Acidi grassi poliinsaturi:differenze strutturali e metaboliche
Acidi grassi poliinsaturi:differenze strutturali e metaboliche
H3C
H3C
Acido Linoleico
Acido Arachidonico
COOH
H3C
COOH
Classe n-6
Acido Docosapentaenoico
COOH
Classe n-3
H3C
H3C
Acido -linoleico
Acido Eicosapentaenoico (EPA)
COOH
H3C
COOH
Acido Docosaesaenoico (DHA)COOH
MetabolismoMetabolismo
Classe n-6 Classe n-3
Acido arachidonico Acido eicosapentaenoico (EPA)cicloossigenasi 5-lipoossigenasi cicloossigenasi 5-lipoossigenasi
ProstanoidiPGI2 (prostaciclina)
Leucotrieni Prostanoidi Leucotrieni
TXA2 (trombossano)LTB4
PGI3
TXA3
LTB5
Attività antiaggregante e vasodilatatrice: PGI2 = PGI3
Attività proaggregante e vasocostrittrice: TXA2 >> TXA3
Attività proinfiammatoria e chemiotattica: LTB4 >> LTB5
Meccanismi ipotizzati tramite i quali gli acidi grassi omega-3
riducono il rischio di patologia cardiovascolare
Meccanismi ipotizzati tramite i quali gli acidi grassi omega-3
riducono il rischio di patologia cardiovascolare
Riduzione della suscettibilità cardiaca alle aritmie ventricolari
Azione antitrombogenica
Azione ipotrigliceridemizzante (postprandiale ed a digiuno)
Riduzione dell’espressione di molecole d’adesione
Riduzione del fattore di crescita di origine piastrinica
Azione antinfiammatoria
Stimolazione della vasodilatazione indotta dall’ossido nitrico endoteliale
Azione lievemente ipotensiva
Kris-Etherton P.M. et al.AHA Scientific Statement, Circulation 2002; 106: 2747-2757
Riduzione della suscettibilità cardiaca alle aritmie ventricolari
Azione antitrombogenica
Azione ipotrigliceridemizzante (postprandiale ed a digiuno)
Riduzione dell’espressione di molecole d’adesione
Riduzione del fattore di crescita di origine piastrinica
Azione antinfiammatoria
Stimolazione della vasodilatazione indotta dall’ossido nitrico endoteliale
Azione lievemente ipotensiva
Inibizione corrente rapida del Na+ (senza up-regulation
dei canali del Na+)
Interferenza con i canali L del Ca++
Modulazione correnti ICa++
Blocco correnti transient outward (ITo)
Abolizione della dispersione dellaripolarizzazione
dopo ischemia
n-3 PUFAAttività antiaritmica - Meccanismi proposti
n-3 PUFAAttività antiaritmica - Meccanismi proposti
Incorporazione nei fosfolipidi delle membrane cellulari
fosfolipasi
Acidi grassi n-3 liberi(all’interfaccia lipidi/acqua del sarcolemma)
Stabilizzazione elettrica dei cardiomiocitiRichiesta di un maggiore stimolo
per evocare un potenziale d’azione
n-3 PUFAAttività antiaritmica
n-3 PUFAAttività antiaritmica
In presenza di EPA nel terreno di coltura i miociti cardiacinon aumentano la loro eccitabilità in risposta ad identici stimoli elettrici
15V
15V 20V 25V
EPA (15 µM)
CONTROLLO
Leaf A., Kang J.X.Circulation 2003; 107:2646-2652
n-3 PUFAAttività antiaritmica
n-3 PUFAAttività antiaritmica
L’aggiunta di EPA al terreno di cultura previene l’insorgenzadi fibrillazione ventricolare indotta da livelli tossici di calcio o di ouabaina.
