Basi fisiopatologiche comuni di Disfunzione Erettile (DE) e
Sintomi del Basso Tratto Urinario correlati a Iperplasia Prostatica Benigna
(IPB-LUTS)
Razionale all’impiego di Cialis 5 mg in terapia giornaliera
nell’indicazione IPB-LUTS
ITCLS00802b – Data di Deposito AIFA 11/07/2017
Epidemiologia
1) Gacci M. et al., Critical Analysis of the relationship Between Sexual Dysfunctions and Lower Urinary Tract Symptoms Due to Bening Prostatic Hyperplasia. European Urology 60 (2011) 809-825 2) Braun M.H. et al, Lower Urinary Tract Symptoms and Erectile Dysfunction: Co-
Qual è la prevalenza tra DE e LUTS-IPB?
La relazione tra i sintomi del basso tratto urinario (LUTS) e la disfunzioneerettile (DE) è stata approfonditamente studiata per l’elevata prevalenzadi entrambe le condizioni in uomini adulti.1
Morbidity or Typical “Aging Male” Symptoms? Results of the Cologne male Survey”. European Urology 44 8 (2003) 588-594
La prevalenza dei LUTS in uomini che soffrono di DE è pari al 72% rispetto ad un 37.7% di uomini con normale erezione 2
ED LUTS
/IPB
1) Rosen R. et al. Lower Urinary tract symptoms and male sexual dysfunction: the multinational survey of the aging male (MSAM-7).
Dati epidemiologici di questa correlazione
Tra i partecipanti all’indagine che soffrono di problemi urinari correlati a IPB, almeno il 43% soffre di disfunzione erettile1
Europ Urol. 2003;44:637-649.
1
La prevalenza dei disturbi erettili aumenta con la gravità
dei LUTS negli uomini di età superiore a 50 anni 1
PREVALENZA DI DE NEGLI UOMINI DI ETÀ SUPERIORE A 50 ANNI CON LUTS *1
Due patologie correlate che richiedono una valutazione clinica globale deidisturbi sessuali e urinari, indipendentemente dal disturbo iniziale indicato
dal paziente 1, 2, 3
* Prevalenza generale negli uomini di età superiore a 50 anni nell’ indagine MSAM-7, basata sulle risposte al questionario DAN-PSS-Sex (p <0,001)
1) Rosen R. et al. Lower Urinary tract symptoms and male sexual dysfunction: the multinational survey of the aging male (MSAM-7). Europ Urol. 2003;44:637-649 2) Gratzke S et al. Guidelines on the Management of Non-Neurogenic Male Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS), incl. Benign Prostatic Obstruction (BPO). Eur Urol. 2015 Jun;67(6):1099-109. 3) AIHUS. Recommendations forgeneral practitioners on first-line treatment of erectile dysfunction. Updated in 2010.
Basi fisiopatologichee ipotesi di meccanismo d'azione
degli inibitori della PDE5
1) Gacci M. et al., Critical Analysis of the relationship Between Sexual Dysfunctions and Lower Urinary Tract Symptoms Due to Bening
Prostatic Hyperplasia. European Urology 60 (2011) 809-825
Diverse teorie fisiopatologiche sono attualmenteproposte in letteratura come link fra IPB-LUTS e DE1
Meccanismo patogenetico comune
1
La riduzione in N OS/N O risulta anche nella proliferazione delle cellule muscolari lisce prostatiche e aumenta la resistenza allo svuotamento della vescica.Entrambe le forze portano ad un peggioramento dei LUTS 1
Riduzione del segnale NO-cGMP
SCM: cellule muscolari lisce
1) Mc Vary K., Lower urinary tract symptoms and sexual dysfunction: epidemiology and phatophysiology. 2006 BJU International/ 97,
supplement 2, 23-28. del segnale NO-cGMP
La riduzione in N OS/N O causata da varie condizioni sistemiche che sono conosciute come fattori di rischio per la DE portano ad un aumento della forza contrattile delle cellule muscolari lisce del collo della vescica e dell’ uretra prostatica 1
Diabete - Fumo - Dislipidemia - Iperinsulinemia
1
Incremento del segnale RhoA-ROCK
Un aumento della sensibiltà intracellulare ai livelli di calcio tramite la via RhoA/Rho kinasi può provocare ridotto rilassamento dei muscoli lisci di prostata, uretra, collo della vescica e pene determinando aumento alla resistenza allo svuotamento, nonchè problemi di erezione. Il sistema RhoA/RhoKinasi media la contrazionedel muscolo liscio modulando l'attività della miosina fosfatasi 1
SCM: catena leggera della miosina
1) Andersson K. et al, Tadalafil for the Treatment of Lower Urinary Tract Symptoms Secondary to Beningn Prostatic Hyperplasia: Pathophysiology and Mechanism (s) of Action. Neurology and Urodynamics 30:292-301 2) Mc Vary K., Lower urinary tract symptoms
2
and sexual dysfunction: epidemiology and phatophysiology. 2006 BJU International/ 97, supplement 2, 23-28.
