomal dan somatic abnormalities.
a. Turner’s syndrome dan variannya
o Syndrome dengan karyotype 45/XO gonadal dysgenesis
o Penentuan karyotype harus dilakukan untuk setiap anak
perempuan yang pendek jika tidak ditemukan penyebab lain
untuk short staturenya, terutama jika disertai dengan
keterlambatan pubertas.
b. Noonan’s syndrome ( pseudo-turner syndrome )
o Merupakan autosomal dominant disorderpada gene locus 12q24
o Memiliki beberapa karakteristik fenotif yang sama dengan
Turner’s sindrom, seperti short stature, webbed neck, garis
rambut posterior yang rendah, dan wajah mirip Turner’s
syndrome
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 67/98
o Kariotype 46/XX pada wanita dan 46?XY pada laki-laki
o Karakteristik lain yaitu di dalam turner syndrome left-sided heart
disease sedangkan di noonan’s syndrome right-sided heart
disease
c. Klinefelter’s syndrome
o Adanya gangguan pada kromosom menjadi 45, X.
o Mikrognatia (sudut mulut turun) menjadi salah satu cirri-cirinya dan
leher pendek.
d. Bentuk lain primary testicular
e. Bentuk lain dari kegagalan primary ovarium
f. Cryptoichism / Anorchia
DISORDER OF GROWTH
1. Short stature adalah keadaan anak dengan tinggi atau panjang badan
dibawah pesentil tiga pada grafik pertumbuhan (NCHS atau National
Center for Health Statistic).
2. Perawakan cebol adalah bentuk perawakan pendek yang berat bila
panjang atau tinggi badan kurang dari tiga standar deviasi tinggi
badan rata-rata.
PENYEBAB DARI SHORT STATURE
Disebabkan Non Endocrine
1) Constitutional short stature
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 68/98
Keadaan ini bukan merupakan suatu penyakit tetapi lebih merupakan
suatu variasi dari populasi normal dan diperkirakan perlambatan dalam
tahap pertumbuhan.
Cirri-ciri antara lain :
- Perkembangan pubertas terlambat dan penurunan pertumbuhan
- Moderate short stature (biasanya tidak jauh di bawah persentil ke-3)
- Perawakan kecil
- Retardasi usia tulang
- Riwayat keluarga = terdapat anggota keluarga yang serupa
- Panjang badan dan tinggi lahir normal, dan pada usia 2 tahun
terjadi penurunan tinggi persentil
- Tinggi dewasa berada dalam batas normal tapi bervariasi menuruti
orang tua. Tinggi akhir sering kurang dari tinggi yang diprediksi,
karena pertumbuhan kurang dari yang diharapkan selama pubertas.
2) Genetic short stature
Karakteristiknya antara lain :
- Bersifat genetic, tidak disertai retardasi usia tulang dan
keterlambatan pubertas
- Tinggi badan orang dewasa tergantung dari tinggi badan ayah dan
ibu (dengan perhitungan midparental)
3) Retardasi (IUGR) / Prematuritas dan SGA
Karakteristik pada pasien SGA , ex. Russel-Silver Dwarfism, yang
merupakan yang paling sering terjadi.
Ciri-ciri Russel-Silver Dwarfism syndrome antara lain :
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 69/98
- Small size saat lahir (SGA)
- Wajah triangular
- Asimetris ekstremitas
- Klinodaktili pada jari kelima
Penyebab dari SGA, antara lain :
- Infeksi intrauterine = oleh toxoplasma gondii, rubella virus, CMV,
herpesvirus, dll
- Penggunaan obat-obatan, alcohol, phenytoin oleh ibu hamil
4) Syndrome of short stature
a. Turner syndrome dan variasinya (45,XO)
Merupakan gonadal dysgenesis.
Pada wanita pendek penyebabnya belum tau apa, serta terjadi
keterlambatan pubertas maka diharuskan melakukan karyotype
determination.
b. Noonan’s syndrome (Pseudo-Turner syndrome)
Merupakan kelainan autosom kromosom dominan pada lokasi gen
12(q24).
Memiliki karakteristik yang hampir sama dengan Turner syndrome,
antara lain :
- Tubuh pendek
- Leher berselaput atau berlipat
- Posterior hair line rendah
- Wajah mirip dengan penderita Turner
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 70/98
Perbedaan dengan Turner syndrome :
Turner syndrome = menderita jantung sebelah kiri
Noonan’s syndrome = menderita jantung sebelah kanan
c. Prader-Willi syndrome
Disebabkan oleh delesi dari small nuclear riboprotein polypeptide N
(SNRPN) pada kromosom paternal 15 (q11-13). Jika terjadi pada
kromosom maternal disebut Angelman’s syndrome.
Karakteristiknya antara lain :
- Short stature disertai obesitas
- Fetal poor intrauterine movement
- Infantile hypotonia
- Acromicria ( tangan dan kaki kecil)
- Pertumbuhan terlambat ( retardasi mental )
- Mata berbentuk almond
- Intoleransi glukosa dan pubertas yang terhambat
d. Laurence-Moon dan Biedl-Bardet syndrome
Merupakan inherited autosomal recessive disorder. Disebabkan
mutasi kromosom 16 (q21).
