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藥學碩士學位論文

4-MethylsulfonylaminophenylTRPV1

Antagonists에서 One-carbon이 연장된

유사체들의 구조 활성 연구

SARonOne-carbonHomolongatedAnalogues

of4-MethylsulfonylaminophenylTRPV1

Antagonists

2012年 8月

서울大學校大學院

制藥學科藥品化學專攻

李浩斌

4-MethlysulfonylaminophenylTRPV1Antagonists에서

One-carbon이 연장된 유사체들의 구조 활성 연구

SARonOne-carbonHomolongatedAnaloguesof

4-MethylsulfonylaminophenylTRPV1Antagonists

指導敎授李智雨

이 論文을 藥學碩士學位論文으로 提出함

2012年 08月

서울大學校大學院

藥學科藥品化學專攻

李浩斌

李浩斌의 藥學碩士學位論文을 認准함

2012年 08月

委員長 (印)

副委員長 (印)

委員 (印)

- i -

요 약(국문초록)

Transientreceptorpotentialvanilloid1(TRPV1)은 비 선택적 양이온 채널

로,주로 말초신경의 유해 수용체와 중추신경계에 분포하며 신경손상에 의한

만성통증에 중요한 역할을 하고 있다.TRPV1은 외인성 인자(vanilloid,capsai

cin,resiniferatoxin등)와 내인성 인자 (arachidonicacidmetabolite,ananda

mide등)그리고 열과 pH와 같은 물리,화학적 자극에 의해 활성화 되며 통증

의 전달과 조절에 주된 역할을 하는 것으로 알려져 있다.

본 연구실에서 합성하는 TRPV1antagonist는 A,B,C region으로 나누어

구조의 골격을 설정하였다.A-region은 Phenyl계,Aryl-Ring계,Aryl-Aryl계

등을 도입하여 다양하게 변화를 준다.B-region은 acetamide,propanamide,ur

ea를 도입하며 C-region은 pyridine,piperidine에 여러 가지 치환기를 도입한

형태이다.

본 연구실의 선행연구에 의해서 2-[3-Fluoro-4-(Methylsulfonylamino)phen

yl]Propanamide계 화합물들이 TRPV1에 강력한 길항효과와 높은 진통효과를

보임을 알 수 있었다.(Ki,(ant)human[CAP]:35nM).이로부터 합성된 4-Methyl

sulfonylaminophenylPropanamide유도체를 토대로 A-region의 elongatedcar

bon구조인 4-Methylsulfonylaminomethylphenyl유도체를 합성하였다.이러한

구조적 변화를 통하여 4-Methylsulfonylaminophenyl기가 체내 대사에 의해

Aniline구조로 변화됨에 따라 나타나는 독성을 개선 하고자 하였다.그리고

B-region으로 propanamide와 urea를 갖는 38종의 화합물을 합성하여 recepto

r에 대한 bioactivity(Ki,(ant)human[CAP]/(nM))측정하여 그 결과를 살펴보고자

했다.그 결과,A-region에 sulfamide치환기를 가지는 propanamidetype의 H

BL-321(Ki,(ant)human[CAP]:1.7nM)화합물이 선도물질 보다 좋은 활성을 보

였다.

주요어 :TRPV1길항제,진통제,구조 활성 연구

학 번 :201023665

- ii -

목 차

Ⅰ.서 론····················································1

1.통증과 진통······························································ 1

1-1통증이란 무엇인가·············································1

1-2새로운 진통제 개발의 필요성································2

2.TRPV1····································································4

2-1TRPV1이란?··················································4

2-2TRPV1agonist················································5

2-3TRPV1antagonist············································7

Ⅱ.본 론···················································9

1.선행연구와 약물의 디자인 ··············································9

2.합성과정 ·································································11

2-1A-region의 합성·············································11

2-2C-region의 합성·············································15

2-3B-region의 합성·············································15

3.구조 활성 관계··························································17

3-1구조활성 연구 ···············································17

Ⅲ.결 론···················································25

Ⅳ.Experimentaldata····································26

Ⅴ.References···············································46

Abstract·················································51

- 1 -

I.서 론

1.통증과 진통

1-1.통증이란 무엇인가.

