Nuova classificazione TNM. Fattori Nuova classificazione TNM. Fattori patologici di risposta chemioterapica sulla patologici di risposta chemioterapica sulla

biopsia e predittivi delle recidive sul biopsia e predittivi delle recidive sul pezzo.pezzo.

DOTT. COLPANI FRANCESCODOTT. COLPANI FRANCESCO

ANATOMIA PATOLOGICAANATOMIA PATOLOGICA

OSPEDALE CARLO POMA MANTOVAOSPEDALE CARLO POMA MANTOVA

19871987 Introduzione Introduzione sistema TNMsistema TNMAmerican Join Committee on Cancer (AJCC)American Join Committee on Cancer (AJCC)International Union Against Cancer (IUCC)International Union Against Cancer (IUCC)

TNM Ultima edizione 7° 2009TNM Ultima edizione 7° 2009

parametro Tparametro T• TX Tumore primitivo non definibileTX Tumore primitivo non definibile• T0 Non evidenza di tumore primitivoT0 Non evidenza di tumore primitivo• Tis Carcinoma in situ/invasione della Tis Carcinoma in situ/invasione della

lamina proprialamina propria• T1 Invasione sottomucosaT1 Invasione sottomucosa• T2 Invasione muscolare propriaT2 Invasione muscolare propria• T3 Infiltrazione sottosierosa/tessuti T3 Infiltrazione sottosierosa/tessuti

pericolici-perirettali non peritonealizzatipericolici-perirettali non peritonealizzati• T4a Tumore perfora peritoneo visceraleT4a Tumore perfora peritoneo viscerale• T4b Tumore invade direttamente altri T4b Tumore invade direttamente altri

organi, od altri segmenti colo-rettali, od organi, od altri segmenti colo-rettali, od altre strutturealtre strutture

I parametri TNM possono essere definiti I parametri TNM possono essere definiti clinicamente, con metodiche di immagine, o clinicamente, con metodiche di immagine, o con studio istopatologicocon studio istopatologico

• cT, cN, cM parametri definiti clinicamentecT, cN, cM parametri definiti clinicamente• uT, uN, uM parametri definiti con studio uT, uN, uM parametri definiti con studio

ecografico (ultrasonografico)ecografico (ultrasonografico)• pT, pN, pMpT, pN, pM parametri definiti mediante parametri definiti mediante

valutazione istopatologicavalutazione istopatologica• ypT, ypN, ypMypT, ypN, ypM parametri definiti mediante parametri definiti mediante

valutazione istopatologica su paziente valutazione istopatologica su paziente sottoposto a trattamento neo-adiuvantesottoposto a trattamento neo-adiuvante

Stadiazione clinica e patologicaStadiazione clinica e patologica

• Stadiazione TNM Stadiazione TNM clinica/ultrasonografica correla con la clinica/ultrasonografica correla con la stadiazione patologica, ma è solo stadiazione patologica, ma è solo quest’ultima che definisce con quest’ultima che definisce con precisione lo stadio della neoplasiaprecisione lo stadio della neoplasia

Es. Carcinoma del retto Es. Carcinoma del retto aderenteaderente ad altre ad altre strutture senza conferma istopatologica di strutture senza conferma istopatologica di infiltrazioneinfiltrazione delle stesse ma solo del tessuto delle stesse ma solo del tessuto adiposo mesorettale.adiposo mesorettale.

• Stadiazione TNM= cT4b/pT3Stadiazione TNM= cT4b/pT3

Parametro N (minimo 12 linfonodi)Parametro N (minimo 12 linfonodi)

• NX Stato dei linfonodi regionali non definibileNX Stato dei linfonodi regionali non definibile• N0 Linfonodi regionali esenti da metastasiN0 Linfonodi regionali esenti da metastasi• N1 Metastasi in N1 Metastasi in 1-31-3 linfonodi regionali linfonodi regionali• N1a Metastasi in 1 linfonodo regionaleN1a Metastasi in 1 linfonodo regionale• N1b Metastasi in 2-3 linfonodi regionaliN1b Metastasi in 2-3 linfonodi regionali• N1c Depositi tumorali (“satelliti”)N1c Depositi tumorali (“satelliti”) nella nella

sottosierosa/tessuti pericolici-perirettali non sottosierosa/tessuti pericolici-perirettali non peritonealizzati senza metastasi linfonodali peritonealizzati senza metastasi linfonodali

