Download - C5 Studenti 2015 Antifungice Sistemice
07-Nov-14
1
Terapia antifungică sistemică
Lector Dr Ruxandra Moroti
Institutul National de Boli Infectioase Prof. Dr. Matei Balș
UMF Carol Davila
Bucuresti, 2014
Agenda
Introducere Principalii fungii invazivi
Candida spp Cryptococcus spp Aspergillus spp Mucor spp Fusarium spp Dimorfici: Histoplasma Non-culturabili: Pneumocystis
Invazivitate – diagnostic complementar
Markeri serologici • B-D-Glucan • Galactomannan
Semne imagistice • Halo sign • Air crescent sign
Tratamentul antifungic: mecanisme si clase 5-Flucitozina Amfotericina B: deoxicholate AMB, lipid-formulated AMB Triazolii: Fluconazol, Voriconazol, Posaconazol Candinele: Caspofungin, Anidulafungin, Mycafungin
Prezentari caz
07-Nov-14
2
Infectii fungice invazive
Infectiile fungice invazive: incidenta in crestere! Cresterea nr pacienti imunodeprimati (HIV, DZ, cancere hematologice
si solide, transplanturile, medicatia imunosupresoare: steroizi, chimioterapice, terapii biologice, etc)
Cresterea nr proceduri medicale invazive (cateterisme venoase si arteriale, nutritie parenterala, dializa, implanturi, proteze) si nemedicale: cresterea nr de utilizatori de droguri iv
Cresterea duratei vietii (pacienti varstnici cu multe comorbiditati) Infectii fungice invazive:
- Candida spp ~ 70% - Aspergillus spp ~ 30% - Mucor spp - Fusarium spp - Cryptococcus spp - Histoplasma spp
! Candida spp : locul 4 in infectiile nozocomiale
lumea vie, in functie de ARN ribozomal, se imparte in 3 domenii:
Bacteria - Archaea – Eucarya
Bacteria, Archaea & Eucarya
Bacteria și Archaea formează împreună procariotele din clasificarea veche . Celulele umane se află în domeniul eucariot în regatul “animals” (”animalia”) (încercuite cu galben)
07-Nov-14
3
Lumea vie – nomenclatura: domeniu, regn, încrengătură…
• 3 Domenii: Archaea, Bacteria, Eukarya • 6 Regate (regnuri, kingdoms) sunt incluse in domenii:
1. Archaebacteria (bacteriile ancestrale) 2. Eubacteria (bacteriile propriu-zise) 3. Protista 4. Fungi 5. Plantae 6. Animalia
• Impartirea apoi in interiorul regatelor - formula mnemotehnica: “King Phillip came over from great Spain”
K ingdom
P hylum
C lass
O rder
F amily
G enus
S pecies
07-Nov-14
4
Habitat
ubicuitari: sol, apă, aer, organismele vii
Stația Spațială Internațională
07-Nov-14
5
07-Nov-14
6
Fungii sunt capabili să supraviețuiască și să se multiplice la doze de radiații de 10000 ori mai mari decât doza letală pt. om.
07-Nov-14
7
Regnul (Regatul) Fungi
• Macromiceţi (ciupercile = ciupercile macroscopice)
• Micromiceţi (=ciupercile microscopice: drojdiile și mucegaiurile)
Fungii microscopici (I)
• Levuriformi = levuri: microorganisme unicelulare, de formă rotundă sau alungită, ce se multiplică în principal prin burjeonare sau înmugurire
• Filamentoşi: microorganisme pluricelulare, cu talul reprezentat de filamente tubulare, septate sau nu, denumite hife; hifele sunt de obicei ramificate şi aglomerate formând miceliul
conidii conidiofor filament
07-Nov-14
8
Fungii microscopici (II)
1. Levuri: candida spp; cryptococcus spp
2. Filamentoşi (filamentați): – nesegmentați: mucor spp – segmentați: aspergillus spp fusarium spp
3. Dimorfici: (dubla forma) o categorie aparte - apar sub formă de levuri în ţesuturile organismelor parazitate sau la 37°C in vitro şi sub formă filamentoasă când sunt cultivate la temperatura camerei sau la 30°C, pe medii uzuale histoplasma spp
4. Noncultivabili: pneumocystis jirovecii
07-Nov-14
9
Agenda
Introducere Principalii fungii invazivi
Candida spp Cryptococcus spp Aspergillus spp Mucor spp Fusarium spp Dimorfici: Histoplasma Non-culturabili: Pneumocystis
Invazivitate – diagnostic complementar
Markeri serologici • B-D-Glucan • Galactomannan
Semne imagistice • Halo sign • Air crescent sign