통증(pain)은 “실질적 혹은 잠재적 조직손상 혹은 그런 손상과 연관된 감각

적이고 정서적인 불쾌한 경험”으로 정의된다.일차적으로는 조직손상을 막

기 위한 생체 내 방어 기전 중 하나지만 통증 자극이 과다해지면 삶의 질

을 떨어뜨릴 뿐만 아니라 영구적인 신경손상에 의한 만성 통증질환으로 발

전할 수도 있으며 심하면 사망에 이를 수도 있다.

통증은 피부,내부기관 혹은 중추신경계(CNS),외부의 말초(periphery)에서

시작된다.발 끝을 계단에 부딪히거나 뜨거운 난로에 손이 닿으면 신경 세

포는 뜨거운 온도,물리적인 압력 또는 외상이나 염증으로 인해 발생하는

화학물질과 같은 위험한 자극에 반응하여 통증 수용체(Nociceptor)에게 신

호를 보낸다.

통증 수용체는 두 개의 가지를 가지고 있다.하나는 말초에 뻗어있는 감지

기능체 (sensation-detectingbranch)이고,다른 하나는 척수까지 뻗어있는

신경다발이다.척추 밖의 구조에 존재하는 통증 수용체의 세포는 두 팔 사

이에 끼어 있는 모양으로 되어 있다.말초에 뻗어있는 통증 수용체의 특화

된 감지 분자가 피부나 신체기관에서 유해한 물질을 만나면 척수후각(dors

alhorn)이라고 명명된 척수의 특정 부위로 신호를 전송한다.그 곳에서 통

증 수용체는 신경전달물질 (neurotransmitter)이라고 불리는 신호 분자 (sig

nalingmolecules)를 방출하여 척수후각의 신경을 활성화시키고,이 신경은

뇌로 긴급 메시지를 전달한다.비록 통증 수용체가 때때로 통증 인지 뉴런

이라고 불리기는 하지만 사실은 잠재적인 위험한 자극을 알려주는 역할을

할 뿐이다.통증을 인지하고 비명을 지르게 하는 것은 뇌의 역할이다.

모든 통증이 다 나쁜 것만은 아니다.예를 들어 염좌나 찰과상과 같은 경

미한 신체 손상으로 인한 순간적인 통증은 우리 신체에 대한 방어기제로

작용한다.이런 고통을 반복하지 않도록 해주고,이 통증은 시간의 흐름에

- 2 -

따라 저절로 소실된다.

환자와 의사 모두에게 고통을 주는 통증은 시간이 흘러도 사라지지 않으며

처치가 곤란한 통증이다.많은 임상 예에서 볼 수 있듯이 상처와 염증으로

인해 지속되는 통증이 정말 문제가 된다.만성 관절염으로 인한 통증 그리

고 암에서 관찰되는 광범위한 신체 손상과 염증으로 인한 고통이 이런 예

가 될 수 있다.

다른 예로는 신경세포 자체가 손상을 입어 통증이 지속되는 신경병증성 통

증(neuropathicpain)을 들 수 있다.구체적인 예로는 다발성 경화증(multipl

esclerosis),뇌졸중 또는 척수 손상으로 인한 신경병증성 통증을 들 수 있

다.또 다른 예로 말초 신경의 손상으로 인한 신경병증성 통증도 있다.팔

이나 다리를 절단한 뒤에도 그곳에서 통증을 느끼는 환지통(phantom limb

pain),헤르페스에 감염된 뒤 계속해서 피부에 불타는 듯한 통증을 느끼는

헤르페스후 신경병증(postherpeticneuralgia)등이 대표적인 예라고 할 수

있다.원인이 해소된 뒤에도 이런 종류의 통증이 지속되는 경우,이 자체가

신경 시스템의 병이므로 통증 전문가의 처치를 필요로 하다.

1-2.새로운 진통제 개발의 필요성

몸의 이상여부를 알리는 신호로서 중요한 역할을 하는 통증은 다양한 요인

에 의하여 발생하며,말초신경을 통하여 중추신경계와 뇌에 통증신경신호

가 전달되면서 자각된다.이러한 통증이 인체가 참을 수 있는 한계를 초과

하게 되고,그 빈도가 잦아지면서 오랜 기간 지속된다면 통증 자체를 질병

으로 인식할 수 있다.통증은 발생 기간에 따라 만성통증과 급성통증으로

나눌 수 있으며,각각의 특징은 다음과 같다.