1) Mc Vary K., Lower urinary tract symptoms and sexual dysfunction: epidemiology and phatophysiology. 2006 BJU International/ 97,
L’ aumento dell’indice di massa corporea, l’iperinsulinemia, l’aumento dell’età e l’inattività fisica portano ad un iperattività del sistema nervoso autonomo, tutti aspetti che portano allo sviluppo dell’IPB, dei LUTS e della DE 1
Iperattività del SN autonomo
supplement 2, 23-28.
L’ aterosclerosi della prostata, pene, e vescica è considerata come il meccanismo che connette tutte le teorie precedentemente descritte perchè l’ aterosclerosi pelvica riduce il segnale dell’ NO, up regola la via della RhoA/Rock,ed è un componente della sindrome metabolica e dell’iperattività autonomica.
Riconosciuti fattori di rischio per la DE e l'aterosclerosi, come
l'ipertensione e il diabete, impattano anche sull'IPB e i LUTS. 1
Studi clinici e preclinici hanno dimostrato che l’ischemia/ipossia
della vescica sono strettamente correlate con alterazioni del tessuto erettile e dei LUTS attraverso l’induzione di fibrosi e la riduzione della NOS. 1
Due to Bening Prostatic Hyperplasia. European Urology 60 (2011) 809-825
1) Gacci M. et al., Critical Analysis of the relationship Between Sexual Dysfunctions and Lower Urinary Tract Symptoms
Aterosclerosi pelvica
1) Gacci M. et al., Critical Analysis of the relationship Between Sexual Dysfunctions and Lower Urinary Tract Symptoms Due to Bening Prostatic Hyperplasia. European Urology 60 (2011) 809-825 2) Andersson K. et al, Tadalafil for the Treatment of Lower Urinary Tract Symptoms Secondary to Beningn Prostatic Hyperplasia: Pathophysiology and Mechanism (s) of Action. Neurology and
Gli isoenzimi della PDE5 si trovano nelle 2 :
Cellule muscolari lisce
• Vasi ematici
• Vescica
• Uretra
• Prostata
• Corpi cavernosi
Cellule muscolari striate
• Sfintere uretrale esterno
Urodynamics 30:292-301
Alcune evidenze da studi preclinici e clinici mostrano
che i PDE5 inibitori utilizzati comunemente per la DE
possono migliorare anche i LUTS 1
1) Gacci M. et al., Critical Analysis of the relationship Between Sexual Dysfunctions and Lower Urinary Tract Symptoms Due to Bening Prostatic Hyperplasia. European Urology 60 (2011) 809-825 2) Andersson K. et al, Tadalafil for the Treatment of Lower Urinary Tract Symptoms
Benché il sito d’azione è ad oggi parzialmente
conosciuto, i PDE5 inibitori sembrano agire su
differenti vie coinvolte nei LUTS 1
Secondary to Beningn Prostatic Hyperplasia: Pathophysiology and Mechanism (s) of Action. Neurology and Urodynamics 30:292-301
1) Roehrborn C. et al, Tadalafil Administerd Once Daily for Lower Urinary Tract Symptoms Secondary to Beningn Prostatic
Aumento della perfusione pelvica e riduzione
dell’ischemia del LUT
1
Hyperplasia: a dose Finding Study. The Journal of Urology, Vol 180,1228-1234 October 2008
Un meccanismo riguarda l’insufficienza delle arterie pelviche e l’ischemia che possono compromettere la normale funzione del detrusore vescicale e causare alterazioni nella struttura prostatica.