• N2 Metastasi in N2 Metastasi in 4 o più4 o più linfonodi regionali linfonodi regionali• N2a Metastasi in 4-6 linfonodi regionaliN2a Metastasi in 4-6 linfonodi regionali• N2b metastasi in 7 o più linfonodi regionaliN2b metastasi in 7 o più linfonodi regionali

Linfonodi regionali del rettoLinfonodi regionali del retto

Linfonodi mesorettali,Linfonodi mesorettali, Linfonodi emorroidari superiori, medi Linfonodi emorroidari superiori, medi

ed inferiori,ed inferiori, Lindonodi mesenterici inferiori,Lindonodi mesenterici inferiori, Linfonodi iliaci interni,Linfonodi iliaci interni, Linfonodi latero-sacrali, presacrali e Linfonodi latero-sacrali, presacrali e

del promontrorio sacrale (di Gerota)del promontrorio sacrale (di Gerota) Linfonodi inguinali………Linfonodi inguinali………

• Ogni altra localizzazione linfonodale Ogni altra localizzazione linfonodale (es. metastasi linfonodi inguinali) (es. metastasi linfonodi inguinali) viene considerata come metastasi a viene considerata come metastasi a distanza (M)distanza (M)

METASTASI A DISTANZAMETASTASI A DISTANZA

• M0 Non metastasi a distanzaM0 Non metastasi a distanza

• M1 metastasi a distanzaM1 metastasi a distanza

• M1a Metastasi ad M1a Metastasi ad un soloun solo organo organo (fegato, polmoni, ovaio, linfonodi non (fegato, polmoni, ovaio, linfonodi non regionali)regionali)

• M1b Metastasi a M1b Metastasi a più di un organopiù di un organo o o metastasi al peritoneometastasi al peritoneo

GradingGrading

• GX grado non valutabileGX grado non valutabile

• G1 ben differenziatoG1 ben differenziato

• G2 moderatamente differenziatoG2 moderatamente differenziato

• G3 scarsamente differenziatoG3 scarsamente differenziato

• G4 indifferenziatoG4 indifferenziato

Raggruppamento in stadiRaggruppamento in stadi

• Stadio 0 Tis N0 M0Stadio 0 Tis N0 M0

• Stadio I T1/T2 N0 M0Stadio I T1/T2 N0 M0

• Stadio II T3/T4 N0 M0 (tumore Stadio II T3/T4 N0 M0 (tumore extraparietale senza metastasi) Dukes extraparietale senza metastasi) Dukes BB

stadio IIA T3 N0 M0stadio IIA T3 N0 M0

stadio IIB T4a N0 M0stadio IIB T4a N0 M0

stadio IIC T4b N0 M0stadio IIC T4b N0 M0

Raggruppamento in stadiRaggruppamento in stadi

• Stadio III any T/N1-N2, M0 (metastasi Stadio III any T/N1-N2, M0 (metastasi linfonodali) Dukes Clinfonodali) Dukes C

• IIIA T1,T2/N1/M0IIIA T1,T2/N1/M0 T1, N2a/M0T1, N2a/M0• IIIB T3,T4a/N1/M0IIIB T3,T4a/N1/M0 T2,T3/N2a/M0T2,T3/N2a/M0 T1,T2/N2b/M0T1,T2/N2b/M0• IIIC T4a/N2a/M0IIIC T4a/N2a/M0 T3, T4a/N2bT3, T4a/N2b T4b/N1,N2/M0T4b/N1,N2/M0

Carcinoma del retto che si giova di Carcinoma del retto che si giova di radio-chemioterapia neoadiuvanteradio-chemioterapia neoadiuvante

• Carcinoma in stadio II e III (Dukes B e Carcinoma in stadio II e III (Dukes B e C)C)

Stadio IV°Stadio IV°

• Stadio IV°A any T/ any N/ Stadio IV°A any T/ any N/ M1aM1a

• Stadio IV°B any T/ any N/ Stadio IV°B any T/ any N/ M1bM1b

Esistono sistemi stadiativi Esistono sistemi stadiativi specifici per carcinoma del retto specifici per carcinoma del retto sottoposto a radio-chemioterapia sottoposto a radio-chemioterapia neoadiuvante?neoadiuvante?

