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FisiopatologaDr. Edwin Castillo Velarde
2012
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Prevalencia mundial de la diabetes en 2025 (Estimacin)
Nmero de personas
< 5.0005.00074.00075.000349.000350.0001.500.000> 1.500.000No se dispone de datos
Adaptado de World Health Organization. The World Health Report: life in the 21st century, a vision for all. Geneva: OMS, 1998.
Casos totales > 300 millones de adultosCasos totales > 300 millones de adultos
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Impacto de la diabetes en la enfermedad CV
0
10
20
30
40
50
60
0 1 2 3
Nmero de factores de riesgo
M
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1
0
0
0
p
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s
o
n
a
s
no diabticosdiabticos
Diabetes Care 1989; 12: 573-579
Factores de riesgo analizados: HTA, colesterol y tabaco
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Alto Riesgo de Complicaciones Cardiovasculares en la Diabetes Tipo 2
Alto Riesgo de Complicaciones Cardiovasculares en la Diabetes Tipo 2
Haffner SM et al. N Engl J Med 1998;339:229-234
-IM = No infarto de miocardio previo
+IM =Infarto de miocardioprevio
MuerteCardiovascular
05
101520253035404550
I
n
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7
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%
)
Infartode Miocardio
AVC
-IM +IM
No diabetes Diabetes tipo 2
-IM +IM -IM +IM -IM +IM -IM +IM-IM +IM
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Diabetes 1Diabetes 1
Diabetes 2Diabetes 2
Otros tiposOtros tipos
Defectos genDefectos genticos de la funciticos de la funcin de la cn de la clulas betalulas beta
Defectos genDefectos genticos en la acciticos en la accin de la insulinan de la insulina
Enfermedades del pEnfermedades del pncreas exocrinoncreas exocrino
EndocrinopatiasEndocrinopatias
Sustancias quSustancias qumicas inductoras de diabetesmicas inductoras de diabetes
Acido nicotinicoAcido nicotinico
GlucocorticoidesGlucocorticoides
DiazoxidoDiazoxido
TiacidasTiacidas
ClasificaciClasificacin etioln etiolgica de diabetes mellitusgica de diabetes mellitus
Diabetes Mellitus. 2
Ed. Sergio Islas Andrade, Alberto Lifshitz
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InfeccionesInfecciones
Rubeola congenitaRubeola congenita
CMVCMVOtros sindromesOtros sindromes
Sindrome de DownSindrome de Down
Sindrome TurnerSindrome Turner
Sindrome KlinefelterSindrome Klinefelter
Corea de HuntingtonCorea de Huntington
PorfiriaPorfiria
Diabetes Mellitus. 2
Ed. Sergio Islas Andrade, Alberto Lifshitz
ClasificaciClasificacin etioln etiolgica de diabetes mellitusgica de diabetes mellitus
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Diabetes mellitus gestacionalDiabetes mellitus gestacionalCambios metabCambios metablicos en el embarazolicos en el embarazo
Primeras semanas de embarazo: Aumento de Primeras semanas de embarazo: Aumento de estrogenos y progesterona:estrogenos y progesterona:
Hiperplasia de las cHiperplasia de las clulas beta del pancreas con lulas beta del pancreas con hipersecrecihipersecrecin de insulina y aumento de su sensibilidad.n de insulina y aumento de su sensibilidad.
Estado anabEstado anablico: aumento del consumo de glucosa, del lico: aumento del consumo de glucosa, del deposito de glucogeno tisular y descenso de deposito de glucogeno tisular y descenso de glucogenogenesis hepglucogenogenesis heptica.tica.