Karakteristik Laurence-Moon :
- Perkembangan dan pubertas yang terlambat
- Retinitis pigmentosa
- Spastic paraplegia
Karakteristi Bredl-Bardet :
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 71/98
- Perkembangan terlambat
- Retinitis pigmentosa
- polydactyly
e. Autosomal Chromosomal disorder dan syndromes
5) Chronic disease
a. Cardiac disorder
b. Pulmonary disorder
c. GI disorder
d. Hepatic disorder
e. Hematologic disorder
f. Renal disorder
g. Immunologic disorder
h. CNS disorder
6) Malnutrisi
Penyebab paling umum dari short stature di dunia.
Penyebab pertumbuhan buruk, antara lain :
a. Mode makanan
b. Anorexia nervosa (diet yang berlebihan)
c. Infeksi parasit , contoh : ascaris lumbr coides yang dapat
menurunkan pertumbuhan
d. Kekurangan nutrisi spesifik, contoh defisiensi iron dapat
menyebabkan penampilan kurus
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 72/98
7) Medikasi
a. Penggunaan methylpenidase
Fungsi : untuk kelainan hiperaktif dan menurunkan nafsu makan
dan berat badan
b. Glucocorticoid eksogen
Fungsi : sangat menurunkan pertumbuhan dan obesitas
Disebabkan Endocrine
1) Defisiensi GH dan variasinya
Insidensi defisiensi GH adalah 1 : 4000 dan 1 : 3500.
Kriteria konserevatif untuk GH adalah jika tinggi badan seseorang
berada di bawah persentil ke-3 dan kecepatan pertumbuhan < 5 cm
pertahun.
Sebagian besar pasien dengan defisinesi GH karena idiopathic, yangmenyebabkan kekurangan GHRH. Karena dokter telah melakukan
penelitian pada pasien yang mengalami defisiensi GH yang diautopsi,
dimana pada pasien terlihat adanya sejumlah somatotrop pituitary
yang mencukupi sehingga kelenjar pituitary dapat menghasilkan GH
tapi tidak dapat mereleasenya karena GHRH kurang.
Penyebab defisiensi GH antara lain :
- Abnormalitas dalam hypothalamus-pituitary-GH axis
- Tidak adanya GHRH (paling sering terjadi)
- Gene defect
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 73/98
- Tidak adanya gen PIT 1 (pituitary-spesific transcription factor) yang
menunjukkan defisiensi GH, TSH, serta defisiensi sintesis dan
sekresi prolaktin
- Mutasi PROP 1 gene yang menunjukkan defisiensi produksi GH, TSH,FSH, LH dan kemungkinan ACTH
a. Congenital deficiency GH
Karakteristik : panjang lahir sedikit rendah ( dibawawah 1 SD )
tetapi kecepatan pertumbuhan akan menurun segera setelah
kelahiran. Dan akan lebih jelas terlihat pada usia 1-2 tahun.
Pasien dengan defisiensi GH akan menunjukkan :
- Short stature
- Peningkatan masa lemak yang menyebabkan penampakan
chubby atau cherubis dengan penampilan muka yang immature
- Suara high pitched yang immature
- Keterlambatan dalam maturasi skeletal
- Tidak ada atau kurang efek GH untuk lipolisis yang
mengakibatkan penmapilan pudgy (gemuk dan pendek). Terjadi
pula hiperlipidemia dengan peningkatan total kolesterol dan LDL
yang meningkat.
- Microphallus (dengan panjang penis <2cm saat lahir). Kondisi ini
terjadi khusunya pada pria dengan defisiensi GnRH
- Hypoglycemia symptomatic dan kejang-kejang
- Defek midline anatomic yang digambarkan pada anak dengan
single maxillary incisor.
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 74/98
Contoh : optic hypoplasia dengan visual defect, mulai dari juling
hingga buta.
Penyebab congenital deficiency GH antara lain :
- Congenital absent of pituitary
Merupakan autosomal resessive disorder dan menyebabkan
severe hypopituitarism.
- Heriditery GH deficiency
Disebabkan karena berbagai genetic defect pada GHN gene
(17q22-24)
Terdiri dari:
Tipe IA = inherited autosomal recessive, yang mengalami mutasi
nonsense pada gen GH
Tipe IB = autosomal recessive yang mengalami spilce site mutasi
dan defisiensi incomplete GH
Tipe II = autosomal dominant GH deficiency, yang mengalami
spice site / missense mutation
Tipe III = X linked GH deficiency
b. Acquired deficiency GH
Jika deficiency Gh dan adanya defek hormone pituitary lain yang
disebabkan karena adanya tumor hipopituitary.
Kondisi yang menyebabkan acquired deficiency GH, antara lain :
- Craniopharyngioma
- Germinomas
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 75/98
- Histiocytosis X
Penyebabnya :
• Tumor pituitary
• Irradiasi
Irrasiasi pada pranial pada daerah pituitary yang menyebabkan
defisiensi GH karena kerusakan hypothalamus.