Miglioramento della stadiazione Miglioramento della stadiazione per il retto radio- per il retto radio-chemiotrattato: chemiotrattato: sistema olandese NCRM 2007sistema olandese NCRM 2007 (nodal status/circumferential margin)(nodal status/circumferential margin)

• Sopravvivenza a 5 anni è correlata Sopravvivenza a 5 anni è correlata allo stato linfonodale ed al margine allo stato linfonodale ed al margine di resezione circonferenziale di resezione circonferenziale

Sistema NCRM e sopravvivenza a 5 ys:Sistema NCRM e sopravvivenza a 5 ys: dal 92% (NCRM 0)dal 92% (NCRM 0)al 36% sopravvivenza 5y (NCRM 3)al 36% sopravvivenza 5y (NCRM 3)

• NCRM 0 (0 fattori di rischio N0 e NCRM 0 (0 fattori di rischio N0 e CRM-) CRM-)

• NCRM 1 (1 fattore di rischio NCRM 1 (1 fattore di rischio N0/CRM+; N1/CRM-)N0/CRM+; N1/CRM-)

• NCRM 2 (2 fattori di rischio NCRM 2 (2 fattori di rischio N1/CRM+; N2/CRM-)N1/CRM+; N2/CRM-)

• NCRM 3 (3 fattori rischio N2/CRM+)NCRM 3 (3 fattori rischio N2/CRM+)

Clin Gastroenterol HepatolClin Gastroenterol Hepatol. . 2007 2007 5:997-1003. 5:997-1003. Improvement of staging by combining tumor and treatment Improvement of staging by combining tumor and treatment

parameters: the value for pronostication in rectal cancer. parameters: the value for pronostication in rectal cancer. Gosens MJ, van Krieken JH, et al Cooperative Clinical Investigators and the Gosens MJ, van Krieken JH, et al Cooperative Clinical Investigators and the

Pathology Review Committee.Pathology Review Committee.

Risultati: Risultati:

Il coinvolgimento linfonodale (p = .001) e del Il coinvolgimento linfonodale (p = .001) e del margine circonferenziale (p = .001) sono i margine circonferenziale (p = .001) sono i fattori prognostici più importanti per la fattori prognostici più importanti per la sopravvivenza.sopravvivenza.

La La combinazionecombinazione di questi fattori costituisce di questi fattori costituisce

un migliore sistema di stadiazione rispetto un migliore sistema di stadiazione rispetto all’attuale TNM in riferimento alla all’attuale TNM in riferimento alla sopravvivenza specifica da neoplasia.sopravvivenza specifica da neoplasia.

Passiamo agli altri argomenti in esamePassiamo agli altri argomenti in esame

Fattori patologici predittivi di Fattori patologici predittivi di risposta a risposta a

radiochemioterapia radiochemioterapia neoadiuvante su biopsia nel neoadiuvante su biopsia nel carcinoma avanzato del rettocarcinoma avanzato del retto

Dott. Francesco Colpani. Anatomia Patologica Ospedale C. Poma di Dott. Francesco Colpani. Anatomia Patologica Ospedale C. Poma di MantovaMantova

Il problema Il problema

Trattamento radiochemioterapico neoadiuvante è trattamento Trattamento radiochemioterapico neoadiuvante è trattamento standard per carcinomi del retto stadio II e IIIstandard per carcinomi del retto stadio II e III

Significativo miglioramento controllo locale di malattia e risparmio Significativo miglioramento controllo locale di malattia e risparmio sfinteresfintere

10-30% (18%) pazienti risposta patologica completa10-30% (18%) pazienti risposta patologica completa

30-60% (47%) pazienti T downstaged30-60% (47%) pazienti T downstaged

Purtroppo 30-40% pazienti metastasi a distanzaPurtroppo 30-40% pazienti metastasi a distanza

40-50% pazienti esperimentano una sostanziale inefficacia del 40-50% pazienti esperimentano una sostanziale inefficacia del trattamento con inutile tossicità e rinvio dell’intervento chirurgicotrattamento con inutile tossicità e rinvio dell’intervento chirurgico

Il goal: selezionare i pazienti che Il goal: selezionare i pazienti che risponderanno al trattamento risponderanno al trattamento radiochemioterapico neoadiuvante (tailored radiochemioterapico neoadiuvante (tailored therapy) e risparmiare agli altri trattamenti therapy) e risparmiare agli altri trattamenti tossici ed inefficacitossici ed inefficaci