Segunda mitad del embarazo: (24Segunda mitad del embarazo: (24--28 sem): 28 sem): aumento de somatotropina corionica humana, aumento de somatotropina corionica humana, prolactina, cortisol y glucagon: Insulinoresistenciaprolactina, cortisol y glucagon: Insulinoresistencia
Diabetes Mellitus. 2
Ed. Sergio Islas Andrade, Alberto Lifshitz
ClasificaciClasificacin etioln etiolgica de diabetes mellitusgica de diabetes mellitus
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Sindrome hiperglicemicoSindrome hiperglicemico
PoliureaPoliurea
PolifagiaPolifagia
PolidipsiaPolidipsia
Perdida de pesoPerdida de peso
PruritoPrurito
Diabetes Mellitus. 2
Ed. Sergio Islas Andrade, Alberto Lifshitz
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Caracteristicas de diabetes 1 y 2Caracteristicas de diabetes 1 y 2Tipo 1Tipo 1 Tipo 2Tipo 2
Edad de inicioEdad de inicio 40CetosisCetosis HabitualHabitual RaraRaraPeso corporalPeso corporal No obesoNo obeso Obeso (80%)Obeso (80%)GenGenticaticaAsociacion de HLAAsociacion de HLA SiSi NoNoEstudios en gemelos Estudios en gemelos monocigoticosmonocigoticos
Concordancia Concordancia de 30de 30--50%50%
Concordancia de Concordancia de 9090--100%100%
Anticuerpos contra Anticuerpos contra isloteislote
SiSi NoNo
InsulinopeniaInsulinopenia AbsolutaAbsoluta RelativaRelativaAsociado a Asociado a InsulinoresistenciaInsulinoresistencia
BajaBaja AltaAlta
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Cromosoma 12
HNF alfa (MODY 3)Cromosoma 7
Glucoquinasa (MODY 2)
Cromosoma 20
HNF 4 alfa (MODY 1)Cromosoma 13 IPF-1
(MODY 4)Cromosoma 17
HNF
1 Beta (MODY 5)Cromosoma 2
Neuro D1 (MODY 6)Otros
MODY : Maturity Onset Diabetes YoungDiabetes del adulto de comienzo juvenil
DEFECTOS GENETICOS DE LA FUNCION DE LA CELULA BDEFECTOS GENETICOS DE LA FUNCION DE LA CELULA B
Comienzo antes 25 aosSecrecion alterada de InsulinaNo alteraciones de accin insulinicaHerencia Autosomica Dominante
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NOMBRES SUGERIDOSDiabetes Tipo 1,5Diabetes tipo 1 lentamente progresivaDiabetes Tipo 1 latenteDiabetes Tipo 1 de comienzo tardioDiabetes juvenil de comienzo adulto
DIABETES TIPO LADA
LADA: Late Autoinmune Diabetes AdultDiabetes Autoinmune Tardia en Adulto
Edad: 30 a 50 aosPeso normal o bajoResponde inicialmente a dietaResponde a HipoglucemiantesProgresion rapida a insulinaPerdida de pesoCetoacidosisPeptido C bajoAnticuerpos GADA ICA (+)HLA (+)
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Diabetes Mellitus tipo 1Diabetes Mellitus tipo 1 Etiopatogenia Etiopatogenia
Susceptibilidad genSusceptibilidad genticatica
InducciInduccin de autoinmunidadn de autoinmunidad
Inmunidad activa:Inmunidad activa: Anticuerpos citoplasmAnticuerpos citoplasmticos contra islotes ticos contra islotes
pancrepancreticos (ACI)ticos (ACI) Anticuerpos contra insulina (AAI)Anticuerpos contra insulina (AAI) Anticuerpos contra la descarboxilasa del Anticuerpos contra la descarboxilasa del
cido glutcido glutmico (antimico (anti--DAG)DAG)
Diabetes Mellitus. 2
Ed. Sergio Islas Andrade, Alberto Lifshitz
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Diabetes Mellitus tipo 2Diabetes Mellitus tipo 2 GenGentica tica
PoligPolignica y Multifactorialnica y Multifactorial
Fuerte tendencia familiar: 40% de riesgo si un Fuerte tendencia familiar: 40% de riesgo si un padre tiene DM, 70% si son ambospadre tiene DM, 70% si son ambos
90% de concordancia entre gemelos id90% de concordancia entre gemelos idnticosnticos
Ante la susceptibilidad genAnte la susceptibilidad gentica el ambiente es tica el ambiente es crucial en el desarrollo de la Diabetes tipo 2crucial en el desarrollo de la Diabetes tipo 2
La mayorLa mayora de los genes reconocidos esta de los genes reconocidos estn n asociados a disfunciasociados a disfuncin de cn de clula Betalula Beta
Existe una conexiExiste una conexin entre genes y ambiente en n entre genes y ambiente en relacirelacin a la grasa abdominaln a la grasa abdominal