Leaf A., Kang J.X.Circulation 2003; 107:2646-2652
AaCa++ (7mM)
b
EPACa++ (7mM)EPA (7µM)
ab
EPAouabaina (0.1 mM)
B
ouabaina (0.1 mM)EPA (7 µM)
n-3 PUFAAttività antiaritmica
n-3 PUFAAttività antiaritmica
Billman G.E.Circulation 1999; 99: 2452-2457
La somministrazione nel cane di n-3 PUFA previene l’insorgenzadi fibrillazione ventricolare indotta da ischemia sperimentale
CONTROLLO1.0 sec
treadmill stopocclusione220210HR
PUFA n-3 5g IV
50 mm
240HR
treadmill stopocclusione
240
PUFA n-s
n-3 PUFAEvidenze epidemiologiche
n-3 PUFAEvidenze epidemiologiche
Siscovich D.S.Seattle Study - JAMA 1995; 274: 1363-1367
Riduzione del 50% del rischio di arresto cardiaco primario associato a un aumento dal 3,3 al 4,3% del contenuto di n-3 PUFA
nelle membrane cellulari
Contenuto di EPA e DHA nei globuli rossi (% rispetto al totale di acidi grassi)
3,3 4,3 5,0 6,5
1
0,5
0,3
0,10,1
0,5
1,0
Ris
ch
io r
ela
tiv
o
n-3 PUFAEvidenze epidemiologiche
n-3 PUFAEvidenze epidemiologiche
Rischio relativo di morte improvvisa per cause cardiache in funzionedella concentrazione ematica basale di n-3 PUFA
Albert C.M.Physician Health Study - N Engl J Med 2002; 346: 1113-1118
Concentrazione ematica di n3-PUFA (% del totale di acidi grassi)3.58 4.76 5.68 6.87
0,10
0,70
1,00
Ris
ch
io r
ela
tiv
o
0,30
0,50
0,90
P trend=0,007
n-3 PUFAEvidenze epidemiologiche
n-3 PUFAEvidenze epidemiologiche
Christensen J.H. et al.Amer. J. Cardio. 1997; 79: 1670-1673
Associazione tra aumento della variabilità della frequenza cardiacae concentrazione di n-3 PUFA nelle membrane cellulari
Contenuto % AHA nelle piastrine< 2,26 < 2,26 - 3,14 > 3,14
0
100
150
Va
ria
bil
ità
fre
qu
en
za c
ard
iac
a (
DS
)
50
n-3 PUFATrial di intervento
n-3 PUFATrial di intervento
Sellmayer A.Amer. J. Cardiol.1995; 76:974-977
Riduzione significativa dei complessi ventricolari prematurinel 44% dei soggetti (riduzione > 70%)
(79 soggetti con frazione di eiezione > 40% e tachiaritmia ventricolare)
50
20
10R
idu
zio
ne
%
40
Riduzione > 70%
30
Controlli
EPA + DHAp<0,01
n-3 PUFATrial di intervento
n-3 PUFATrial di intervento
Christensen J.H., P. Gustenhoff, E. Korup et al.British Medical Jornual 1996; 312:677-678
Aumento significativo della variabilità della frequenza cardiaca in pazientipost-infartuati con frazione di eiezione < 40%
120
130
Va
ria
bil
ità
fre
qu
en
za c
ard
iac
a
(DS
)
110
Controlli EPA + DHA
p<0,04
100
Basale 12 sett Basale 12 sett
p<0,01
n-3 PUFATrial di intervento
n-3 PUFATrial di intervento
Burr M.L. DART - Lancet 1989; ii: 757-761
L’assunzione di 2,4 g/settimana di n-3 PUFA è associata a riduzionedel 29% della mortalità totale. (2033 soggetti, 2 anni, prevenzione secondaria)
Giorni di studio0
85
95
100
Va
ria
bil
ità
fre
qu
en
za c
ard
iac
a (
DS
)
90
100 200 300 400 500 600 700
% sopravvivenza
Fish advice
No fish advice
n-3 PUFATrial di intervento
n-3 PUFATrial di intervento
Burr M.L. Eur Heart J 1994;1152-1153