급성통증은 일반적으로 외부의 물리적인 충격이나 열,화학적인 자극에 의

하여 세포가 손상되었을 때 발생하며,통증을 일시적으로 일으킨다.이러한

급성통증은 비교적 세포의 손상이 크지 않고 신경손상이 없는 경우에 발생

한다.이에 반하여 만성통증은 외부의 자극이나 바이러스 감염,암세포에

의한 장기침해 등으로 신경이 손상되었을 경우에 발생하며,장기간 통증이

지속적으로 발생한다.현재 이러한 병적인 급만성 통증을 제거하기 위하여

- 3 -

크게 세가지 분류의 진통제가 사용된다.

첫 번째는 ibuprofen,aspirin,indomethacin,diclofenac,piroxicam 등의 비 스

테로이드성 소염 진통제(NonSteroidalAnti-Inflammatorydrugs,NSAID

S)는 COX저해 작용이있는 대부분의 약물은 산성 화합물로서 주작용은 국

소염증에서의 Prostaglandin에서의 산생억제에 의한 진통,항부종작용,해열

작용이다.조직에 손상이 있을 때 그 부위에 여러종류의 세포들이 Prostagl

andin이라는 화학물질을 내뿜는다.이 물질은 통증 수용체의 반응 역치 값

을 떨어뜨려 통증을 인지하게 한다.NSAIDS는 세포들이 통증을 유발하는

Prostaglandin을 만드는데 쓰이는 효소인 cyclooxygenase의 활성을 차단하

여 통증을 인지하지 못하게 만든다.하지만 다른 부위에서도 Prostaglandin

을 억제하기 때문에 위통,설사,위궤양 등을 유발하는 부작용을 가지고 있

기 때문에 장기 복용이나 용량을 크게 늘리지 못한다.이런 위장관계 부작

용을 없애기 위해여 개발된 celecoxib등의 COX-2inhibitor는 효능도 좋고

위장관계부작용도 거의 없지만 최근 심장마비와 뇌졸중 같은 심혈관계 질

환을 유발한다는 것이 밝혀지면서 문제가 되고 있다.

두 번째는 codein이나fentanyl등의 마약성 진통제이다.Opioidreceptor에

작용하여 진통효과를 나타내는데 한계효과는 없으나 의존성,위장관 기능

저하로 인한 변비,호흡억제,내성 등의 심각한 문제를 일으킨다.

세 번재로는 진통보조제로 사용되고 있는 것들이다.Amitryptiline,Nortryp

tiline등의 TCA(삼환계 항우울제)가 NSAIDs제와 함께 사용되기도 하는데

이 역시 진정작용,변비,기립성 저혈압,녹내장 등의 부작용이 나타난다.

최근 분자 수준에서의 통증의 발생 및 전달 기정에 대한 연구가 활발해 짐

에 따라 신경섬유에 존재하는 통증관련 이온 채널에 대한 연구가 증가하고

있으며 통증치료 기전으로서의 중요성이 대두되고 있다.

그 중,대단히 매력적으로 보이는 것이 캡사이신 수용체이다.대부분의 통

증 수용체의 표면에 존재하는 이온 통로는 고추의 매운 맛의 성분인 캡사

이신은 물론 뜨거운 열과 양이온에 반응한다.캡사이신,proton및 섭씨 43

도 이상의 온도 등의 조건이 충족되면 통증 수용체의 이온 통로는 나트륨

이온과 칼슘 이온이 토증 수용체로 들어올 수 잇게 통로를 열어준다.즉,

- 4 -

매운 맛,뜨거운 온도 그리고 염증 반응이 있을 때 통증 신호가 발생한다

는 뜻이다.따라서 통증 수용체의 표면에 존재하는 캡사이신 수용체를 차

단하는 물질이 있다면 염증으로 인한 통증을 차단할 수 있게 된다.실제로

실험실의 동물 모델에서는 캡사이신 수용체 차단물질 즉,캡사이신 길항제

(antagonist)가 뼈 조직으로 전이되어 조직에 손상을 입힌 종양(tumor)주

위의 강한 산으로 인한 심각한 통증을 완화하는 효과가 관찰되었다.그렇

기 때문에 오늘날 많은 제약회사들이 캡사이신 길항제 개발에 피나는 경쟁

을 하고 있다.