La habilidad de los factores genLa habilidad de los factores genticos en predecir ticos en predecir diabetes mejora al aumentar el seguimientodiabetes mejora al aumentar el seguimiento
Lysenko V et al NEJM 2008 359;21:2220-2232
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FACTORES DE RIESGO PARA DESARROLLO DE DIABETES MELLITUS
Edad > 45 aos. Sobrepeso (IMC > 25 Kg/m2 ). Sedentarismo habitual. Antecedentes familiares de diabetes. Raza/origen tnico AGA y/o IG identificadas anteriormente. Antecedentes de diabetes gestacional Hipertensin (> 140/90 mmHg). Colesterol HDL < 35 y/o triglicridos > 250 mg/dL. Antecedentes de enfermedad cardiovascular. Sindrome de ovario poliquistico. Condiciones asociadas a Insulinoresistencia:
Acantosis nigricans, obesidad severaDiabetes Care 2009; 32 (S1):S17-S61
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Glucemia Plasmtica en
Ayunas
Glucemia casual
Glucemia 2 horas post TTGO (75 grs)
Normal < 100 mg/dl < 140 mg/dlPrediabetes
GAA
ATG
IGC
100
125 mg/dl
100 -
125 mg/dl
140
199 mg/dl
140 -
199 mg/dlDiabetes 126 mg/dl
200 mg/dl
(Con sntomas)
200 mg/dl
HbA1C6.5%TTGO = Test de Tolerancia a la Glucosa Oral. GAA = Glucosa en Ayunas Alterada. ATG = Alteracin de la Tolerancia a la Glucosa
IGC = Intolerancia Glucosada Combinada
Pre-diabetes y Diabetes
Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes
mellitus: Follow-up report.Diabetes Care 2003; 26: 3167
Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care 2011; 34-1: S11-61
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Deteccin de la pre-diabetes
Glucemia basal alterada (AGA) 100-125 mg/dl
Tolerancia alterada a la glucosa (IG) PTOG a las 2 horas: 140-199 mg/dl
ADA. Diabetes Care 2005;28: 4-36.
Se deberan realizar en sujetos mayores de 45 con un IMC > 25 y en los menores de 45 aos con exceso de peso si tienen algn factor de riesgo de diabetes.
-
Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:14271483; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32B46; Powers AC. In: Harrisons Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:21522180; Rhodes CJ Science 2005;307:380384.
Hiperglucemia
Produccin excesiva de glucosa
Resistencia a la insulina (menor captacin de glucosa)
Hgado
Insulinopenia
Pncreas
Msculo y grasa
Exceso de glucagn
Islote
Menos
insulina
Menos
insulina
clula alfaproduce exceso de
glucagn
clula betaproduce menos insulina
Fisiopatologa de la Diabetes Mellitus tipo 2
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Secrecion Bifasica de insulinaSecrecion Bifasica de insulina
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DisfunciDisfuncin de la cn de la clula betalula beta
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Nivel de Nivel de insulina (insulina (
))
y captacion de y captacion de la glucosa (la glucosa ())
Nivel glicemicoNivel glicemico
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Diabetes Mellitus tipo 2Diabetes Mellitus tipo 2
Fisiopatologa e Historia natural
Adapted from Bergenstal RM. In: Endocrinology. Philadelphia, Pa: W.B. Saunders Co; 810-820, 2001.
Duracin de la Diabetes en aos
15 20 25 301050510
Nivel de Insulina
Resistencia a Insulina
F
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(
%
) 200
100
250
150
50
Sind. Metablico:Obesidad
SedentarismoTG>150
C-HDL 130/80
Disglicemia:
GAA -
ATG
Microangiopata y NeuropataMacroangiopata Discapacidad
Glucotoxicidad
Lipotoxicidad InfiltracinAmiloides?
Falla de la clula
IR 70%
Cel. Beta 50%
Diabetes
DISMETABOLISMODISMETABOLISMO
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Insulinoresistencia Insulinoresistencia
ObesidadObesidad
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Acantosis nigricansAcantosis nigricans
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RI EN LA OBESIDAD:RI EN LA OBESIDAD: SECUENCIA FISIOPATOLOGICASECUENCIA FISIOPATOLOGICA
DEFECTO POSTRECEPTOR
RESISTENCIA INSULINA
HIPERINSULINISMO
N
DE RECEPTORES
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ObesidadObesidad Visceral y Visceral y RiesgoRiesgo Cardiovascular Cardiovascular
ObesidadVisceral
HipertensinHipertrofia V.I.