I tentativi: due strade/due logicheI tentativi: due strade/due logiche

• Low throughput Low throughput technologytechnology: : individuare uno o individuare uno o pochi marcatori in pochi marcatori in grado di correlare grado di correlare con la risposta (per con la risposta (per esempio con esempio con immunoistochimica)immunoistochimica)

• High throughput High throughput technologytechnology: analisi di : analisi di espressione genica. espressione genica. Ricerca di una genetic Ricerca di una genetic signature predittiva di signature predittiva di risposta.risposta.

Lo stato dell’arteLo stato dell’arte

• Nessun marcatore o genetic Nessun marcatore o genetic signature è attualmente in grado di signature è attualmente in grado di selezionare i pazienti che selezionare i pazienti che risponderanno in modo significativo risponderanno in modo significativo al trattamento né di escluderne al trattamento né di escluderne alcunoalcuno

Review 2009 di un gruppo Review 2009 di un gruppo dell’Università North Carolina (1204 dell’Università North Carolina (1204 articoli su PubMed)articoli su PubMed)

• Nessun marcatore è predittivo Nessun marcatore è predittivo di rispostadi risposta

Marcatori promettentiMarcatori promettenti

• EGFREGFR

• Timidilato sistetasiTimidilato sistetasi

• p21/Baxp21/Bax

In un prestigioso studio internazionale (Br J In un prestigioso studio internazionale (Br J Cancer 2008) il profilo Cancer 2008) il profilo VEGF- e EGFR+ è VEGF- e EGFR+ è predittivo di risposta patologica completapredittivo di risposta patologica completa

• Peraltro pazienti ERFR- VEGF+ Peraltro pazienti ERFR- VEGF+ altamente resistenti alla altamente resistenti alla radiochemioterapia preoperatoriaradiochemioterapia preoperatoria

Necessario comunque uno scoring system Necessario comunque uno scoring system adeguato. (gruppo di studio canadese . Br J Cancer adeguato. (gruppo di studio canadese . Br J Cancer 2007)2007)Epidermal growth factor receptor is a predictive marker of Epidermal growth factor receptor is a predictive marker of response to preoperative radiotherapy and an response to preoperative radiotherapy and an independent adverse prognostic factor CRC.independent adverse prognostic factor CRC.

• EGFR+ fattore predittivo di risposta ma allo EGFR+ fattore predittivo di risposta ma allo stesso tempo fattore prognostico indipendente stesso tempo fattore prognostico indipendente sfavorevole sfavorevole

Timidilato sintetasiTimidilato sintetasi::Studio di un Gruppo italiano dell’Università di Studio di un Gruppo italiano dell’Università di Parma. TS ed altri marcatori. Parma. TS ed altri marcatori. Biological predictive factors in rectal cancer treated Biological predictive factors in rectal cancer treated with preoperative radiotherapy or radiochemotherapy.with preoperative radiotherapy or radiochemotherapy.

(Br J Cancer 200815; 98(1): 143-7) (Br J Cancer 200815; 98(1): 143-7)

• Elevati livelli di TS su biopsia preoperatoria Elevati livelli di TS su biopsia preoperatoria correlano con risposta migliorecorrelano con risposta migliore. .

Timidilato sintetasiTimidilato sintetasi::Studio recente gruppo tedesco dell’Università di Studio recente gruppo tedesco dell’Università di Gottingen, (208 pazienti)Gottingen, (208 pazienti)Ann Surg Oncol 2011; 18(9): 2442-52 Ann Surg Oncol 2011; 18(9): 2442-52

Scarsa correlazione dei livelli di TS su Scarsa correlazione dei livelli di TS su biopsia preoperatoria con risposta al biopsia preoperatoria con risposta al trattamentotrattamento

Bassi livelli di TS su biopsia preoperatoria Bassi livelli di TS su biopsia preoperatoria correlano con cattiva prognosicorrelano con cattiva prognosi

Per completezza.Per completezza.Valutazione espressione Valutazione espressione enzimi coinvolti nel enzimi coinvolti nel metabolismo dei farmaci citotossicimetabolismo dei farmaci citotossici (fluoropirimidine, irinotecam oxaliplatino)(fluoropirimidine, irinotecam oxaliplatino)Eur J Cancer 2009 45(11): 1935-49 Eur J Cancer 2009 45(11): 1935-49

• Risultati divergenti ed inconsistenti Risultati divergenti ed inconsistenti nel loro valore prognostico e/o nel loro valore prognostico e/o predittivo.predittivo.