Irradiasi pada spinal yang menyebabkan pertumbuhan upper
body segment terganggu sehingga menurunkan rasio US:LS
sehingga cenderung short stature.
Irradiasi pada gonadal yang merusak fungsi dari gonadal dan
menurunkan progressi pubertas dan menurunkan atau tidak
adanya pertumbuhan pubertal.
c. Tipe lain
• Dwarfisme laron
Adalah primary GH resisten atau insensitivitas / primary
defisiensi IGF-1 yang disebabkan oleh reseptor atau postreseptor
defek dalam pola autosomal recessive.
Jadi karena hilangnya reseptor GH menyebabkan penurunan
kadar GHBP serum.
Ditandai dengan :
a. GH meningkat di plasma dan IGF-1 menurun dalam plasma
b. Kecepatan pertumbuhan tidak meningkat
c. Pasien pendek saat lahir; head circumference dan rahang
kecil
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 76/98
d. Intelektual impairment
• Psychososial dwarfisme
2) Hypopituitarism
Defisiensi hormone tiroid yang menyebabkan penurunan kecepatan
pertumbuhan postnatal dan perkembangan skeletal.
Karakteristik :
- Penurunan kecepatan pertumbuhan dan short stature
- Retardasi usia tulang
- Peningkatan rasio US/LS sehingga ekstremitas pendek
- Delayed pubertal development
- Apathetic dan sluggish
- Konstipasi
- Gejala hypothyroid lain
3) Cushing Syndrom
Kelebihan glucocorticoid (baik eksogen maupun endogen)
menyebabkan penurunan pertumbuhan sebelum terjadinya obesitas
dan gejala lain dari Cushing syndrome muncul.
4) Pseudohypoparathyroidism
Merupakan heritable disorder dari unresponsiveness terhadaphormone parathyroid.
Karakteristik :
- Pendek dan overweight
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 77/98
- Wajah bundar
5) Penyakit metabolism vitamin D
Menyebabkan short stature dan pertumbuhan yang buruk sehingga
memperlihatkan gejala rickettsia. Penyebabnya antara lain :
- Oral intake yang tidak mencukupi
- Malabsorpsi lemak
- Paparan sinar matahari yang tidak mencukupi
- Terapi anticonvulsant
- Renal dan hepatic disease
- Dll
Karakteristik klasik dari defisiensi vitamin D dalam rickettsia :
- Pembengkokan betis
- Deformitas dada
- Penurunan Ca2+ serum dan phosphate serta peningkatan alkaline
phosphate
Macam penyakit met.vit D antara lain :
Tipe I karena defisiensi 25(OH) D1-hydroxylase yang berfungsi sebagai
pengaktif vitamin D3
Tipe II karena rusak atau tidak adanya reseptor vitamin D
6) Diabetes Melitus
Karakteristik : Kadar serum GH meningkat dan IGF-1 normal hingga
cenderung menurun. Hal tersebut tregantung dari control glukosa nya.
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 78/98
7) Diabetes Insipidus
Karakteristik : polyuria dan polydipsia karena adanya gangguan pada
vasopressin yang menyebabkan poor calorie intake dan penurunan
pertumbuhan.
KARAKTERISTIK KELAINAN PERTUMBUHAN
Short stature
A. Short Stature Due To Nonendocrine Causes
N
o.
Jenis
Kelainan
KARAKTERISTIK KELAINAN SHORT STATUREPertumbuhan
Pube
rtas
Penam
pilan
Tubuh
Ekstre
mitasWajah Penyebab
Fisik Mental
1. Constituti
onal
Melam
bat
- Tertu
nda
Moderat
e, kurus,
dan
tinggi
kurang
dari
yang
diperkir
akan.
Retarda
si
tulang
- biasanya pada
riwayat keluarga
ditemukan hal
yang sama.
2. Genetic - - Tertu
nda
Bergant
ung
tinggi
orang
tua.
Retarda
si
tulang
- Pola
pertumbuhan
keluarga yang
diturunkan atau
genetik.3. Prematuri
ty &
Intrauteri
ne
Growth
Retardati
on
Melam
bat
setela
h usia
3
tahun.
- - Ukuran
kecil
untuk
seumur
nya
Asimetri
s,
clinodac
tyly of
Fifth
Finger.