Insuficiencia Cardiaca
ProtrombosisFibringeno
PAI-1
Resistencia InsulnicaI.H de CarbonoHiperglucemiaDiabetes Tipo 2Disfuncin Endotelial
DislipemiaC-Total LDL-C
Triglicridos Apo-B HDL-C
HiperfiltracinRenal
AlbuminuriaRespuestaInflamatoria
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OBESIDAD ANDROIDE
HIPERTRIGLICERIDEMIA
GRASA
ABDOMINAL
SECRECION
AGL
DEPURACION INSULINA
SECRECION INSULINA
RESISTENCIA
INSULINADMNDI
HIPERINSULINEMIA
ACTIVIDAD
SIMPATICA
RETENCION
SODIO
HIPERTROFIA
VASCULAR
HTA
RELACIONES ENTRE OBESIDAD, DIABETES, HTA E TG.
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Tejido adiposo y leptinaTejido adiposo y leptina
Leptina: La mutaciLeptina: La mutacin del gen (n del gen (obob) causa ) causa hiperfagia, obesidad y diabetes 2.hiperfagia, obesidad y diabetes 2.
El gen El gen ob ob se denomino leptin (se denomino leptin (leptosleptos))
Es expresado predominantemente en Es expresado predominantemente en adipocitosadipocitos
Los receptores de leptina se expresan en Los receptores de leptina se expresan en cerebro y tejidos perifcerebro y tejidos perifricos.ricos.
La leptina actLa leptina acta como un feedback negativo a como un feedback negativo para la homeostasis de la energpara la homeostasis de la energaa
La mayorLa mayora de pacientes obesos posee a de pacientes obesos posee resistencia a la leptinaresistencia a la leptina
Endocrine functions of adipose tissue, Annu Rev Pathol, 2007;2: 31-56
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Tejido adiposo e inflamacionTejido adiposo e inflamacion
Endocrine functions of adipose tissue, Annu Rev Pathol, 2007;2: 31-56
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Tejido adiposo como organo Tejido adiposo como organo endocrinoendocrino
Endocrine functions of adipose tissue, Annu Rev Pathol, 2007;2: 31-56
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Tejido adiposo como organo Tejido adiposo como organo endocrinoendocrino
Endocrine functions of adipose tissue, Annu Rev Pathol, 2007;2: 31-56
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Tejido adiposo como organo Tejido adiposo como organo endocrinoendocrino
Endocrine functions of adipose tissue, Annu Rev Pathol, 2007;2: 31-56
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Tejido adiposo como organo Tejido adiposo como organo endocrinoendocrino
Endocrine functions of adipose tissue, Annu Rev Pathol, 2007;2: 31-56
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Tejido adiposo como organo Tejido adiposo como organo endocrinoendocrino
Endocrine functions of adipose tissue, Annu Rev Pathol, 2007;2: 31-56
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Tejido adiposo y adiponectinaTejido adiposo y adiponectina
Adipokina antidiabetica secretada Adipokina antidiabetica secretada exclusivamente por adipocitosexclusivamente por adipocitos
La hipoadiponectinemia se relaciona a la La hipoadiponectinemia se relaciona a la insulinoresistenciainsulinoresistencia
PPARPPAR
induce la expresion de induce la expresion de adiponectina mRNAadiponectina mRNA
RelaciRelacin inversamente proporcional con n inversamente proporcional con nivel de aldosterona nivel de aldosterona
Endocrine functions of adipose tissue, Annu Rev Pathol, 2007;2: 31-56
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Hiperinsulinemia y SOPHiperinsulinemia y SOP
La hiperinsulinemia asociada a GnRH La hiperinsulinemia asociada a GnRH incrementa la produccion de androgenos incrementa la produccion de androgenos ovaricosovaricos
La insulina inhibe la sintesis de La insulina inhibe la sintesis de globulinas ligadoras de hormonas globulinas ligadoras de hormonas sexuales, por lo que aumenta el nivel de sexuales, por lo que aumenta el nivel de testoterona en mujerestestoterona en mujeres
Diabetes Mellitus. 2
Ed. Sergio Islas Andrade, Alberto Lifshitz
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ComplicacionesComplicaciones
Complicaciones agudas:Complicaciones agudas:
Cetoacidosis diabeticaCetoacidosis diabetica
Estado HiperosmolarEstado Hiperosmolar
HipoglicemiaHipoglicemia
Complicaciones crComplicaciones crnicasnicas
Microvasculares: Microvasculares:
RetinopatiaRetinopatia
NeuropatiaNeuropatia
NefropatiaNefropatia
Macrovasculares: cardiovascularesMacrovasculares: cardiovasculares
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Complicaciones agudasComplicaciones agudas
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CETOACIDOSIS DIABETICA Y CETOACIDOSIS DIABETICA Y ESTADO HIPERGLICEMICO ESTADO HIPERGLICEMICO
HIPEROSMOLARHIPEROSMOLAR
La tasa de ingresos hospitalarios de HHS La tasa de ingresos hospitalarios de HHS es menor que por DKAes menor que por DKA
La DKA consiste en la triada de La DKA consiste en la triada de hiperglicemia, ketonemia y acidosis hiperglicemia, ketonemia y acidosis metabolica.metabolica.
