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Dolore (IASP)
• Esperienza sensoriale ed emotiva spiacevole, associata ad un danno tessutale in atto o potenziale, o descritto in termini di tale danno
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Survey of chronic pain in Europe: prevalence, impact on daily life, and treatment
(Breivik H, Eur J Pain, 2006; 10: 287-333)
• 46.394 persone maggiorenni (2002-2003)
• 19% europei soffriva di dolore cronico• 26% italiani soffriva di dolore cronico• (media ultimo episodio 5 in NRS da 0 a 10)
• Interviste approfondite a 4839 con dolore cronico:• 66% dolore moderato • 34% dolore severo
• Il 5-10% del dolore cronico è legato al cancro, mentre il rimanente 90% e oltre, ècorrelato a patologia cronica non tumorale.
• Artrite, ernia del disco, sequele incidenti, emicrania• Schiena, ginocchia, testa
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Peculiarità del dolore da cancro (DdC)• Nel paziente oncologico il DdC non è l’unico sintomo, ma fa parte di un corteo
sintomatologico complesso, per cui il suo trattamento si è rivelato più efficace quando inserito in una cura palliativa più ampia
• Il DdC non assume le caratteristiche di dolore “malattia”: diagnosi, eziopatogenesi, e fisiopatologia sono note e collegate alla malattia di base
• Fisiopatologia sempre “mista”, sedi spesso “multiple”, approccio complesso con associazioni e integrazioni
• Nel DdC l’obiettivo del trattamento è la riduzione del sintomo per permettere la migliore qualità di vita possibile
• Nel DdC il tempo di trattamento è generalmente di mesi o pochi anni, per cui gli allarmi sulle conseguenze dell’uso degli oppioidi sono tanto meno giustificati
• Ricerca clinica e strategie terapeutiche sono nate e si sono sviluppate in gran parte nel DdC , per cui evidenze scientifiche ed esperienza clinica sistematizzata sono maggiori in questo dolore
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Prevalenza del dolore neoplastico
• Prevalenza media in qualunque stadio (23 studi)48% (range 38-100%)
• Prevalenza media in fase avanzata (27 studi)74% (range 53-100%)
Hearn e Higginson, Cancer pain epidemiology: a systematic review, 2003
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Origine e localizzazione(Grond, Pain, 1996)
• Dolore osseo 35%• Da tessuti molli 45%• Viscerale 33%• Neuropatico 34%
• Dorsolombare 36%• Addominale 27%• Toracico 23%• Arti inferiori 21%• Capo 17%• Pelvi 15%
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Bone cancer pain•Acidosis
•Mechanosensitivenociceptor distorsion
•Tumor-derived products
•Neuropathic component
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Tipologia, intensità, e duratadegli stimoli nocicettivi provocano modificazioni funzionali e plastiche dei nocicettori (sensitizzazioneperiferica) e a livello delle corna dorsali del midollo spinale (sensitizzazione centrale)
Astrogliosi midollareipsilaterale dopo 21 giorni dall’inoculo del sarcoma nel topo
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MISURAZIONE DEL DOLORE
•Scale di intensità(dolore attuale o riferito a tempo predefinito: dolore medio, peggiore o migliore)
- scale analgesiche visive (VAS)- scale numeriche (NRS)- scale verbali (VRS)
••Scale di sollievo••Scale di soddisfazione••Questionari multidimensionali
- Mc Gill Pain Questionnaire (MPQ)- Brief Pain Inventary (BPI)- Memorial Pain Assessment Card (MPAC)
•Indici di corretta gestione del dolore
•Periodicità di rilevazione?
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Cancer pain assessment-can we predictthe need for specialist input?