Triang
ular
face
Premature
infants
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 79/98
4. Syndrom
e of Short
Stature
Retard
asi
Pendew
asaan
mental
lebih
awal
Lebih
awal
- Tulang
sedikit
sesuai
dengan
umur
- Hypotiroidism,
kenaikan
glukokortikoid,
pseudohypopara
tiroidism, danGH deficiency
a. Turne
r
Melam
bat
Retarda
si
mental
Tertu
nda
Pendek - Sepert
i
syndro
me
Turner
Dysgenesis
gonadal 45,X0
b. Noon
an’s
(Pseu
do-
Turne
r)
Melam
bat
Retarda
si
mental
- Pendek - Wajah
mirip
pende
rita
Turner
syndro
me
Gonadal 46,XX
dengan
dominant
disorder 12q24
c. Prade
r-Willi
Tertun
da
dan
mela
mbat
- Tertu
nda
- Tangan
dan kaki
kecil,
serta
ekstrem
itas
yang
obesitas
,
hypoton
ia
Mata
seperti
buah
almon
d
Delesi small
nuclear
riboprotein
polypeptide N
(SNRDN) pada
kromosom
15(q11-B)
d. Laure
ne-
Moom
&
Biedl-
Barde
t
Tertun
da
- Tertu
nda
Retinitis
pigment
osa
polydac
tyly
- Mutasi
kromosom
16(q21)
e. Autos
omal
Melam
bat
dengan
atau
- Pendek,
proporsi
pendek - Trisomi 21
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 80/98
chrom
osom
e
disord
er
tanpa
retardas
i mental
tubuh
tidak
biasa,
ratio
tubuhmenyim
pangf. Skelet
al
dyspl
asia
- - - - Pendek Depre
ssed
nasal
bridge
,
kepala
besar.
Mutasi tyrosine
kinase domain of
fibroblast growth
factor receptor
gene
5. Chronic
disease
Melam
bat
dan
buruk
- Tertu
nda
Pendek - - Malnutisi atau
penyakit saluran
pencernaan,
cystic fibrosis,
renal failure, dan
cancer6. Malnutrisi Melam
bat
- - Pendek - - salah pola
makan, muntah
berat, kurang
nutrisi seperti
vitamin D, zat
besi, dan zinz,
serta menderita
ascariasis.
B. Short Stature Due To Endocrine Causes
N
o. Jenis Kelainan
KARAKTERISTIK KELAINAN SHORT STATURE
PertumbuhanPube
rtas
Penam
pilan
Tubuh
Ekstrem
itas
Waja
hPenyebab
Fisik Ment
al
1. GH deficiency
and its variant
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 81/98
a. Congenital Berkura
ng
- Tertu
nda
Pendek,
obes,
suara
high
pitced
maturita
s tulang
tertunda
Imma
ture
Ketidakadaa
n P1T1 dan
PROP1 gene
mengakibat
kandefisiensi
GH, TSH,
FSH, LH,
Prolaktin,
dan ACTHb. Acquired Tertund
a
- Tertu
nda
pendek,
Menurun
nya ratio
US:LS
- - Tumor di
otak seperti
craniophary
ngioma,
germinomas
, gliomasc. Others Tertund
a
- Tertu
nda
pendek
dari
keluarga
nya
maturita
s tulang
tertunda
- Karena
receptor GH
rusak
ataupun
tidak
sensitif 2. Psychososial
Dwarfism
Buruk - - Pendek
sekali
atau
cebol
- Imma
ture
Hypopituitar
ism dan
interaksi
keluarga
yang buruk3. Hypothyroidism Berkura
ngnya
pertumb
uhan
setelah
lahir
Retar
dasi
ment
al
Tertu
nda
pendek,
Meningk
atnya
ratio
US:LS
Perkemb
angan
tulang
melamba
t
- Defisiensi
hormon
tiroid
4. Cushing
Syndrome
Berkura
ng
- - Obesitas - Moon
face
Glucocortico
id
meningkat
mengakibat
kan sekresi
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 82/98
GH
menurun5. Pseudohypopar
atiroidism
Tertund
a
Tertu
nda
- Pendek,
chubby
Metakarp
al
keempat
dan
kelima
yang
pendek
wajah
nya
bulat
Kerusakan
di subunit
alpha Gs
protein
tranducer
6. Disorder of Vit.
D Metabolism
Tertund
a
- - Pendek,
deformit
as dada
Bowing
leg
- Kebutuhan
Oral yang
tidak cukup,
malabsorbsi
lemak,
kurangnya
paparan
sinar
matahari,
penyakit
hati,
menurunny
a level
calsium dan
meningkatn
ya
phosphate.7. Diabetes
Mellitus
Melamb
at
- Tertu
nda
Pendek
dan
obes
- - DM type 1
8. Diabetes
Insipidus
Menuru
n
- - - - kurangnya
vasopressin,
atau tumor.
TALL STATURE
A. Tall Stature Due To Nonendocrine Causes
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 83/98
N
o.
Jenis
Kelainan
KARAKTERISTIK KELAINAN TALL STATURE
PertumbuhanPuber
tas
Penam
pilan
Tubuh
Ekstremi
tasWajah
Penyeba
b
Fisik Ment
al
1. Constitutional Mening
kat
- Mulai
lebih
awal
Lebih
tinggi
dari
tinggi
sesuai
umurny
a
moderate
bone age
- Obesitas
tanpa
kelainan
endokrine
dan
dipengaru
hi
genetik.2. Genetic Mening
kat
- - Lebih
tinggi
sesuai
prediksi
- - Dipengaru
hi genetik
orang tua
3. Syndromes of
Tall Staturea. Marfan Mening
kat
- - Tinggi,
ratio
US:LS
sedikit
menuru
n
Jari
panjang
dan
kurus,
hyperekst
ensi joint
- Kelainan
autosomal
dominan
dari
jaringan
ikat,mutasi
kromoso
m
15q21.1b. Cerebral
gigantisme
Mening
kat
- - Tinggi - Forehe
ad
yang
mencol
ok,
dagu
lancip
Tidak
berhubun
gan
dengan
meningka
tnya GH.