Tratamentul antifungic: mecanisme si clase 5-Flucitozina Amfotericina B: deoxicholate AMB, lipid-formulated AMB Triazolii: Fluconazol, Voriconazol, Posaconazol Candinele: Caspofungin, Anidulafungin, Mycafungin
Prezentari caz
07-Nov-14
10
Candida spp
Candida yeasts normally live on the skin& mucous membranes without causing infection Invasive candidiasis is extremely rare in people without risk factors, but it is the fourth most common cause of hospital-acquired bloodstream infections in the U.S. source for invasive candidiasis = internal (!digestive tract)
Cryptococcus spp
A Yeast under Cover: the Capsule of Cryptococcus neoformans
eucalipt & porumbei 2 specii imp: C neoformans (imunodeprimati: meningita/meningo-encefalita, in special la HIV-positivi) si C gattii (imunocompetenti)
07-Nov-14
11
Aspergillus spp
Inhalarea conidiilor: expunere la praf in zone cu constructii/renovari Pacient imunodeprimat: in special hematologic sau dupa transplant
07-Nov-14
12
Mucor spp
Inhalare: pacient imunodeprimat (in special prin DZ cu ceto-acidoza sau hematologic/leucemii)
07-Nov-14
13
Fusarium spp
Inhalare, pacient imunodeprimat (imunodepresie celulara)
Fungi dimorfici: Histoplasma
In toate zonele cu clima temperată, endemic în America Centrală și de Nord, Europa de Est și Sud (nordul Italiei), Asia de Est și Australia România solul peșterilor din Carpații Meridionali (peștera Cioclovina) sol umed, fertilizat cu guano (excremente de păsări și lilieci)
07-Nov-14
14
Fungi necultivabili: Pneumocystis jirovecii
• Ubicuitar
• Imunodeficiență
• B-D-Glucan în perete
• Nu se cultivă
• Nu răspunde la antifungice
Agenda
Introducere Principalii fungii invazivi
Candida spp Cryptococcus spp Aspergillus spp Mucor spp Fusarium spp Dimorfici: Histoplasma Non-culturabili: Pneumocystis
Invazivitate – diagnostic complementar
Markeri serologici • B-D-Glucan • Galactomannan
Semne imagistice • Halo sign • Air crescent sign
Tratamentul antifungic: mecanisme si clase 5-Flucitozina Amfotericina B: deoxicholate AMB, lipid-formulated AMB Triazolii: Fluconazol, Voriconazol, Posaconazol Candinele: Caspofungin, Anidulafungin, Mycafungin
Prezentari caz
07-Nov-14
15
Ce teste facem pentru probarea invazivitatii?
• Evidentiere fung: – Fung dimorfic izolat din organism = patogen – Fung izolat din situsuri normal sterile = patogen
• Antigene fungice evidentiate in circulatia sangvina sau in alte
fluide biologice:
– Antigen galactomannan – B-D-Glucan – Antigen criptococic – PCR
• Markeri imagistici specifici infectiilor fungice invazive:
– Halo sign – Semiluna aerică
Celula fungică Manoproteine (mannan, galacto~)
(16)-B-D-glucan (13)-B-D-glucan
Chitină
Membrana celulară Bistrat fosfolipidic
Peretele celular (mannani, glucani, chitină, melanină)
Ergosterol (13)-B-D-glucan sintaza
Detalii: structura membranei și peretelui fungic
07-Nov-14
16
1-3 B-D-glucan
• Prezent în aproape toți fungii, inclusiv Pneumocystis (cu excepția zigomicetelor, cantitate neglijabilă la criptococi)
• Sintetizat de 1-3 B-D-glucan-sintetază (proteină transmb - ținta candinelor)
• Zahăr - până la 50% din structura peretelui, conferă rezistență mecanică și structurală - moleculă complexă compusă dintr-o structură rigidă sub formă de lanț
• Constituie marker serologic pentru infecții fungice invazive (IFI): Fungitell, rezultat în 2h, Se 77%, Sp 85%, fals+:
derivate de sânge (albumină, IgG)
chirurgie recentă
nutriție parenterală totală
dializă
injurii ale barierelor mucoase (enterocolite)
unele antibiotice: Amoxi/Clav, Pip/Taz Ps. aeruginosa; Str. pneumoniae
07-Nov-14
17
Galactomannan (GM)
• specific peretele fungic aspergillar (polimer de galactoză + manoză)
• GM există și în peretele Penicillium spp, Paecilomyces - rar implicate în patologie