Altri biomarcatori:cox-2Altri biomarcatori:cox-2 Int J Radiat Oncol Biol Phys. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 64:466-72.2006 64:466-72. COX-2 overexpression in pretreatment biopsies COX-2 overexpression in pretreatment biopsies

predicts response of rectal cancers to neoadjuvant predicts response of rectal cancers to neoadjuvant radiochemotherapy.radiochemotherapy.

Smith FM, Smith FM, et alet al

La sovraespressione di Cox-2 e la La sovraespressione di Cox-2 e la ridotta apoptosi possono predire ridotta apoptosi possono predire scarsa risposta del cancro rettale alla scarsa risposta del cancro rettale alla RCT.RCT.

Survivina (fattore anti-apoptotico) Strahlenther Onkol. 2002 Aug;178(8):426-35. High survivin expression is associated with reduced apoptosis in rectal cancer and may predict disease-free survival after preoperative radiochemotherapy and surgical resection. Rödel F, et al

•Bassa espressione di survivina correla in modo significativo con migliore sopravvivenza e minore incidenza di recidive locali e mets a distanza

Altro marcatore promettente correlato all’apoptosi APAF-1Colorectal Dis. 2012 May;14(5):555-61. doi: 10.1111/j.1463-1318.2011.02697.x.The use of molecular markers as a method to predict the response to neoadjuvant therapy for advanced stage rectal adenocarcinoma.Edden Y, Wexner SD, Berho M.

APAF-1 (apoptosis proteases activating factor-1)

Correlato più significativamente di COX-2, p53, p21, p27, bcl-2, bax a regressione tumorale, a risposte patologiche complete, e a T downstaging

MMP7 correla con risposta a CRT Cancer Genomics Proteomics. 2011 Mar-Apr;8(2):87-92. Gene expression profile can predict pathological response to preoperative chemoradiotherapy in rectal cancer. Nishioka M et al.

• I non responder non esprimono MMP7 con

immunoistochimica• 4/10 responder esprimono MMP7

• MMP o matrixine sono endopeptidasi dipendenti da ioni metallici che degradano la matrice

Istologia mucinosa Istologia mucinosa

correla con scarsa risposta al trattamento correla con scarsa risposta al trattamento radiochemioterapico neoadiuvanteradiochemioterapico neoadiuvante

Grillo-Ruggieri F et al., DCR 2008 Grillo-Ruggieri F et al., DCR 2008

Come osservazione personale avevo inoltre Come osservazione personale avevo inoltre notato che su una piccolissima casistica (7 notato che su una piccolissima casistica (7 casi 2002-2005) l’indice mitotico correlava casi 2002-2005) l’indice mitotico correlava con rispostacon risposta

• Dato non significativo a causa della Dato non significativo a causa della numerosità della casistica ma non studiato numerosità della casistica ma non studiato in letteraturain letteratura

Indice mitotico: Indice mitotico: I good responders hanno un undice I good responders hanno un undice mitotico di 2-3 volte i bad respondersmitotico di 2-3 volte i bad responders

L’indice mitotico L’indice mitotico x CFIx CFI dei responder è dei responder è due due voltevolte e mezzoe mezzo (x 2,5) (x 2,5) più elevato del medium più elevato del medium e non responder.e non responder.

L’indice mitotico L’indice mitotico x mm2x mm2 dei responder è dei responder è doppiodoppio (x2)(x2) di quello del medium e più del di quello del medium e più del triplotriplo (x 3.21(x 3.21) dei non responder) dei non responder

L’indice mitotico L’indice mitotico x 10 CFI x 10 CFI dei responder è più dei responder è più del doppio del doppio (x 2,13)(x 2,13) di quello del medium e più di quello del medium e più di due volte e mezzo di due volte e mezzo (x 2,64)(x 2,64) quello dei non- quello dei non-responderresponder

Marcatori predittivi di Marcatori predittivi di radiochemosensibilità su biopsie radiochemosensibilità su biopsie preoperatorie di carcinoma del retto preoperatorie di carcinoma del retto avanzatoavanzato

Attualmente il quadro è ancora troppo Attualmente il quadro è ancora troppo complesso per sperare di impiegare un complesso per sperare di impiegare un singolo marcatore immunoistochimico singolo marcatore immunoistochimico sufficientemente specifico.sufficientemente specifico.