c. Homocysti
nuria
Mening
kat
Tertun
da
- Sering
kejang
Osteopor
osis
- Defisiensi
autosomal
resessive,
ekskresi
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 84/98
urin,
plasma
homocysti
ne, dan
methionine
meningka
t, tapi
plasma
cystine
menurun.d. Beckwith-
Wiedeman
n
Mening
kat
- - Tinggi
sekali
(persent
ile >90)
- - Mutasi
kromoso
m
11q15.5e. XYY Mening
kat
- - Tinggi - - Abnormali
tas
kromoso
m (47,XYY
atau
48,XYYY)f. Klinefelter Mening
kat
- - Tinggi - - Klinefelter
syndrome
B. Tall Stature Due To Endocrine Causes
N
o.
Jenis
Kelainan
KARAKTERISTIK KELAINAN TALL STATURE
PertumbuhanPuber
tas
Penampi
lan
Tubuh
Ekstrem
itas
Waja
hPenyebab
Fisik Ment
al
1. Pituitary
Gigantism
Meningk
at
- Mulai
lebih
awal
Tinggi perbesar
an
tangan
dan kaki
dengan
jari
tangan
dan
- delesi
kromosom
11q13
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 85/98
menebal.2. Sexual
Precocity
Meningk
at
- - Tinggi - - Sekresi
estrogen dan
progesteron
meingkat.
3. Thyrotoxic
osis
Meningk
at
- - - Kenaikan
umur
tulang
- Exogenous
thyroxine
4. Infants of
Diabetic
Mothers
Meningk
at
- - Tinggi
dan obes
- - Ibu hamil
yang
menderita
DM.
DIAGNOSIS SHORT STATURE
1) History Taking
Putuskan apakah pasien :
Pendek patologis
Disproporsional = dysplasia skeletal, rickettsia
Proporsional = Prenatal (IUGR), postnatal
Pendek normal
Merasa pendek karena tingginya tidak mencapau dengan criteria yang
diinginkan, seperti yang anak tersebut atau orangtuanya harapkan.
Pendek idiopatik
Tanyakan :
a. History of illness
- Onset
- Gejala lain
b. Intrauterine corse dan toxic exposure
c. Ukuran saat lahir
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 86/98
d. Kemungkinan trauma lahir
e. Pertumbuhan fisik dan mental
f. Gejala systemic disease
g. Abnormal diet
h. Family height dan usia munculnya pubertas
i. Faktor psikologis (hubungan antara orang tua dan anak)
2) Pemeriksaan Fisik
a. Ukur tinggi badan dan berat badannya kemudian dibandingkan dengan
data sebelumnya
b. Pengukuran midparental height dan status nutrisi
c. Pengukuran arm span, head circumference, dan rasio US/LS
d. Pemeriksaan physical stigma syndrome atau penyakit sistemik
e. Pemeriksaan neurologi
3) Pemeriksaan Penunjang
a. Complete blood count
b. Urinalysis
c. Screening kimia serum dengan pengukuran elektrolit
d. Serum TSH dan FT4
e. Dll
Dilakukan untuk mengetahui anemia, abnormalitas pada hepar dan ginjal,
glucose intolerance, acidosis, calcium disoreder, atau gangguan elektrolit
lain.
TREATMENT SHORT STATURE
1. Lakukan surgery tumor craniopahryngioma
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 87/98
2. Terapi replacemet GH jika dibutuhkan
3. Terapi dihentikan jika tinggi sudah mencapai standar
Growth Hormon Deficiency
A. Isolated Deficiency of Growth Hormon
Dapat berupa suatu autosomal recessive (type I), autosomal
dominant (type II), atau X-linked recessive (type III). Biasanya
disebabkan mutasi dari GHRH receptor atau GH I gene, IGHD II oleh
mutasi GH I gene, dan IGHD III oleh mutasi di kedua regio kromosom Xserta epidemiology mutasi pada gen GHRH terjadi di Pakistan, India,
dan Brazil. Selain itu Phenotype terdiri dari pertumbuhan bayi yang
diikuti oleh kegagalan perkembangan setelah lahir, serta pubertas
yang tertunda.
GH defisiensi tipe I disebabkan delesi dari kromosom 17q22-24.
Sedangkan IGHD II berhubungan dengan mutasi GH I yang biasanya
karena mutasi dari tempat potongan donor di intron 3. Serta X linked
recessive IGHD III terjadi pada anak laki-laki dengan ibu normal dan
ayah yang berbeda. Pada banyak kasus, ini dihubungkan dengan
hypogammaglobulinemia pada mutasi Bruton Thymidine Kinase gen
dimana gen ini mengekspresikan somatotrop di plasma sel, tapi pada
banyak orang tidak mengakibatkan retardasi mental.