(Fainsinger RL, Nekolaichuk CL. Eur J Cancer. 2008;44:1072-1077)
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• Barriere istituzionali (ministeriali, regionali, locali)
• Barriere di pazienti e familiari • Barriere professionali • Peculiarità patogenetica (DEI, CIBP, neuropatico)• Variabilità genetica
Motivi per un ridotto controllo del dolore
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La Scala nel 21° secoloLa Scala nel 21° secolo
Oppioidi forti ± FANS/paracOppioidi forti ± FANS/parac
Blocchi neuroliticiPompa intratecaleBlocchi neuroliticiPompa intratecale 5%5%
IV, SC PCAIV, SC PCA 10-20%10-20%
Oppioidi deboli ± FANS/paracOppioidi deboli ± FANS/parac 75-85%75-85%
FANS/paracFANS/parac
““rotazionerotazione””degli oppioididegli oppioidi
Piramide del dolore OMSPiramide del dolore OMS
+/- adiuvanti
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Impact of setting of care on pain management in patientswith cancer: a multicentre cross-sectional study
(Sichetti D, Ann Oncol. 2010 21(10):2088-93)
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PRINCIPI NELL’UTILIZZO DEI FARMACIOPPIOIDI NEL DOLORE CRONICO ONCOLOGICO
1. Analgesico e dosi adeguati2. Usare la via più razionale 3. Somministrare ad orari fissi4. Tenere presente la Scala OMS5. Trattamento (e profilassi) degli effetti collaterali6. Trattamento adeguato dell’insonnia7. Usare i farmaci adiuvanti8. Monitorare regolarmente9. Non usare agonisti puri associati ad agonisti parziali10. Per dolori intensi, oppioidi forti in ogni momento della storia
naturale
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Regole “basiche” nell’utilizzo di oppioidi
• Ragionare i termini di “Dosaggio Equivalente di Morfina Orale” (DEMO)
• Pazienti naive da oppioidi iniziano con un primo dosaggio intorno a 30 mg di DEMO
• Pazienti già in trattamento con oppioidi deboli è probabile debbano essere trattati con una dose iniziale di oppioidi forti intorno a 60 mg di DEMO
• Sia il primo cerotto di Buprenorfina (35 mcg/ora) che quello di Fentanyl (25 mcg/ora) equivalgono a 60 mg di Morfina Orale (ora non più: il più basso del FTTS equivale a 30)
• La rotazione dell’oppioide e/o il cambio di via rappresentano due momenti critici
• La dose al bisogno è circa un sesto di quella delle 24 ore
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Codeina
• Codeina 30 mg + Paracetamolo 500 (10 mg iniziano effetto antitussigeno)
• Da una per tre/dì fino a due per tre o per quattro/dì
• Dose totale di Codeina: 180-240 mg: effetto tetto (con dose totale di Paracetamolo di 3000- 4000 mg)
• Conversione a morfina orale: 10/1→ 5/1 (240/5~50~60)
• Quali effetti collaterali
• Metabolismo epatico: 10% dimetilata a morfina
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Tramadolo• 20 gocce = 50 mg
• Da 50 mg per tre /dì fino a 100 mg per tre-quattro/dì
• Duplice meccanismo d’azione
• Non grandi differenze fra via orale e parenterale : biodisponibilità orale: 70-100%
• Gocce, compresse, compresse retard (a dosaggi vari, da 100 a 200 mg), fiale (da 50 e da 100 mg); associazioni con 37.5 mg di tramadolo e 325 mg paracetamolo
• Conversione a morfina orale: 5/1 (300/5=60; 400/5=80) (“Effetto-tetto” per dosi complessive giornaliere di 400-600mg)
• Effetti collaterali : meno stipsi e depressione respiratoria
• Emivita: 5-6 ore ; metabolismo: epatico; eliminazione: renale
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Morfina orale (e fiale)• Morfina solfato IR: soluzione orale ( 4 gtt=5 mg, in flaconcini da 20 ml [20
mg/ml] e 100 ml [2mg/ml]) e flaconcini orali monodose da 10, 30, 100 mg
• Forme a rilascio immediato e a breve durata d’azione per: titolazione iniziale e somministrazione al bisogno
• Nei pazienti naif: 4 gtt ogni 4 ore (5mg per 6= 30 mg nelle 24 ore; eventualmente 8 gocce nella somministrazione delle 22)