Riduzione della mortalità per cardiopatia ischemica (IHD) e della mortalità totale nei 227 pazienti del DART
che hanno assunto capsule contenenti EPA e DHA (500 mg/die)
Mortalità per IHD Mortalità totale
0
8
12
% d
i p
azi
en
ti
4
10
6
2
-62%P<0,04
-57%P<0,03
Controlli PUFA n-3
11.324 soggetti con IMA recente,
a basso rischio
in dieta mediterranea
e in terapia ottimale
per la prevenzione secondaria
follow up di 3,5 anni
n-3 PUFATrial di intervento
n-3 PUFATrial di intervento
GISSI Prevenzione - The Lancet 1999; 354: 447-455
11.324 soggetti con IMA recente,
a basso rischio
in dieta mediterranea
e in terapia ottimale
per la prevenzione secondaria
follow up di 3,5 anni
Riduzione del 20% della mortalità totale
e del 45% della morte improvvisa
nel gruppo in trattamento
con 0,85 mg/die di EPA e DHA
20 vite salvate ogni 1000 pazienti
n-3 PUFATrial di intervento
n-3 PUFATrial di intervento
GISSI Prevenzione - The Lancet 1999; 354: 447-455
Riduzione del 20% della mortalità totale
e del 45% della morte improvvisa
nel gruppo in trattamento
con 0,85 mg/die di EPA e DHA
20 vite salvate ogni 1000 pazienti
n-3 PUFATrial di intervento
n-3 PUFATrial di intervento
Marchioli R. Early protection against sudden deathCirculation 2002; 105: 1897-1903
Benefici precoci della terapia con n-3 PUFAsulla mortalità totale in pazienti post-infartuati
Giorni
0.96
0.99
1.00
Ris
ch
io r
ela
tiv
o
0.97
30
Mortalità totale
0.98
0.95
0.59 (0.36-0.97)P=0.037
0.72 (0.54-0.96)P=0.027
60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 3600
n-3 PUFAControlli
n-3 PUFATrial di intervento
n-3 PUFATrial di intervento
Benefici precoci della terapia con n-3 PUFA sulla morte improvvisaper cause cardiache in pazienti post-infartuati
Marchioli R. Early protection against sudden deathCirculation 2002; 105: 1897-1903
Giorni
0.96
0.99
1.00
Ris
ch
io r
ela
tiv
o
0.97
30
Morte improvvisa
0.98
0.95
0.47 (0.22-0.99)P=0.048
0.53 (0.32-0.88)P=0.0136
60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 3600
n-3 PUFAControlli
Popolazione Raccomandazione
Raccomandazioni per l’assunzione di acidi grassi omega-3
Raccomandazioni per l’assunzione di acidi grassi omega-3
Kris-Etherton P.M. et al.AHA Scientific Statement, Circulation 2002; 106: 2747-2757
Popolazione Raccomandazione
Pazienti senza documentata cardiopatia coronarica (CHD)
Pazienti con documentata cardiopatia coronarica (CHD)
Pazienti con necessità di ridurre i livelli di trigliceridemia
Consumare pesce (preferibilmente grasso)
di varie specie almeno due volte alla settimana.
Utilizzare olii e cibi ricchi di acido -linoleico
(olio di semi di lino, di canola e di soia;
noci e semi di lino).
Consumare circa 1 g/die di EPA + DHA,
preferibilmente da pesci grassi.
Il trattamento farmacologico con EPA + DHA
può essere considerato su indicazione
del medico.
2-4 g/die di EPA + DHA, somministrati
in forma di capsule, sotto controllo medico.