B. Peripheral Resistance to Growth Hormone
Ada tiga mekanisme untuk orga yang tidak sensitif pada Growth
Hormone. Yang Pertama, keabnormalan pada gen kromosom 5p13-p12
yang mengkode receptor GH. Yang kedua, perkembangan abnormal
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 88/98
pada insulin like growth factor-I (IGF I). Sedangkan yang ketiga adalah
produksi Gh abnormal yang membuat suatu kompetitif antagonis pada
hormon yang normal.
C. Multiple Pituitary Hormone Deficiency
Diakibatkan kelainan pada perkembangan embrionik dimana
mengakibatkan mutasi gen faktor transkripsi yang mengekspresikan
sekresi hormon di anterior pituitary.
POUIFI (PITI) diidentifikasi sebagai suatu protein nuclear yang
mengikat paga GH dan Prolaktin promotor. Mutasi pada protein ini
meningkatkan aktifitas promotor-binding tapi tidak bisa mengaktifkan
transkripsi. Biasanya terjadi kegegalan pertumbuhan pada usia sampai
satu tahun.
Mutasi PROP1 adalah penjelasan yang paling sering pada
phenotype abnormal dari MPHD. Mutasinya terjadi karena delesi satu
atau dua pasang basa pada exon kedua atau ketiga dan
mengakibatkan penghentian awal pengaktifan transkripsi pada organ
target. Biasanya berdampak pada defisiensi TSH yang tertunda yang
berhubungan dengan defisiensi GH. Selain itu terdapat kehilangan
respon LH dan FSH pada stimulasi LHRH.
Mutasi gen LHX3 yang terletak di kromosom 9q34.3
mengakibatkan defisiensi GH, PRL, TSH, LH, dan FSH tetapi bukan
ACTH.
Manifestasi Klinik
Kongenital Hypopituitarism
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 89/98
Pada saat lahir biasanya anak tersebut lahir dengan panjang dan berat
badan normal. Tetapi karena ada mutasi gen, biasanya pertumbuhannya
akan dibawah 1 SD, sedangkan anak dengan defisiensi berat
pertumbuhannya akan lebih dari 4 SD dibawah umur satu tahun.
Dengan kelainan kongenital pada kerusakan pituitary akan terlihat gejala
apnea, cyanosis, atau hypoglicemia berat tanpa kejang serta terdapat
hypoadrenalisme dan hypothyroidisme. Kepalanya bulat dan pendek, frontal
yang menonjol, nasal bridge yang tertekan, mata menonjol, leher dan
pharynx pendek dengan suara tinggi, dengan tangan dan jari kaki yang
pendek, serta pubertas yang tertunda dengan ciri rambut pada axilla dan
pubis yang kurang.
Hypopituitarism Didapat
Terdapat atrophy adrenal corteks, tiroid, dan gonad yang mengakibatkan
kehilangan berat badan, asthenia, sensitif pada suhu dingin, mental torpor,
dan ketiadaan keringat, serta amenorrhea dan kekurangan rambut pubis.
Jika ada tumor, maka gejalanya sakit kepala, muntah, penglihatan
terganggu, pola tidur pathologi, berkurangnya keaktifan disekolah, kejang,poliuria, dan kegagalan pertumbuhan.
Hasil Laboratory
1. Ditemukan hasil pengukuran tinggi badan dibawah 3 SD dari usia dan
jenis kelamin yang sama.
2. Tingkat GH serumnya menurun, kurang dari 10µg/L.
3. Tidak merespon pada stimulus GHRH.
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 90/98
Pemeriksaan Roentgenographic
Terdapat destruksi atau tempat kosong karena lesi pada tengkorak yang
diakibatkan hypopituitarism dan dibuktikan dengan TTIK, mual, muntah,
gangguan penglihatan, sakit kepala, dan peningkatan ukuran kepala. Juga
didapat tertundanya maturitas tulang.
Diferential Diagnosis
1. Congenital Growth Delay; panjang, berat badan, dan
perkembangannya sampai umur satu tahun normal. Kemudian
pertumbuhannya menurun dibawah persentil 3 dan pada umur 2-3
tahun pertumbuhannya normal dengan peningkatan 5 cm pertahun
atau lebih. Maturitas tulang hampir sama dengan yang normal. Selain
itu biasanya memiliki riwayat keluarga dengan postur yang pendek
saat anak-anak dan pubertas tertunda.
2. Primary hypothyroidism; respon terhadap GH menurun, terjadipembesaran Sella, T4 menurun, dan terjadi peningkatan TSH.
3. Kelainan Pertumbuhan; secara sistemik dikarenakan penyakit inflamasi
usus, celliac disease, penyakit ginjal, dan anemia. Diketahui juga
pertumbuhannya dibawah 3 SD dan kurang dari 5 cm pertahun, IGF-1
normal atau rendah, dan tinggi akhir kurang dari 2,5 sampai lebih dari
7,5 dari prediksi awal.