• In pre-trattati con oppioidi deboli: 8 gtt ogni 4 ore (10 mg per 6 = 60 mg nelle 24 ore)
• Effetti collaterali
• Morfina solfato SR: discoidi o cps da 10, 30, 60, 100 mg per somministrazioni ogni 8-12 ore (all’estero anche in commercio morfina SR monodose giornaliera: in arrivo in Italia dal prossimo anno)
• Fiale: 10, 20, 50 mg
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Buprenorfina Transdermica (BTDS)• Secondo gradino “prolungato”
• Cerotto a rilascio transdermico, misurato in μg/h: 35 - 52,5 - 70Notare le proporzioni di aumento: 50%-33%. Rilascio: 0,8-1,2-1,6 mg di Buprenorfina/dì (equivalenti a 64 - 96 - 128 mg di morfina orale/dì)
• Può essere usato nei pz con insufficienza renale in quanto la principale via di eliminazione è quella biliare
• Tempo di latenza inizio:12-24 ore. Steady state dopo 3 cerotti
• Durata 96 ore, cioè 4 giorni. Per comodità: giorni fissi della settimana (LU sera, GI mattina: tre giorni e mezzo)
• A dosaggi terapeutici non è evidente l’effetto-tetto: tale effetto sembra comparire a dosaggi > 4 mg/die
• Terapia al bisogno? “Competizione recettoriale”? Effetti collaterali
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Fentanyl Transdermico (FTTS)• Cerotto da 12-25-50-75-100 μg/h. Notare le proporzioni di aumento: 100%,
50%, 25%→ problema degli step): rilascio di 0,3-0,6-1,2-1,8-2,4 mg/dì
• Fattore conversione con morfina orale: 100 (⇒30- 60-120-180-240 mg morfina per os/dì)
• Utilizzo nei pazienti “naif”? Si, ma attenzione (matrice)
• Dose tetto? No
• Tempo di latenza inizio e di fine. Attenzione alla durata
• Dose al bisogno?
• Effetti collaterali
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Ossicodone
• Azione agonista sui recettori mu e k; strutturalmente simile alla codeina, 10 volte più potente di questa
• Buona biodisponibilità con emivita 2-3 ore ed effetto analgesico di 4-5 ore
• Secondo gradino “prolungato”
• Due formulazioni a concezione diversa: - rilascio immediato e azione breve: Ossicodone 5, 10, 20 mg + Paracetamolo (dose fissa!) 325 mg quattro (tre ?)/dì
- rilascio retard: monofarmaco 5, 10, 20, 40, 80 mg due/dì
• Conversione a morfina orale: 1/1,5-2 (10x2=20)
• Utilizzo nei pazienti “naif”? Si. Dose tetto? No. Azione su dolori diversi (viscerale, neuropatico)? Forse
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Idromorfone
• Agonista puro sui recettori μ, strutturalmente simile alla morfina, ma piùliposolubile (10 volte), metaboliti inattivi (ma per tossicità: I3G)
• Non interazioni con il citocromo P450
• Una formulazione a rilascio retard monosomministrazione: 4, 8, 16, 32, 64 mg
• Compresse a rilascio controllato provocato dall’assorbimento di H2O all’interno della stessa (tecnologia OROS) (è frequente ritrovare l’involucro indissolubile nelle feci!)
• Aderenza e compliance
• Conversione a morfina orale: 5 (4x5=20)
• Utilizzo nei pazienti “naif”? A basse dosi. Dose tetto? No.
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Metadone• Due meccanismi d’azione: azione agonista sui recettori m e d per
gli oppioidi e antagonista sui recettori NMDA
• Due filosofie di conversione da Morfina Orale: - fissa: 5/1 (Mo 100/5= Me 20)- dose dipendente: <90/4; 90-300/8; >300/12(esempi: 80/4=20; 160/8=20; 360/12=30)
• Tre→due→una(?) somministrazione
• Difficoltà: al momento della rotazione e dopo alcuni giorni
• Metabolismo epatico per demetilazione (non metaboliti attivi: “ok” in insufficienza renale)
• Tolleranza bassa, inferiore a quella della morfina
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Farmaci che possono essere usati per via sottocutanea
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Componenti del dolore oncologico
Portenoy RK, et al. Oxford Textbook of Palliative Medicine (3rd ed). Oxford: Oxford University Press; 2004:438-58Bennett D, et al. Pharmacy & Therapeutics. 2005;30:354-61.