• marker serologic specific pentru dg IFI cu Aspergillus spp ( =2 probe consecutive pozitive cu valori >0.5 ng/ml sau o sg proba >0.7); util în monitorizarea terapiei (T1/2 in 2.5 zile): persistență ~>/= o săptămână de tratament =? focare profunde; creștere cantitativă ~ infecție neresponsivă
• Se~80%, Sp~90%, 8-14% rezultate fals+ (la copii, prin prezența altor fungi: Penicillium spp, antibiotice produse de Penicillium – penicilinele!, consum de orez/paste, in condițiile unei suferințe severe tub dig)
Halo sign (semnul halo-ului)
= zona “neclară”/ flu/ “cețoasă”, +/- aspect geam mat, ce inconjoară un nodul/masă pulmonară; = hemoragie perilezională
• tipic în Aspergiloza invazivă
(angioinvazivă), însă poate apărea în:
• Tuberculoză • Mucormicoză • Coccidiomycoză • Cryptococcoză • Nocardioză • Infecții cu Ps aeruginosa • Granulomatoza Wegener • Metastaze pulmonare
http://radiopaedia.org/articles/halo-sign-chest
07-Nov-14
18
http://radiology.rsna.org/content/230/1/109.full.pdf
Halo sign (semnul halo-ului)
Halo sign (semnul halo-ului)
http://radiopaedia.org/articles/halo-sign-chest
07-Nov-14
19
Air crescent (croissant-ul aeric= semiluna aerică)
• tipic în Aspergiloza invazivă; • se vizualizează într-un proces
cavitar pulmonar = aer delimitat de material radioopac;
• Filamentele fungice invadează vasele pulmonare hemoragie pulmonară tromboză arteriala +/- infarctizare;
• în timp, se produce retracția necrozei centrale și resorbția periferică a țesutului necrotic crearea unui spațiu perinecrotic, care se va umple cu aer
• (între țesutul devitalizat și parenchimul pulmonar înconjurător, parenchim “tivit” cu un lizereu hemoragic)
http://radiology.rsna.org/content/218/1/230.long http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0720048X04000877
Halo sign și semiluna aerică
• Aspergiloză invazivă: pacientă de 58 ani, cu LAM
http://radiology.rsna.org/content/218/1/230.long
(b) 4 zile mai tarziu: air crescent sign, care marchează faza de recuperare a infecției si coincide cu recuperarea nr de leucocite (ieșirea din leucopenie)
(a) halo sign = atenuare în geam mat inconjurând o opacitate nodulară
07-Nov-14
20
Agenda
Introducere Principalii fungii invazivi
Candida spp Cryptococcus spp Aspergillus spp Mucor spp Fusarium spp Dimorfici: Histoplasma Non-culturabili: Pneumocystis
Invazivitate – diagnostic complementar
Markeri serologici • B-D-Glucan • Galactomannan
Semne imagistice • Halo sign • Air crescent sign
Tratamentul antifungic: mecanisme si clase 5-Flucitozina Amfotericina B: deoxicholate AMB, lipid-formulated AMB Triazolii: Fluconazol, Voriconazol, Posaconazol Candinele: Caspofungin, Anidulafungin, Mycafungin
Prezentari caz
1,3 -glucan
Membrana: bistrat lipidic, cu ergosterol
Nucleu
Perete: mannan glucan chitina
5-Flucitozina
Candine
ergosterol
Azolii AMB
07-Nov-14
21
Nucleu
5-Flucitozina
Antifungic sintetic (analog citozinic), fără acțiune antifungică intrinsecă,
5-FC se convertește la 5-fluorouracil (5-FU) în celula fungică,
metaboliții 5-FU inhibând sinteza de ARN și ADN fungic.
5-Flucitozina
ergosterol
1,3 -glucan
Perete: mannan glucan chitina
Membrana: bistrat lipidic, cu ergosterol
5-Flucitozina
• Moleculă mică, absorbție po bună, pătrundere excelentă
• Rez rapidă în monotx combinație cu AMB, azoli.
• Ra dependente de c%, reversibile: medulotoxic, hepatotoxic, nefrotoxic
Mențiuni:
Activ: Candida spp, Cryptococcus spp, Aspergillus spp, cromoblastomicoze
Activ pe paraziți: Acantamoeba, Leishmania
Rol anti-cancer: carcinom colorectal (antimetabolit)
07-Nov-14
22
Nucleu ergosterol
AMB
Amfotericina B
Legare directă de ergosterolul membranar fungic, producând pori membranari pierderi masive de K+ din interiorul celulei fungice
1,3 -glucan
Perete: mannan glucan chitina
Membrana: bistrat lipidic, cu ergosterol
Amfotericina B
• Moleculă mare, nu se absoarbe, trece greu prin membrane, legare mare proteine, concentrează în ficat, splină, MO, plămân,T1/2=24-48h!