2.TRPV1

2-1.TRPV1이란?

Capsaicin(고추의 주요성분)은 신경말단의 통각 수용체(nociceptor)를 자극

하여 활성화 시킴으로써 초기에 통증을 유발시키나 즉시 탈감작(desensitiz

ation)상태를 지속하여 capsaicin뿐만 아니라 다른 화학물질의 자극 및 열에

도 반응하지 않게 된다.이러한 capsaicin의 통증 유발 및 진통 작용은 cap

saicin과 vanilloidreceptor1과의 결합에 의해 매개되며,최근 vanilloidrece

ptor1이 cloing됨으로써 구조와 물리 화학적 특징이 TRP(transientreceptor

potential)chnnelTRPV1(transientreceptorpotentialvanilloidreceptor1)

으로 명명되었다.(Caterina,1997)

TRPV1은 통각 자극의 분자 매개체로서 unmyelinatedpain-sensingnerve

fiber인 C-fiber와 smallA-deltafiber에 주로 발현하는 수용체이다.TRPV

1은 리간드에 의해 개폐되고 Na+,Ca2+등에 투과성이 있는 비선택적인

양이온 채널이다.구조적으로 세포내에 아미노 말단과 카르복실 말단을 가

지고 있고 6개의 transmembranesegments로 구성되어 있으며 5번과 6번

segment사이에 hydrophobicpore부분을 가지고 있다.

TRPV1은 capsaicin및 Resiniferatoxin과 같은 vanilloid화합물뿐만 아니라

proton(low PH),열,anandamide와 같은 내인성 리간드 및 lipoxygenase

생산물인 12-HPETE에 의해 활성화되며,bradykinin에 의해서도 간접적으

- 5 -

로 활성화된다.

Fig.1TRPV1의 구조 및 기전

TRPV1은 통증 및 진통작용의 매개체로서 TRPV1의 효능제 및 길항제가

모두 동물 모델에서 항염 및 진통 효과를 나타내며 최근 이에 대한 보고가

급증하면서 더불어 새로운 진통제 개발에 대한 연구 및 특허가 증가하고

있는 추세이다.

2-2.TRPV1agonist

TRPV1은 두 가지 작용모드를 가지고 있는데,내인성 통증 유발물질의 경

쟁적 저해로 인해 작용을 나타내는 antagonist와는 달리,agonist는 탈감

작 (desensitization)현상으로 진통작용을 나타낸다.

즉,초기에는 수용체를 활성화하여 양이온 채널을 열어줌으로써 칼슘이온

을 강하게 유입,효능제로서 작용하지만,세포막 내부의 칼슘이온의 농도가

증가함에 따라 수용체의 감도가 떨어져 효능제의 효과가 차단되는 탈감작

에 의해 작용하게 되는 것이다.

TRPV1의 agonist로는 지금까지 capsaicin류,resiniferatoxin류,endo-van

illoid류,천연 aldehyde계 화합물인 isovelleral,polygodial,scutigeral등이

알려져 있다.

- 6 -

O

N

HOH

OCH3

X

N N

HO

OCH3

H NH2

CapsaicinTopical analgesic cream

SDZ-249, 482 (X=S)SDZ-249, 665 (X=O)

Capsaicinoid

O

N

HO

OCH3

NH2NH

O

OCH3

OH

DA-5018Clinical trial as tropical analgesic cream

Nonivamide

O

NH

OH

O

OHHOO

12-HPETEAnandamide

Endovanilloids

O OH

HH

OOO

O

OOH

OCH3

ResiniferatoxinAfferonClinical trial as analgesics for diabetic neuropathy& urinary urge incontinence

Resiniferatoxin

Figure2.TRPV1agonists의 구조

현재 상품으로 이용되고 있는 진통제 중 capsaicin은 Zostrix(Genderm사)

- 7 -

라는 상품명으로 관절염이나 근육통의 크림 제제로 사용되고 있으며,caps

aicin유도체로는 Norvatis사의 SDZ249-482와 국내에서는 동아제약의 D

A-5018이 있으며,외용제로서 임상 실험 중에 있다.이들은 capsaicin자

체가 가진 진통효력과 독성문제 해결에 많은 어려움을 겪고 있다고 알려져

있다.