TERAPI DEFISIENSI GROWTH HORMONE
Terapi defisiensi GH dengan menggunakan :
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 91/98
a. Somatropin biosintetik (natural-sequence GH)
Merupakan rangkaian 191-amino natural. Diberikan dengan dosis 0,18 –
0,3 mg/kg/minggu
b. Somatotrem (GH metinoil)
Merupakan rangkaian asam 192-amino metinoil. Diberikan dengan dosis
0,3 mg/kg/minggu
Keduanya diberikan secara subkutan dan satu dosis deberikan sebanyak 6-7
kali dalam seminggu selama masa aktif pertumbuhan sebelum fusi epifisis.
Peningkatan kecepatan pertumbuhan akan terlihat pada tahun pertama
setelah pengobatan (terapi). Dengan catatan harus disertai dengan nutrisi
yang adekuat dan status euthyroid. Jika tidak, maka terapi GH tidak akan
meningkatkan kecepatan pertumbuhan.
Penggunaan terapi replacement GH, antara lain :
1. Tidak akan meningkatkan angka rekurensi tumor sebelum terapi.
2. Pada pasien SGA, akan meningkatkan tinggi akhirnya mencapai 2,0-2,7
SD.3. Pada tumor syndrome, akan meningkatkan tinggi akhir hingga mencapai
>150 cm.
4. Pada chronic renal disease, akan meningkatkan kecepatan pertumbuhan
dengan peningkatan usia tulang.
5. Pada Prader William syndrome, akan meningkatkan kepadatan tulang dan
“lean” massa jaringan.
Efek samping dari terapi GH, antara lain :
1. Menimbulkan anti insulin
Pada efek jangka panjang dapat meneybabkan peningkatan kadar
glukosa darah pada anak yang terlihat sehat.
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 92/98
2. Pergeseran epifisis kaput femur (jarang terjadi)
3. Pseudomotor cerebri (jarang)
Dapat lebih sering terjadi pada pasien obese yang melakukan terapi GH.
Kadang gejala ini disertai dengan severe headache.
4. Organomegali dan perubahan skeletal yang ditemukan pada akromegali
Efek ini merupakan efek samping yang terjadi jika kelebihan terapi GH,
tetapi tidak akan terjadi jika dengan dosis yang sesuai.
5. Prepubertal gynecomastia
Monitoring Terapi GH
1. Melakukan pengukuran kecepatan pertumbuhan
2. Pengukuran kemajuan usia tulang
3. Pengukuran serum IGF-1 dan IGFBP3 yang akan meningkat setelah terapi
GH berhasil
4. Pengukuran serum bone alkaline yang akan meningkat setelah terapi GHberhasil
5. Urinary hdroxyproline, deoxypyridinoline, dan galactosyl hydroxylune,
akan menunjukkan peningkatan kecepatan pertumbuhan dengan terapi
GH
CRANIOPHARYNGIOMA
Craniopharyngioma merupakan neoplasma yang tergolong pada
Hypothalamic supra sellar tumor. Merupakan kista suprasellar yang bersifat
jinak dengan perkembangan yang lambat.
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 93/98
Craniopharyngioma ini bisa muncul dari sisa Rathke’s pouch yang
merupakan struktur mesodermal yang merupakan asal mula dari kelnjar
anterior pituitary. Sebagian besar lesi ini dapat muncul di dalam sella tetapi
kebanyakan di bagian supra sellar ( 95 % )dengan atau tanpa perluasan
intrasellar.
Craniopharyngioma ini bisa terjadi :
- Pada anak-anak ( 5-15 tahun ), biasanya datang dengan gejala
defisiensi endokrin ( seperti growth retardasi ). Terjadi pada sekitar 7-
10 % pada semua anak pengidap tumor.
- Orang dewasa, biasanya datang dengan gejala visual disturbance.
Morphology
Craniopharyngioma ini biasanya berukuran cukup besar dengan diameter
sekitar 3-4 cm, encapsulated, solid, pada umumnya berbentuk kista atau
multiloculated. Biasanya craniopharyngioma ini bersifat invasive secara
local, menempel pada parenkim otak yang berada didekatnya dan dapat
merusak struktur otak yang normal.
Pada gamabaran MRI memperlihatkan solid tumor dengan struktur kista
yang mengandung cairan. Dan pada gambaran CT scan memperlihatkan
calcifikasi.
Pada lokasi yang strategis, biasanya craniopharyngioma ini dapat
mengganggu optic chiasma atau cranial nerve dan terkadang menonjol
kedalam floor dari ventricle ke3 atau dasar dari otak.
Klasifikasi
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 94/98
Secara histopatologi craniopharyngioma ini diklasifikasikan menjadi 2
macam :
1. Adamantinomatous craniopharyngioma
Memiliki ciri :
- Pada gambaran radiologi biasanya ditemukan kalsifikasi
- Terdiri dari nest atau cord stratified squamous epithelium yang
melekat pada spongy reticulum yang menjadi sangat terlihat pada
lapisan bagian internal.
- Pada bagian perifer, nest dari squamous cells akan bergabung ke
dalam lapisan sel-sel columnar, membentuk palisade pada bagian
basement membrane.
- Terdapat pembentukan lamellar keratin ( wet keratin ) yang tersusun
rapi.