Aprox. 30% de pacientes >65 a. con Aprox. 30% de pacientes >65 a. con HHS no tienen historia previa de HHS no tienen historia previa de diabetesdiabetes
Hyperglicemic crisis in diabetes mellitus, Endocrinology and Metabolism Clinics, 2006;35: 725-51.
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CETOACIDOSIS DIABETICA CETOACIDOSIS DIABETICA
Hyperglicemic crisis in diabetes mellitus, Endocrinology and Metabolism Clinics, 2006;35: 725-51.
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FisiopatologiaFisiopatologia
Los defectos en DKA y HHS son:Los defectos en DKA y HHS son:
1)reducci1)reduccin en la accin en la accin efectiva de la insulina n efectiva de la insulina circulantecirculante
2)Aumento de las hormonas contrareguladoras.2)Aumento de las hormonas contrareguladoras.
La hiperglicemia en la DKA se debe a: La hiperglicemia en la DKA se debe a:
1)Aumento de la gluconeogenesis1)Aumento de la gluconeogenesis
2)Incremento de la glucogenolisis2)Incremento de la glucogenolisis
3)Disminucion de la utilizacion de glucosa por 3)Disminucion de la utilizacion de glucosa por higado, musculo y tejido graso.higado, musculo y tejido graso.
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CARNITINA ACYL CARNITINA ACYL TRANSFERASATRANSFERASA
DKA
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CETOACIDOSIS DIABETICA Y ESTADO CETOACIDOSIS DIABETICA Y ESTADO HIPERGLICEMICO HIPEROSMOLARHIPERGLICEMICO HIPEROSMOLAR
Hyperglicemic crisis in diabetes mellitus, Endocrinology and Metabolism Clinics, 2006;35: 725-51.
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CETOACIDOSIS DIABETICA Y ESTADO CETOACIDOSIS DIABETICA Y ESTADO HIPERGLICEMICO HIPEROSMOLARHIPERGLICEMICO HIPEROSMOLAR
Hyperglicemic crisis in diabetes mellitus, Endocrinology and Metabolism Clinics, 2006;35: 725-51.
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Osmolaridad y estado mentalOsmolaridad y estado mental
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Complicaciones crComplicaciones crnicasnicas
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Circulacion y diabetesCirculacion y diabetes
Existen 3 factores que determinan el FS:Existen 3 factores que determinan el FS: El radio del vasoEl radio del vaso La presion de perfusion La presion de perfusion La viscosidad sanguineaLa viscosidad sanguinea
Menor deformabilidad eritrocitariaMenor deformabilidad eritrocitaria
Incremento de agregacion plaquetariaIncremento de agregacion plaquetaria
Mayor adhesividad eritrocitaria, aumento Mayor adhesividad eritrocitaria, aumento de shear stress, engrosamiento de MBG de shear stress, engrosamiento de MBG y aumento de su permeabilidady aumento de su permeabilidad
Diabetes mellitus, Islas andrade Ed Mc Graw hill
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Productos de glicacion avanzada Productos de glicacion avanzada (AGE)(AGE)
Hiperglicemia con reaccion no Hiperglicemia con reaccion no enzimatica reacciona con los grupos enzimatica reacciona con los grupos amino de las proteinas: Base de Schiffamino de las proteinas: Base de Schiff
Proteina estable o proteina de glicacion Proteina estable o proteina de glicacion temprana: Producto de Amadoritemprana: Producto de Amadori
Si esta reaccion involucra a Hb: HbA1C.Si esta reaccion involucra a Hb: HbA1C.