Marcatori attualmente potenzialmente Marcatori attualmente potenzialmente predittivi di risposta a trattamentopredittivi di risposta a trattamento

• EGFR+ VEGF-EGFR+ VEGF-

• APAF-1+ MMP7+ survivina- cox-2- APAF-1+ MMP7+ survivina- cox-2-

• Istologia non mucinosaIstologia non mucinosa

• Indice mitotico > 60 x 10 CFIIndice mitotico > 60 x 10 CFI

Marcatori presumibilmente predittivi di Marcatori presumibilmente predittivi di scarsa rispostascarsa risposta

• VEGF+ EGFR-VEGF+ EGFR-

• Survivina+ COX-2+ MMP7- APAF-1- Survivina+ COX-2+ MMP7- APAF-1-

• Istologia mucinosaIstologia mucinosa

• Conta mitotica < 50 mitosi x 10 CFIConta mitotica < 50 mitosi x 10 CFI

• A tutt’oggi non penso possano essere A tutt’oggi non penso possano essere considerati criteri di esclusioneconsiderati criteri di esclusione

High troughput techologyHigh troughput techology

• Verosimilmente la strada giusta per risolvere il Verosimilmente la strada giusta per risolvere il problema, tuttavia…problema, tuttavia…

• Genetic signatures molto differenti nei vari studiGenetic signatures molto differenti nei vari studi• Impiego prevalentemente di materiale bioptico “a Impiego prevalentemente di materiale bioptico “a

fresco”fresco”• Inserimento frequente di pazienti medio-Inserimento frequente di pazienti medio-

responsivi (es. TRG3 Mandard) in molti studi tra i responsivi (es. TRG3 Mandard) in molti studi tra i responders potrebbe togliere significatività ai dati responders potrebbe togliere significatività ai dati osservatiosservati

Gene expression profilesGene expression profiles

• Studi troppo poco sovrapponibiliStudi troppo poco sovrapponibili

• Genetic signatures diverseGenetic signatures diverse

• Valutazione degli end point di Valutazione degli end point di risposta utilizzano grading diversirisposta utilizzano grading diversi

• Materiale “a fresco”, recentemente Materiale “a fresco”, recentemente studi anche con materiale FFPEstudi anche con materiale FFPE

Utilità degli studi di genetic signatureUtilità degli studi di genetic signature

Predicting the response to preoperative radiation or chemoradiation Predicting the response to preoperative radiation or chemoradiation by a microarray analysis of the gene expression profiles in rectal by a microarray analysis of the gene expression profiles in rectal cancer.cancer.

Akiyoshi T, Kobunai T, Watanabe TAkiyoshi T, Kobunai T, Watanabe T

• Evidenziare prodotti di geni da Evidenziare prodotti di geni da traslare a più semplici studi con traslare a più semplici studi con impiego di metodiche impiego di metodiche immunoistochimicheimmunoistochimiche

Gruppo spagnolo Ospedale Universitario Infanta Sofia di Madrid (94 paz)Clin Cancer Res 2011 15;17(12); 4145-54

•Genetic signature di 13 geni su materiale FFPE

•Accuratezza del 86% nel classificare i responders e del 76% per i non-responders (Dworak 2-3-4/0-1)

Altro campo di ricerca: miRNA Altro campo di ricerca: miRNA signaturesignature

• Corte molecole endogene di RNA non Corte molecole endogene di RNA non codificante di 20-22 nucleotidi con codificante di 20-22 nucleotidi con funzione di funzione di regolazione post-regolazione post-trascrizionaletrascrizionale..

• Derivano da trascritti più grandi o di Derivano da trascritti più grandi o di geni propri non codificanti proteine o geni propri non codificanti proteine o da regioni introniche di altri geni.da regioni introniche di altri geni.