Un aumento della perfusione vascolare del basso tratto urinario in particolare a carico della prostata o del collo vescicale potrebbe determinare benefici effetti terapeutici e ridurre i LUTS. 1
Modulazione dell’iperattività del SNA
e dell’attività dei nervi afferenti
Ulteriori teorie circa l’inibizione della PDE5 a livello del basso tratto urinario suggeriscono che la riduzione dei LUTS
possa avvenire tramite
modificazioni della
trasmissione nervosadelle fibre afferenti vescicali uretrali e prostatiche.1
2
1) Roehrborn C. et al, Tadalafil Administerd Once Daily for Lower Urinary Tract Symptoms Secondary to Beningn
Prostatic Hyperplasia: a dose Finding Study. The Journal of Urology, Vol 180,1228-1234 October 2008
Down regulation dell'attività della Rho-kinase
Il tono del muscolo liscio è regolato non solo attraverso un meccanismo calcio-dipendente ma anche tramite un pathway di sensibilizzazione al calcio mediato dall’attività RhoA - R O C K . Una up regolazione di tale pathway può limitare il rilasciamento del muscolo liscio determinando DE e LUTS.In particolare l’effetto dei PDE5i sui LUTS da riempimento sembrerebbeessere parzialmente mediato dall’inibizione del segnale RhoA- ROCK
cGMP dipendente. 1
3
1) Gacci M. et al., Critical Analysis of the relationship Between Sexual Dysfunctions and Lower Urinary Tract Symptoms Due to Bening Prostatic
Hyperplasia. European Urology 60 (2011) 809-825
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
1) Roehrborn C. et al, Tadalafil Administerd Once Daily for Lower Urinary Tract Symptoms Secondary to Beningn
Up regulation
dell'attività NO/cGMP
Un meccanismo si concentra sull’accumulo intracellulare di guanosina monofosfato ciclico, a seguito dell’ inibizione delle PDE5, nelle cellule muscolari lisce della prostata e della vescica, il quale può diminuire la tensione muscolare dello stroma prostatico e della capsula.Questo rilassamento muscolare risulta in un‘ apertura del collo della vescica, e in un miglioramento della funzionalità della minzione, riducendo l’iperattività del muscolo detrusore nel corpo della vescica e del collo.1
4
Prostatic Hyperplasia: a dose Finding Study. The Journal of Urology, Vol 180,1228-1234 October 2008
1) Andersson K. et al, Tadalafil for the Treatment of Lower Urinary Tract Symptoms Secondary to Beningn Prostatic
5
Hyperplasia: Pathophysiology and Mechanism (s) of Action. Neurology and Urodynamics 30:292-301
Riduzione
dell’infiammazione
Data la significativa espressione della PDE5 a livello dell’endotelio vascolare del basso tratto urinario, si può prevedere un ruolo dei PDE5i nel limitare sia il danno aterosclerotico sia il livello di infiammazione complessiva, come risultato di un ridotto reclutamento dei leucociti.1
Farmacocinetica
1) Gupta et al The Clinical Pharmacokinetic-5 Inhibitors for Erectile Dynsfunction J Clin Pharmacol 2005;45:987-1003 2) Avanafil CHMP assessment report. Procedure No. EMEA/H/C/002581/0000. 25 aprile 2013 3) Katz E G et al. Avanafil for erectile dysfunction in elderly and younger adults: differential pharmacology and clinical utility. Ther Clin Risk Manag. 2014; 10:701-11. 4) Wrishko R. et al, Safety, Efficacy, and
Struttura chimica dei diversi PDE5 inibitori 1,2
Tadalafil
VardenafilSildenafil
In particolare, le 17,5h di emivita di Tadalafil, circa quattro volte maggiore rispetto agli altri inibitori delle PDE5 attualmente disponibili, hanno consentito lo sviluppo dell’indicazione nella terapia giornaliera della DE e dei LUTS-IPB 4
Avanafil
3 3
Pharmacokinetic Overview of Low-Dose Daily Administration of Tadalafil, J Sex Med 2009;6:2039–2048.