Diabetes mellitus, Islas andrade Ed Mc Graw hill
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Hiperglicemia y oxidaciHiperglicemia y oxidacinn
Glucosa Intracelular
AGE
Sorbitol
DAG
Fructosa 6-P
Flujo en la via de la Hexosamina
Promueve
Matriz ECModula TGF-1Modula PAI-I
Deplecion NADPHGSH
Ca++ IC
ON
endotelina 1VEGF
NF-
KB
PAI-I
Mioinositol
Fosfatidil-inositolNF-
KBFosforilacion
ERK
ROS
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ROSROS La mayoria de ROS se genera durante la fosforilacion oxidativa mitocondrial y pequeas cantidades por la via NADPH oxidasa (Nicotinamida adenina dinucleotido fosfato) 2O2 + NAD(P)H 2O2-
+ NAD(P)+
+ H+
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EstrEstrs oxidativo y ROSs oxidativo y ROS
AGE, RAGE, and ROS in Diabetic Nephropathy, Seminars in Nephrology 2007, 27(2): 130-43.
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Neuropatia diabeticaNeuropatia diabetica
Aumento de la derivacion de la glucosa por la Aumento de la derivacion de la glucosa por la via de los poliolesvia de los polioles
Aumento de la glucacion no enzimatica de Aumento de la glucacion no enzimatica de proteinasproteinas
Polioles
Sorbitol
Hiperglicemia Mioinositol
Inhibicion
Na+ -
K+ -
ATPasa
Disminucion de la Velocidad de conduccion
Transporte axonal
Sintesis de proteinas
Neuropatia estructural
Axonopatia distalDiabetes mellitus, Islas andrade Ed Mc Graw hill
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Neuropatia diabeticaNeuropatia diabetica
Polineuropatia diabPolineuropatia diabtica difusatica difusa Polineuropatia diabPolineuropatia diabtica sensitivo motora tica sensitivo motora
simetrica y distalsimetrica y distalNeuropatia autonNeuropatia autonmica.mica.
Ortostatismo, gastroparesia diabetica, diarrea, Ortostatismo, gastroparesia diabetica, diarrea,
Neuropatia diabetica focalNeuropatia diabetica focalMononeuropatiaMononeuropatiaMononeuropatia multipleMononeuropatia multiple
Diabetes mellitus, Islas andrade Ed Mc Graw hill
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Pie diabeticoPie diabeticoDiabetes mellitus
Angiopatia Neuropatia
Microangiopatia Macroangiopatia
Trombosis y oclusion
Gangrena extensa
Gangrena limitada
Lesiones Cutaneasatroficas
Ulceracion Infeccion
Autonomica Sensitiva Motora
Anhidrosis
Fisuras en piel
Trauma Osteopatia
Atrofiamuscular
Pie deformeUlceracion
Diabetes mellitus, Islas andrade Ed Mc Graw hill
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Oftalmopatia diabeticaOftalmopatia diabetica
Retinopatia diabetica proliferativaRetinopatia diabetica proliferativa
Retinopatia diabetica no proliferativaRetinopatia diabetica no proliferativa
Diabetes mellitus, Islas andrade Ed Mc Graw hill
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Nefropatia DiabeticaNefropatia Diabetica
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Diabetes: La causa ms frecuente de ERC V
Principales diagnsticos de pacientes que empiezan a recibir dilisis
Diabetes50.1%
Hipertensin27%
Glomerulonefritis
13%
Otros
10%
Renal Data System de Estados Unidos. Datos del Informe Anual. 2000.
N. de pacientesPrevisinIC 95%
1984 1988 1992 1996 2000 2004 20080
100
200
300
400
500
600
700
R2 = 99,8%243.524
281.355520.240
N
.
d
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)
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Annual transition rates through the stages of nephropathyAnnual transition rates through the stages of nephropathy
*Serum creatinine >1.7mg/dl (>175*Serum creatinine >1.7mg/dl (>175mol/l) or renal replacement therapymol/l) or renal replacement therapy
Severidad de la nefropatia y mortalidad en diabetes tipo 2
2020
1515
00
1010
55
NormoalbuminuriaNormoalbuminuria
2.0%2.0%
M
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/
y
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r
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%
/
y
e
a
r
)
MicroalbuminuriaMicroalbuminuria
2.8%2.8%
MacroalbuminuriaMacroalbuminuria ESRD*ESRD*
2.3%2.3%
Adler AI, Adler AI, et alet al. . Kidney IntKidney Int 2003; 2003; 6363: 225: 225--32.32.