Gruppo Italiano dell’Università Federico II di Napoli Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012 15;83(4): 113-9Individuata una specifica “miRNA signature” di 13 miRNA correlata con risposta al trattamento

•Necessita di biopsie pre-operatorie “a fresco”

•miRNA-622 e miRNA-630 sensibilità e specificità del 100% nel selezionare le risposte patologiche complete

Si sono tentati anche approcci di Si sono tentati anche approcci di proteomicaproteomica

Clin Colorectal Cancer. 2012 Jun 1. [Epub ahead of print]Multiplexed Protein Signal Pathway Mapping Identifies Patients With Rectal Cancer That Responds to Neoadjuvant Treatment. Mammano E, et al

• Studia il livello di proteine da Studia il livello di proteine da lisati cellularilisati cellulari eventualmente ottenuti anche con tramite eventualmente ottenuti anche con tramite laser microcapture, arrangiati su micoarray laser microcapture, arrangiati su micoarray tramite impiego di anticorpi monoclonalitramite impiego di anticorpi monoclonali

• Recente Studio Università di Padova Recente Studio Università di Padova

• Ruolo chiave del livello di fosforilazione Ruolo chiave del livello di fosforilazione delle proteine della delle proteine della pathway di AKTpathway di AKT (metabolismo glucosio, apoptosi, (metabolismo glucosio, apoptosi, proliferazione cellulare, trascrizione)proliferazione cellulare, trascrizione)

Come impattano le mutazioni di KRAS Come impattano le mutazioni di KRAS (pirosequenziamento su biopsie (pirosequenziamento su biopsie preoperatorie)?preoperatorie)?

• Nessuna correlazione Nessuna correlazione (Radiat Oncol 2011 Sept 12;6:114)(Radiat Oncol 2011 Sept 12;6:114)

• Apparente migliore correlazione con Apparente migliore correlazione con espressione di p-AKT e p-ERK (ICH) (a valle espressione di p-AKT e p-ERK (ICH) (a valle di K-RAS)di K-RAS)

• Ulteriore conferma del ruolo chiave Ulteriore conferma del ruolo chiave dell’attivazione di enzimi della pathway del dell’attivazione di enzimi della pathway del fosfatidilinositolo 3 chinasifosfatidilinositolo 3 chinasi

• Elevata espressività correla con prognosi Elevata espressività correla con prognosi migliore migliore

Fattori di importanza prognostica sul Fattori di importanza prognostica sul pezzo asportatopezzo asportato

Fattori Fattori classici: stadiazione (ypN), TRG, CRM, classici: stadiazione (ypN), TRG, CRM, DRMDRM

Stadiazione post trattamento ypTNM, con Stadiazione post trattamento ypTNM, con speciale riferimento allo stato linfonodale, e speciale riferimento allo stato linfonodale, e valutazione regressione dopo terapia (TRG)valutazione regressione dopo terapia (TRG)

Valutazione stato margine di resezione Valutazione stato margine di resezione circonferenziale (CRM)circonferenziale (CRM)

Valutazione margine distale di exeresiValutazione margine distale di exeresi

Quale ruolo prognostico della Quale ruolo prognostico della regressione/sottostadiazione regressione/sottostadiazione tumorale?tumorale?

• Correlazione con prognosi non Correlazione con prognosi non univoca nei vari studi.univoca nei vari studi.

• Risposte patologiche complete Risposte patologiche complete tendono ad avere migliore DFStendono ad avere migliore DFS

Grado di regressione tumorale (TRG) sec. Grado di regressione tumorale (TRG) sec. MandardMandardConsiderato più importante del downstagingConsiderato più importante del downstaging

• Gruppo spagnolo di Pamplona (Spagna) Gruppo spagnolo di Pamplona (Spagna)

2008 (119 pazienti)2008 (119 pazienti) Tumour regression of grades I or II was Tumour regression of grades I or II was

a good indicator of DFS in locally advanced rectal cancer, treated by a good indicator of DFS in locally advanced rectal cancer, treated by neoadjuvant chemotherapy and radiotherapy. Suárez J et al. neoadjuvant chemotherapy and radiotherapy. Suárez J et al. Colorectal Dis. 2008 Jul;10(6):563-8. Epub 2007 Dec 7.