3 3
1) Wrishko R. et al, Safety, Efficacy, and Pharmacokinetic Overview of Low-Dose Daily Administration of Tadalafil, J Sex Med
2009;6:2039–2048. 2) R C P Cialis 5 mg (UE Comm Dec 21.02.2011)
Profili farmacocinetici Cialis 5mg terapia giornaliera
Cialis 5mg è l’unico PDE5i indicato per una terapia giornaliera 2
In base ai dati farmacocinetici e farmacodinamici si può prevedere che il dosaggio
di Cialis 5mg in terapia giornaliera possa fornire concentrazioni terapeutiche che si
mantengono durante le 24 ore tra le somministrazioni. 1
A seguito di una somministrazione giornaliera lo stato stazionario è stato raggiunto dopo 5 giorni, e l’accumulo (1,6 volte) era consistente con l’emivita. 1
Raggiungimento steady-state 1
Efficacia sul versante urinario e sessuale
Efficacia di Cialis 5mg terapia giornaliera nei LUTS
e nella DE in uomini con DE e IPB-LUTS
Cialis 5 mg ha migliorato significativamente i parametri di DE e IPB-LUTS ed è stato
ben tollerato nelle 12 settimane di trattamento 1
Complessivamente, Cialis è stato ben tollerato senza alcuna variazione clinica avversa relativamente ai segni vitali ortostatici ed ai paramentri uroflussometrici 1
La formulazione di Cialis 2,5 mg non è in commercio in Italia
1) Egerdie R. et al, Tadalafil 2,5 or 5mg Administered Once daily for 12 Weeks in Men with Both Erectile Dysfunction and Signs and Symptoms
of Beningn Prostatic Hyperplasia: results of a Randomized, Placebo- Controlled, Double- Blind Study. J Sex Med. 2012 Jan;9(1):271-8
Cialis 5mg in terapia giornaliera per 12 settimane ha mostrato un significativo miglioramento rispetto al placebo in entrambi gli endpoint primari: Dominio IIEF-EF e I P S S : 1
IPSS: International Prostate Symptom Score IIEF: International Index of Erectile Function
1) Cialis RCP
Classe di rimborsabilità: C
RR: ricetta ripetibile
Cialis 5 mg
14 CPR
78,00 €
28 CPR
140,00 €
Per il tuo paziente con DE,
che soffre anche di sintomi IPB
Cialis 5mg Terapia giornaliera
Cialis 5 mg l’unico PDE5i indicato per:
•Una terapia giornaliera della DE
28 CPR
5,00 €
Costo terapia giornaliera
14 CPR
Singola pillola 5,57 €
Modalità assunzione giornaliera
Cialis® 5mg Terapia
Giornaliera 1
1
•Il trattamento dei segni e dei sintomi urinari associati a IPB 1
*Gravas S. Guidelines on the Management of Non-Neurogenic Male Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS), including Benign
Prostatic Obstruction (BPO). European Association of Urology 2015.
http://uroweb.org/wp-content/uploads/EAU-Guidelines-Non-Neurogenic-Male-LUTS-Guidelines-2015-v2.pdf
Il livello di evidenza (LE) e il grado di raccomandazione (GR) per ogni opzione terapeutica sono riportati di seguito
La collocazione di Cialis 5 mg Terapia Giornaliera nelle
Linee Guida dell'European Association of Urology 2015*
Raccomandazioni per il trattamento medico conservativo
e per il follow-up dei LUTS maschili
LE GR
Uomini con sintomi lievi sono candidati al «watchful waiting». 1b A
Uomini con LUTS dovrebbero sempre ricevere consigli relativi allo stile di vita prima di o in concomitanza con il trattamento.
1bA
Uomini con LUTS moderati-severi possono ricevere α-bloccanti. 1a A
Uomini con LUTS moderati-severi e prostata aumentata di volume (>40mL) possono ricevere 5-ARIs. 1b A
5-ARIs possono prevenire la progressione di malattia verso la ritenzione urinaria acuta e la necessità di intervento chirurgico.
1b A
Antagonisti del recettore muscarinico possono essere usati in uomini con LUTS moderati-severi che hanno principalmente sintomi da riempimento vescicale.Si consiglia cautela negli uomini con B O O (ostruzione del tratto di efflusso vescicale).
1b
4
B
C
I PDE5l riducono i LUTS moderati-severi (da riempimento e svuotamento) in uomini con e senza disfunzione erettile.Solo tadalafil (5 mg once daily) è stato approvato in Europa per il trattamento dei LUTS maschili.
1a
A
L’analogo della vasopressina può essere usato per il trattamento della nicturia dovuta poliruia notturna.
1b A