-
Nefropatia DiabeticaNefropatia Diabetica
Los cambios fisiopatolLos cambios fisiopatolgicos incluyen gicos incluyen hiperfiltracihiperfiltracinn
y y microalbuminuriamicroalbuminuria
Caracterizado por Caracterizado por exceso deposito de MEC exceso deposito de MEC con con engrosamiento de la MBG e incremento de la matriz engrosamiento de la MBG e incremento de la matriz mesangial, por lo cual progresa a glomeruloesclerosis mesangial, por lo cual progresa a glomeruloesclerosis y fibrosis tubulointersticial.y fibrosis tubulointersticial.
30% de individuos con DM1 y 10% con DM2 30% de individuos con DM1 y 10% con DM2 desarrollaran Nefropatia diabeticadesarrollaran Nefropatia diabetica
90% de los pacientes poseen retinopatia90% de los pacientes poseen retinopatia
Areas de expansion mesangial extrema conocido Areas de expansion mesangial extrema conocido como nodulos de Kimmelsteil Wilson se observan en como nodulos de Kimmelsteil Wilson se observan en 4040--50% de pacientes que desarrollan proteinuria50% de pacientes que desarrollan proteinuria
-
HISTORIA NATURAL DE LA HISTORIA NATURAL DE LA NEFROPATIA DIABETICANEFROPATIA DIABETICA
EstadEstado o ClClniconico
CaracterCaractersticassticas
EstadEstado Io I Fase inicial Fase inicial Hipertrofia glomerularHipertrofia glomerular HiperfiltraciHiperfiltracinn
EstadEstado IIo II Fase Fase tempranatemprana
Aumento MM y MBGAumento MM y MBG
EstadEstado IIIo III NefropatNefropata a incipienteincipiente
MicroalbuminuriaMicroalbuminuria
EstadEstado IVo IV NefropatNefropata a clclnicanica
Proteinuria, HTN, Proteinuria, HTN, insuficiencia renalinsuficiencia renal
EstadEstado Vo V ERC VERC V Dialisis y transplanteDialisis y transplante
-
Diabetes
-
30 mg/24 h 300 mg/24 h 3,5 g/24 h
NORMAL MICRO-ALBUMINURIA
Nefropatadiabtica
INCIPIENTE
PROTEINURIA
Nefropatadiabtica
ESTABLECIDA
RANGO NEFRTICO
30 mg/gr creat 300 mg/gr creat
GRADOS DE PROTEINURIA EN LA DM
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MicroalbuminuriaMicroalbuminuria
Escape transcapilar de albuminaEscape transcapilar de albumina
Injuria endotelial e incremento de la Injuria endotelial e incremento de la permeabilidad lipidica e arterioesclerosispermeabilidad lipidica e arterioesclerosis
Albumina glicada actua como molecula Albumina glicada actua como molecula antigenica asociado con formacion de antigenica asociado con formacion de ROS, que a su vez injuria las celulas ROS, que a su vez injuria las celulas epiteliales, MBG, SMC, celulas epiteliales, MBG, SMC, celulas mesangialesmesangiales
Microalbuminuria, Clinics in Laboratory Medicine, 2006; 26: 635-653
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HIPERGLICEMIAINGRESO DE GLUCOSA TRANSPORTADORES
GLUCOSA
GLUCOSA 6-P
FRUCTOSA 6-P
VIA-MIOINOSITOL
VIA-
AGE
ROS
GLICEROALDEHIDO 3-P
1-3 DIFOSFOGLICERATO
VIA POLIOLES
VIA HEXOSAMINAS
VIA PK C
Activacin de molculas de sealizacin celularTGF-Smad-MAPK. JACK/STAT, Pr ligadoras GTP
TRANSCRIPCION / TRANSLACION
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TRANSCRIPCION / TRANSLACION
ALTERACION DE LA EXPRESION DE PROTEINAS
ALTERACION DE LA EXPRESION GENETICA
ANGIOGENESISANORMAL
HIPERPERMEABILIDAD INCREMENTO DE LA SINTESIS DE ECMDISMINUCION DE SU DEGRADACION
FLUJO SANGUINEO ANORMAL
DISFUNCION CELULAR Y DAO
NEFROPATIA DIABETICA
Cell Biology of Diabetic Kidney DiseaseYashpal S. Kanwar. Nephron Exp Nephrol 2005;101:e100e110
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Nefropatia DiabeticaNefropatia Diabetica
TGF-
AGEs
DAG
PKC
Hexosaminas
ROS
Diabetic Nephropathy: Mechanisms of Renal Disease ProgressionYashpal S. Kanwar. Exp Biol Med, 2008; 233:4-11
Colageno 1Colageno 1--33
Colageno 4Colageno 4
ECM
TGFTGF--
es la principal citokina en la fisiopatologia del deposito dees la principal citokina en la fisiopatologia del deposito dematriz extracelular (ECM) en la nefropatia diabeticamatriz extracelular (ECM) en la nefropatia diabetica
Degradacin
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Nefropatia Diabetica RAGE Nefropatia Diabetica RAGE
El principal RAGE se expresa en el podocitoEl principal RAGE se expresa en el podocito
AGEs genera perdida de MBG y selectividad.AGEs genera perdida de MBG y selectividad.