Recente studio gruppo della Mayo Clinic Recente studio gruppo della Mayo Clinic 20122012World J Surg. 2012 Mar;36(3):675-83. Partial pathologic response and nodal status as most significant prognostic factors for advanced rectal cancer treated with preoperative chemoradiotherapy. Huebner M

• Regressione tumorale (TRG sec. Dworak) Regressione tumorale (TRG sec. Dworak) > 25% correla con migliorata cancer > 25% correla con migliorata cancer specific survival (CSS) e recurrence-free specific survival (CSS) e recurrence-free survival (RFS)survival (RFS)

• Budding tumorale (sec. Ueno) associato Budding tumorale (sec. Ueno) associato negativamente con CSSnegativamente con CSS

• Stato linfonodale (ypN) e TRG fattori più Stato linfonodale (ypN) e TRG fattori più importanti correlati con sopravvivenzaimportanti correlati con sopravvivenza

Ultima valutazione del gruppo di Cologne Ultima valutazione del gruppo di Cologne 20122012Int J Colorectal Dis. 2012 May 22. Evaluation of histological regression grading systems in the neoadjuvant therapy of rectal cancer: do they have prognostic impact?

• Nessun sistema di grading di Nessun sistema di grading di regressione tumorale è di utilità regressione tumorale è di utilità prognosticaprognostica

Importanza del fattore ypNImportanza del fattore ypN

• Numero dei linfonodi metastatici Numero dei linfonodi metastatici correla con la prognosicorrela con la prognosi

Percentuale di linfonodi metastatici Percentuale di linfonodi metastatici (Lymph node ratio) correla con 5ys (Lymph node ratio) correla con 5ys survivalsurvivalInt J Radiat Oncol Biol Phys 2009 1;74(3): 796-802Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009 1;74(3): 796-802

• </=0,1 89%</=0,1 89%

• </=0,2 67%</=0,2 67%

• </=0,4 64%</=0,4 64%

• >0,4 50%>0,4 50%

• Necessita campionamento accurato. I Necessita campionamento accurato. I linfonodi dopo RCH sono molto piccolilinfonodi dopo RCH sono molto piccoli

Margine di resezione circonferenziale (CRM): Margine di resezione circonferenziale (CRM): va misurato caso per caso va misurato caso per caso

Raddoppiamento del cut-off di positivitàRaddoppiamento del cut-off di positività

Am J Surg Pathol. 2002;26:350-7Am J Surg Pathol. 2002;26:350-7

Circumferential margin involvement is still an important Circumferential margin involvement is still an important predictor of local recurrence in rectal carcinoma: not one predictor of local recurrence in rectal carcinoma: not one millimeter but millimeter but two millimeters is the limit.two millimeters is the limit.

Nagtegaal ID, et al.Nagtegaal ID, et al.

2 mm!2 mm!

Correla con recidiva locale e Correla con recidiva locale e con metastasi a distanzacon metastasi a distanza

CRM come fattore prognostico. Studio di un CRM come fattore prognostico. Studio di un gruppo coreano 2007 (vecchio cut-off gruppo coreano 2007 (vecchio cut-off CRM+</=1 mm)CRM+</=1 mm)

• CRM+ 35% e 60% rischio di recidive CRM+ 35% e 60% rischio di recidive locali o a distanza. locali o a distanza. 5yCSS 26,9%5yCSS 26,9%

• CRM- 11,3% e 25,3% rischio recidive CRM- 11,3% e 25,3% rischio recidive locali o a distanza. locali o a distanza. 5yCSS 72,5%5yCSS 72,5%

Ann Surg Oncol. 2007 Feb;14(2):462-9. Epub 2006 Nov 10.Ann Surg Oncol. 2007 Feb;14(2):462-9. Epub 2006 Nov 10.

Margine distale di resezioneMargine distale di resezione. Fattore . Fattore prognostico per sopravvivenza a 5 anni se prognostico per sopravvivenza a 5 anni se libero da malattia, anche se inferiore al cmlibero da malattia, anche se inferiore al cm

• Studio su 203 pazienti INT MilanoStudio su 203 pazienti INT Milano

• Differenze significative solo tra margine Differenze significative solo tra margine infiltrato (50% sopravvivenza) e margine infiltrato (50% sopravvivenza) e margine libero anche se stretto (81% e 69% libero anche se stretto (81% e 69% sopravvivenza tra margine stretto e sopravvivenza tra margine stretto e margine largo)margine largo)

Grazie della cortese attenzione!Grazie della cortese attenzione!