Raccomandazioni in prevenzione secondaria Classi Evidenza
Linee guida della Società Europea di Cardiologianel trattamento dell'IMA
Linee guida della Società Europea di Cardiologianel trattamento dell'IMA
Van de Werf F. et al. The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology, European Heart Journal 2003; 24: 28-66
Smettere di fumare
Controllo ottimale della glicemia in pazienti diabetici
Controllo della pressione sanguigna in pazienti ipertesi
Dieta mediterranea
PUFA n-3 1g/die
Aspirina da 75 a 160 mg al giorno
Se l’aspirina non è tollerata: clopidogel 75 mg/die
anticoagulanti orali
Beta-bloccanti orali: a tutti i pazienti se non ci sono controindicazioni
Continuazione di ACE inibitore iniziato il primo giorno
Statine: se, nonostante provvedimenti dietetici, colesterolo totale > 190 mg x dl-1 e/o LDL colesterolo > 115 mg x dl-1
Fibrati: se colesterolo HDL ≤ 45 mg x dl-1 e trigliceridi ≥ 200 mg x dl-1
Calcio antagonisti (diltiazem o verapamil) in caso di controindicazioniper beta-bloccanti e assenza di scompenso cardiaco
Nitrati in assenza di angina
Raccomandazioni in prevenzione secondaria Classi EvidenzaIIII Iia Iib
C
B
C
B
B
A
C
B
A
A
A
A
B
A
Post infarto
Infarto miocardico + insufficienza del ventricolo sinistro
TVs emodinamicamente tollerate
FE ≤ 40% + TVns spontanee + TVs inducibili alla SEP
Linee guida della Società Europea di Cardiologia nella prevenzione della morte improvvisa
Linee guida della Società Europea di Cardiologia nella prevenzione della morte improvvisa
Priori S.G. et al.European Heart Journal 2003; 24: 13-15
Beta bloccanti ACE inibitori
Aspirina - Farmaciipocolesterolemizzanti
Beta bloccanti ACE inibitori
Bloccanti dei recettori dell’aldosterone
PUFA n-3Amiodarone
AmiodaroneDI
AmiodaroneBeta bloccanti
DIAblazione chirurgica
DI
PUFA TVnsTVs
DIFESEP
= acidi grassi poliinsaturi n-3= tachicardia ventricolare non sostenuta= tachicardia ventricolare sostenuta
= defibrillatore impiantabile= frazione di eiezione= stimolazione elettrica programmata
Rischio relativo di cardiopatia coronarica (CHD)e di mortalità totale nei pazienti diabetici
Rischio relativo di cardiopatia coronarica (CHD)e di mortalità totale nei pazienti diabetici
Incidenza di CHD
Mortalità totale
N. casi
Anni-persona
Corretta per età
Analisi multivariata I
Analisi multivariata II
N. decessi
Anni-persona
Corretta per età
Analisi multivariata I
Analisi multivariata II
Quintili di PUFA n-3 medi (consumo mediano, g/die)
1(0,04)
2(0,06)
3(0,09)
4(0,15)
5(0,25)
P
56 113 77 67 49 ---7421 11822 10334 8462 7806 ---
1,0 1,04(0,77-1,41)
0,88(0,62-1,23)
0,92(0,66-1,28)
0,67(0,46-0,98)
0,03
1,0 0,97(0,71-1,32)
0,86(0,61-1,21)
0,94(0,67-1,32)
0,71(0,48-1,04)
0,11
1,0 0,96(0,71-1,31)
0,85(0,60-1,20)
0,92(0,66-1,30)
0,69(0,47-1,03)
0,10
77 131 101 87 72 ---7475 11924 10420 8515 7857 ---
1,0 0,83(0,64-1,08)
0,80(0,60-1,07)
0,75(0,56-1,01)
0,63(0,46-0,86)
0,004
1,0 0,78(0,60-1,02)
0,77(0,58-1,04)
0,79(0,59-1,06)
0,65(0,47-0,90)
0,02
1,0 0,77(0,58-1,00)
0,76(0,56-1,02)
0,77(0,57-1,05)
0,63(0,45-0,88)
0,02
Hu FB et al. Circulation 2003; 107: 1852-1857
RR (IC95%) di cardiopatia coronarica e mortalità totale in 5103 pazienti diabetici monitorati dal 1980 al 1996, in base al consumo di PUFA n-3 suddiviso in quintili