Los productos finales de oxidacion avanzada Los productos finales de oxidacion avanzada (AOPPs) son tambien ligandos de RAGE(AOPPs) son tambien ligandos de RAGE
RAGERAGE
MCPMCP--11 ROSROS
fosforilacion ERKfosforilacion ERKNKfNKf--BBVEGFRVEGFRapoptosisapoptosis
RAGE, glomerulosclerosis and proteinuria, Cell Press, 2009;21(1):50-56
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Nefropatia DiabeticaNefropatia Diabetica
AGEDAGPKC
HexosaminasROS
RAGE
PDGF
CCL2
HIPERPERMEABILIDAD
ApoptosisROSNFB
FIBROSISTRANSICION EPITELIAL MESENQUIMAL(EGF)(FGF)COLAGENO 1-3METALOPROTEASAS
ATR 1
AOPPsAdvanced oxidationend products
NADPH oxidasa (Nox 4) 2O2 + NAD(P)H 2O2-
+ NAD(P)+ + H+
Hiperglicemia
Albuminaglicada
ViscosidadRigidez
eritrocitaria:Hipertension Microvascular
ROS
Microalbuminuria
Progresin de ERCNefropatia diabetica
Hiperlipidemia
HTA
31
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Nefropatia Diabetica y podocitopatiaNefropatia Diabetica y podocitopatia
The
Podocyte
in Diabetic
Kidney
Disease, The
Scientific
World Journal, 2009;9: 1127-1139
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GraciasGracias
[email protected][email protected]
Slide Number 1Slide Number 2Slide Number 3Slide Number 4Clasificacin etiolgica de diabetes mellitusClasificacin etiolgica de diabetes mellitusClasificacin etiolgica de diabetes mellitusSindrome hiperglicemicoCaracteristicas de diabetes 1 y 2Slide Number 10Slide Number 11Diabetes Mellitus tipo 1 Etiopatogenia Diabetes Mellitus tipo 2 Gentica Slide Number 14Slide Number 15Slide Number 16Slide Number 17Secrecion Bifasica de insulinaDisfuncin de la clula betaNivel de insulina ( )y captacion de la glucosa ()Slide Number 21Insulinoresistencia ObesidadAcantosis nigricansRI EN LA OBESIDAD:SECUENCIA FISIOPATOLOGICASlide Number 25Slide Number 26Tejido adiposo y leptinaTejido adiposo e inflamacionTejido adiposo como organo endocrinoTejido adiposo como organo endocrinoTejido adiposo como organo endocrinoTejido adiposo como organo endocrinoTejido adiposo como organo endocrinoTejido adiposo y adiponectinaHiperinsulinemia y SOPComplicacionesComplicaciones agudasCETOACIDOSIS DIABETICA Y ESTADO HIPERGLICEMICO HIPEROSMOLARCETOACIDOSIS DIABETICA FisiopatologiaSlide Number 41CETOACIDOSIS DIABETICA Y ESTADO HIPERGLICEMICO HIPEROSMOLARCETOACIDOSIS DIABETICA Y ESTADO HIPERGLICEMICO HIPEROSMOLAROsmolaridad y estado mentalComplicaciones crnicasCirculacion y diabetesProductos de glicacion avanzada (AGE)Slide Number 48Slide Number 49ROSEstrs oxidativo y ROSNeuropatia diabeticaNeuropatia diabeticaPie diabeticoOftalmopatia diabeticaNefropatia DiabeticaDiabetes:La causa ms frecuente de ERC VSlide Number 58Nefropatia DiabeticaHISTORIA NATURAL DE LA NEFROPATIA DIABETICASlide Number 61Slide Number 62MicroalbuminuriaSlide Number 64Slide Number 65Nefropatia DiabeticaNefropatia Diabetica RAGE Nefropatia DiabeticaNefropatia Diabetica y podocitopatiaSlide Number 70