Dolore di base o persistenteDolore continuo che dura ≥12 h/die ed è gestito con i farmaci ATC (Around-The-Clock), ma a tempi prefissati durante la giornata
BreakThrough Cancer Pain (BTcP)Esacerbazione transitoria del dolore, avvertita dal paziente oncologico il cui dolore di base è relativamente stabile ed adeguatamente controllato
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29Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1)
DEI - Trattamento corretto
Trattamento “al bisogno” - prn
Tempo
Terapia analgesicadi base - ATC
Dolore Persistente
Terapia di base e terapia al bisogno
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TRIAL Confronto PID 5 min PID 10 min PID 15 min
Farrar 1998 OTCF vs placebo +
Coluzzi 2001 OTCF vs IMRS +
Christie 1998 OTCF vs altri +
Portenoy 1999 OTCF vs altri +
Mercadante 2007 OTCF vs morfina ev -
Simpson 2007 FBT vs placebo + +
Portenoy 2007 FBT vs placebo +
Portenoy 2006 FBT vs placebo = + +
Slatkin 2007 FBT vs placebo = + +
Rauck 2009 FBSF vs placebo = +
Rauck 2009 ODT vs placebo + +
Gabrail 2009 FPNS vs placebo = (p=0,07) + +
Kress 2009 INFS vs placebo +
Fallon 2009 FPNS vs IMRs + + +
Mercadante 2009 INFS vs OTCF + + +
Vantaggio significativo Del fentanyl Non valutato Vantaggio significativo
Dello standardNessun differenza
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32
SE NON FUNZIONA?- Aumento dose?
- Altro oppioide e/o altra via di somministrazione?
- Dolore poco sensibile agli oppioidi?
- Associare farmaci adiuvanti?
- Usare trattamenti non farmacologici?
- Scarsa compliance del paziente?
- Esistono fattori ostacolanti l’assorbimento del farmaco?
- Dolore globale?
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33
Non-responsività agli oppioidi e diverse soluzioni terapeutiche
• Aumento complessivo del dolore (progressione tumorale)
• Riduzione di efficacia del farmaco (tolleranza)
• Aumento dei meccanismi centrali pronocicettivi(iperalgesia)
• Squilibrio tra analgesia e tossicità (non-responsività)
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Tolleranza agli oppioidi
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35
Tolleranza: risposte biologiche
1. Disattivazione del sistema oppioidergico cellulare
2. Attivazione del sistema glutammatergico cellulare
3. Eventi che coinvolgono i circuiti cellulari e ruolo glia
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36
Il ciclo degli ORFosforilazione – Disaccoppiamento – Internalizzazione di agonista/recettore fosforilato/beta arrestina con clatrinaDopo la internalizzazione: -definitiva degradazione; -permanenza in endosoma per possibile recupero futuro (Stand by); -riciclo (cd “trafficking recettoriale”) e frequente downregulation (differente propensione ad internalizzare il recettore in base all’agonista utilizzato)
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37
2.Attivazione del sistema glutammatergico cellulare
Oppioide funge da attivatore dei neuroni glutammatergiciattraverso la disinibizione di un interneurone GABA-ergico
Glutammato liberato si lega alla subunità NR2A del recettore NMDA, attivando la catena pronocicettiva
In tutto ciò sembra avere ruolo attivo anche il BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) che, fra altre azioni, aumenta l’espressione genica del recettore NMDA
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38
3. Attivazione gliale ad opera degli oppioidi stessi (TLR4 = Toll-Like Receptor-4 = recettori - di “pedaggio”)
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Perdita equilibrio tra sistema antinocicettivo e pronocicettivo nella genesi della OIH
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40
Le soluzioni terapeuticheA. Aumentare la dose dell’oppioide: quando e fino
a quanto?B. Cambiare oppioide: lo “switch”C. Usare oppioidi in combinazioneD. Utilizzare farmaci multitargetE. Nuove opzioni terapeutiche
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41
Tabella Conversione Oppioidi rivisitata
Cod Tram BTDS FTTS Ox I Mo OSATC
Met Mo sc Moev
Mo pd/sa
MoOSPrn
Mo sc/ev
OTFC
120 150 12 15 6 30 6 5 200
240 300 35 25 30 12 60 12 10 5/3.3
400
52.5 90 18 45 30 4.5/0.45
15 400-600
70 50 120 24 20 10/6.6
600
75 180 36 30 800-1200
100 240 48 40 12001600
300 60 50 1600
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42
assunzione/assorbimento
trasporto attivo
interazione con iltarget (recettore)
metabolismo
eliminazione
fattori geneticiconsiderevolmenteinfluenzanti
(proteine di trasporto: P-gp)
(varianti dei MOR)
(CYP-450)
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43
Vi sono altre opzioni per dare sollievo ?