- Terdapat fibrosis dan reaksi inflamasi
- Kista dari adamantinomatous ini biasanya mengandung banyakkolesterol dan cairan tebal berwarna kuning kecoklatan seperti oli
mesin
2. Papillary crahiopharyngioma
Memiliki ciri :
- Pada gambaran radiologi tidak terlihat adanya kalsifikasi
- Solid dan berbentuk papillae yang dilapisi oleh well-differentiated
squamous cells
- Mengandung sedikit keratin
- Sel squomous pada tumor tiak membentuk peripheral palisading
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 95/98
- Tidak terdapat spongy reticulum pada bagian internalnya
- Biasanya berkapsul
Clinical Features
Gejala awal dari craniopharyngioma baik pada pasien anak-anak atau
dewasa adalah :
1. Kelainan endokrin akibat rusaknya fungsi hypothalamus pituitary.
80 % pasien mengalami hypothalamic pituitary endocrine defisiensi.
- GH defisiensi ( paling sering terjadi ). 50 % pasien mengalami growth
retardasi dan 70% pasien mengalami penurunan respon GH untuk
menstimulus.
- Gonadotropin defisiensi, dapat menyebabkan hilang atau terhentinya
pubertas.
- TSH dan ACTH defisiensi (jarang terjadi )
2. Kelainan neurologis sebagai akibat dari efek masa yang meluas.
- Gejala bisanya disebabkan karena peningkatan tekanan intra cranial
yang menyebabkan 40 % mengalami sakit kepala, vomit bahkan
hydrocephalus.
- 35 % mengalami visual field defect karena tertekan atau rusaknya
optic chiasma.
Treatment
Dapat dilakukan :
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 96/98
1. Complete resection
2. Partial/incomplete resection
3. Radiasi setelah partial surgery
Resection terdiri dati transcranial resection atau transpenoidal resection
surgical, yang diikuti oleh radiasi post operative untuk menghilangkan sisa-
sisa dari tumor. Pengangkatan tumor ini tidak mungkin, tidak menimbulkan
resiko komplikasi. Ini dikarenakan letak tumor yang berdekatan dan
menmpel pada struktur vital yaitu otak. Yang mengakibatkan pengangkatan
ini sulit untuk tidak melukai jaringan di sekitarnya.
Efek samping dari resection surgery ini diantaranya 1 % dapat menyebabkan
kematian, 10 % dapat menyebabkan cranial nerve damage, nasal septa
perporation, visual diaturbance dan 20 % dapat menyebabkan transien
diabetes mellitus dan hypopituitarism.
Jika tidak dilakukan terapi radiasi, 75 % tumor dapat timbul kembali dan <
50 % bertahan selama 10 tahun dan timbul kembali.
Efek samping dilakukannya radiasi diantaranya dapat menyebabkan nausea,weakness,alopecia, loss of test and smell, penurunan sekresi GH, ACTH, TSH
dan gonadotropin serta optic nerve damage dan Cranial nerve damage.
PEMERIKSAAN
Tes Stimulus hormon pertumbuhan
• Definisi : hormon pertumbuhan tes stimulus mengukur kadar hormon
pertumbuhan di dalam darah setelah menerima obat yang memicu
pelepasan growth hormone,seperti arginin,atau GH releasing hormon.
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 97/98
• Tujuan : tes ini untuk mengukur kemampuan kelenjar hipofisis untuk
pelepasan GH.
• Metodanya :
1. Dibersihkan terlebih dahulu menggunakan antiseptik
2. Biasanya ditempatkan di vena dibagian dalam siku atau bagian
belakang tangan.
3. Darah akan diambil lima kali melalui infus.
4. Sampel pertama akan diambil 6-8 jm kemudian akan menerima
arginin melalui vena selam 30 menit
5. Setelah 30 menit hormon diberikan melalui intravena.
6. Kemudian empat sample darah diambil,sekali setiap 30 menit.
• Persiapan sebelum tes dilakukan
1. Tidak makan dan membatasi aktivitas fisik selama 10-12 jam
sebelim test dilakukan untuk menghindari perubahan pada
hasilnya
2. Berhenti memakai obat-obatan tertentu sebelum tes,karena
beberapa obat dapat mempengaruhi hasil
3. Akan diminta untuk beristirahat setidaknya selama 90 menit
sebelum tes,karena meninhkatnya aktivitas dapat mengubah
tingkat GH.
Bone age X Ray
• Bone age disebut juga skeletal age,ditentukan dengan mengambil X ray
dari tangan kiri dan pergelangan tangan
• Metoda:
8/3/2019 EMS case 1
http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 98/98
1. Bone age diambil melalui radiologi
2. Anak nanti akan diminta untuk duduk dibangku dan memakai apron
untuk menutupi bagian depan atau tubuhnya.
3. Apron akan melindungi dirinya dari radiasi selama X ray
4. Anak tersebut akan diminta untuk menempatkan tangan kirinya di
mesin X ray dan membentangkan jari-jarinya.
5. Teknisi akan menyinari tangan anak tersebut untuk mengambil
gambar.