• AMB: hidrosolubilă și lipid-formulată
– AMB-deoxicholate d-AMB, hidrosolubilă, concentrează în rinichi
– AMB lipid-formulate, pătrundere mai bună (exc rinichi), toxicitate mică
• ABLC (AB Lipid-Complex) 1.6-11u/particulă
• ABCD (AB Coloidal Dispersion) 0.12-0.14u/particulă
• L-AMB lipozomală 0.08u/particulă
• Nefrotoxicitate, medulotoxicitate (trombocitopenie, anemie)
Mențiuni:
cel mai larg spectru antifungic:
Levuri: Candida spp, Cryptococcus spp
Fungi filamentoși: Aspergillus spp (exc: A terreus), Mucor spp, Fusarium
Fungi dimorfici inconstant
alte indicații: paraziți: Leishmania, Naegleria…; prioni…?…
07-Nov-14
23
Hife fungice
Ţesut invadat de fungi
Amfotericina B
07-Nov-14
24
Nucleu Azolii
Triazolii blochează sinteza de ergosterol prin inhibarea citocromilor P450 fungici: CYP 51 = lanosterol 14-demetilaza => blocarea producţiei de ergosterol şi acumularea precursorilor metilaţi => afectează structura şi funcţia membranei
Triazolii
ergosterol
1,3 -glucan
Perete: mannan glucan chitina
Membrana: bistrat lipidic, cu ergosterol
Fluconazol
• Moleculă mică (~300 Da), lipofilă, legare <50% de proteine • penetrabilitate excelentă în lcr/ ţesut nervos/ ochi/ tract urinar,
insă slabă in biofilm! • Interacţiuni medicamentoase puține
Spectru: nu este activ pe fungi filamentoși! activ pe Candida spp (NU krusei, atenție glabrata), mai activ decât
candinele pe Candida parapsilosis (nn) activ pe Cryptococcus spp
07-Nov-14
25
Voriconazol
• Moleculă mică, lipofilă, polară, legare ~ 60% proteine plasmatice penetrabilitate bună (inclusiv ochi și SNC!) !Nu în tractul urinar
• Metabolizare CYP (=substrat pt CYP2C9, 2C19 și 3A4) şi interacţiuni cu CYP 3A4 (inhibitor) interacţiuni medicamentoase multiple!
Spectru:
Activ pe Candida spp (exc: slab pe krusei), Cryptococcus spp, Aspergillus spp (AI în Aspergilloza invazivă), Fusarium spp
Inactiv pe Mucor spp
Posaconazol
• Moleculă mare (700 Da), lipofil, legare prot 98%, vol distrib mare, T1/2 mare; concentrează slab seric, insă foarte bine în membrane (de 50x), de unde se transferă rapid în membrana fungilor!
• Afinitate crescută pe ţintă datorită lanţului lateral ataşat
• Interacţiuni medicamentoase mai reduse (metabolizare majoritar prin glucuronidare şi minoritar prin oxidare: CYP3A4); inhibitor pt CYP3A4
Spectru:
~ Vorico (mai slab pe Fusarium?); activ în plus pe Mucor spp.
07-Nov-14
26
A fumigatus in epitelii alveolare si macrofage preexpuse la Posaconazol si Voriconazol
Campoli&Sheppard AAC 2011 Dec 55(12):5732-5739
A549=celule epiteliale alveolare RAW264.7=macrofage
Nucleu
Candine
Echinocandine
Blochează 1-3B-Glucan sintaza fungică
ergosterol
1,3 -glucan
Perete: mannan glucan chitina
Membrana: bistrat lipidic, cu ergosterol
07-Nov-14
27
Candinele: Caspofungin, Anidulafungin, Mycafungin
• Eficacitate + profil siguranță similare între ele; Micafungin: tumori hepatice (doar) la animale de laborator
• Fără /foarte puține interacțiuni med (Caspo+Rifa: doze mărite pt Caspo)
• Penetrabilitate excelentă în sistemul circulator: (cord/vase) și plămâni; în biofilme !! cm bună activitate în biofilm (proteze, device-uri)
• Penetrabilitate slabă LCR/ochi/os/mușchi/articulații/tract urinar; SNC?
Spectru:
Acțiune excelentă pe Candida spp (excepție C parapsilosis)
Acțiune bună pe fungii filamentoși cel mai des întâlniți în IFI – Aspergillus spp, Fusarium spp
Inactive pe Cryptococcus, Mucor spp, Histoplasma
Agenda
Introducere Principalii fungii invazivi
Candida spp Cryptococcus spp Aspergillus spp Mucor spp Fusarium spp Dimorfici: Histoplasma Non-culturabili: Pneumocystis
Invazivitate – diagnostic complementar
Markeri serologici • B-D-Glucan • Galactomannan
Semne imagistice • Halo sign • Air crescent sign
Tratamentul antifungic: mecanisme si clase 5-Flucitozina Amfotericina B: deoxicholate AMB, lipid-formulated AMB Triazolii: Fluconazol, Voriconazol, Posaconazol Candinele: Caspofungin, Anidulafungin, Mycafungin
Prezentari caz