Le conseguenze di tali interventi
sono tollerabili ?
SI
SI
L’intervento può dare sollievo in un tempo
tollerabile ?
SI Sintomo difficile, ma si possono
tentare terapie tradizionali
NOSintomo
intrattabile orefrattario
Cherny & Portenoy 1994
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44
EFFETTI PIU’ COMUNEMENTE INDOTTI DAGLI OPPIOIDI IN FASE DI INDUZIONE O DI AUMENTO DI DOSE
EFFETTO COMMENTO
nausea / vomito frequente
sedazione, sonnolenza pronunciate ma abbastanza in calo col tempo
secchezza delle fauci
stipsi universale
prurito da liberazione di istamina (più frequente nelle somministrazioni intratecali)
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EFFETTI INDOTTI DAGLI OPPIOIDI IN FASE DI MANTENIMENTO
EFFETTO COMMENTO
stipsi costante, spesso ostinata, difficile da debellare
secchezza delle fauci frequenteeffetti neurotossici
- sedazione- allucinazioni
- iperalgesia, allodinia, mioclono- alterazioni cognitive, stato
confusionale- disforia
- depressione respiratoria- miosi
limitata, spesso assentenon frequenti, di tipo visivo, criticamente
riconosciute, responsive ad aloperidolocorrelate al metabolita M-3-G
non molto frequenti (attenzione al possibile stato di disidratazione)
raramolto improbabile a corretti dosaggi
rara
ritenzione urinaria rara
edema polmonare raro
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46
Strategies to manage the adverse effects of oral morphine: an Evidence-Based report
(Cherny, JCO, 2001)
• Approcci per trattare gli effetti collaterali degli oppioidi
• Riduzione della dose• Idratazione del paziente• Sospensione di una-due somministrazioni• Utilizzo di farmaci antagonisti (bradipnea, stato confusionale, miosi, iperidrosi, cianosi)
• Eliminazione o riduzione di farmaci che interagiscono con gli oppioidi• Gestione sintomatica dell’effetto collaterale• Cambio della via di somministrazione• Rotazione dell’oppioide (opioid rotation, opioid switching)• Aggiunta di un co-analgesico non oppioide• Aggiunta di un adiuvante• Effettuazione di una terapia mirata sulla causa del dolore• Effettuazione di un intervento loco-regionale
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47
DIVISIONE DEGLI ADIUVANTIIN BASE ALL’EFFETTO
EFFETTO ANALGESICO
DIRETTO
AZIONE CONTRASTANTE GLI
EFFETTI COLLATERALI
EFFETTO ANALGESICO INDIRETTO
antidepressivi antiemetici antinfiammatori/antiedemigeni
anticonvulsivanti lassativi antispasticianestetici locali stimolanti la minzione antisecretoricorticosteroidi psicostimolanti antitussigeni
bifosfonati miorilassantiinibitori recettori NMDA ansiolitici
baclofen antidepressiviclonidina antibioticiadenosina antiacidi
antistaminicineuroletticiprogestinici
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48
Utilizzo di metodiche invasive nel sollievoUtilizzo di metodiche invasive nel sollievodel dolore in pazienti in cure palliative del dolore in pazienti in cure palliative
0
5
10
15
20
25
30
1987 1995 1999 2001
Ventafridda, Ventafridda, CancerCancer, 1987, 1987
Zech, Zech, PainPain, 1995, 1995
Mercadante, Mercadante, CancerCancer, 1999, 1999
Meuser, Meuser, PainPain, 2001, 2001
Percentuale di utilizzo 29%
8%2,7% 5,4%
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49
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Evidence-based standards forcancer pain management
(Dy SM, J Clin Oncol 2008; 26: 3879-3885)
• Screening for presence or absence and intensity of pain
• Assessment for likely etiology and functional impairment
• Treatment: pain education, breakthrough opioids, bowelregimens, continuity opioid doses across health care settings
• Proper follow up