2-3.TRPV1antagonist

현재 capsaicin은 여러가지 임상적 용도로 쓰이고 있으나,무엇보다도 실

제적인 문제점으로 지적되고 있는 것은 효력이 낮아 임상적으로 만족할 만

한 결과를 얻을 수 없다는 것이다.

TRPV1과 관련된 연구에서는 1991년 최초로 competitivevanilloidantago

nist인 capsazepine이 개발되면서 연구에 활기를 띄기 시작하여,지난 몇

년간 혁명적인 발전을 거듭하고 있다.이 물질은 기니피그의 TRPV1에 있

어서 capsaicin,열,proton에 의한 활성을 차단효과 지님으로 염증성 통증

에 있어 TRPV1의 효용성에 대해 평가하는 데 큰 영향을 주었다

아래의 그림 Fig.5은 대표적인 TRPV1antagonist들의 개발현항에 대한

그림으로서 대체적으로 분자량 500이내이며,가운데 linker를 두고 Aroma

ticgroup이 존재하는 형태를 가지고 있다.

특히 PurduePharma사의 BCTC화합물은 현재 개발한 화합물중 가장 약

효가 좋은 것으로 알려져 있으나 물성이 좋지않아 PK에서 낮은 흡수율을

보이는 것으로 알려져 있다.

- 8 -

Figure3.알려진 TRPV1antagonists의 구조

F

FF

NHHN

O

N

HN

O

OH

N

N

F3C

HN

N NN

N

N

O

O

F

FF

F

FF

C1

OO

O

NH

N

O

N N

ClBCTC

AMG2674

AMG9810

AMG0347

A-425619

N

S

NH

Cl

OH

OH

N

N

HN

O

NCF3

CF3

Capsazepine

JNJ-17203212

NH

NH

S

F

NHSO2Me

JYL1421

O

Cl

N

NH

O

Compound 26

N

F

F

F

N

HNO

NH

Br

SB-705498

- 9 -

Ⅱ.본 론

1.선행연구와 약물의 디자인

TRPV1antagonist의 개발은 TRPV1agonist로 잘 알려진 Capsaicin의 구

조적 특성 연구를 기본으로 하여 발전해 왔다.Capsaicin은 TRPV1receptor

의 vanilloidbindingpocket을 구성하는 Arg114,Glu761,TM3bindingsite

와 hydrophobicinteraction을 형성한다.

Fig4.PharmacophoreofCapsaicin

Capsaicin의 pharmacophore은 크게 A,B,C-region로 나누어 그 특징을 구

분지어 보면,A-region은 aromaticring,B-region은 ester또는 amidelinker

그리고 C-region에는 liphophilic한 aliphaticgroup을 pharmacophore로 가진

다.선행 연구에서 capsaicin의 phenolichydroxide와 amidemoiety를 제거

했을 때,potency가 감소했음이 보고되어 두 구조가 capsaicin과 TRPV1rece

ptor와의 반응에 필수요소로 간주되었다.특히 phenolgroup은 phaseII대사

가 잘 일어나는 것으로 알려져 있다.PhaseII또는 conjugatingenzymes은

극성을 가지는 작은 체내의 분자들과 결합을 하여 약물을 빠르게 체내로 배

출시킨다.PhaseII는 glucuronidation,sulfation,glutathione,acetylation,met

hylation등등이 있고,이와 같은 반응이 일어나면 약물의 halflife를 짧게 하

여,약물이 약효를 낼 수 있는 충분한 시간을 갖지 못하게 한다.이와 같은 약

점을 보완하기 위하여 A-regionphenol구조의 bioisostericreplacement를

하고자 하였다.Phenol의 OH는 Hydrogenbondingdonor로써 bindingsiteso

에 있는 다른 단백질 (아미노산)과 중요한 수소결합을 하여 약효에 책을 지

는 것으로 판단되어,phenol과 pKa가 유사한 alkylsulfonamide그룹(pKa=약

- 10 -

10)을 디자인 하였다.Alkylsulfonamide는 phenol과 비슷한 거리와 각도로 수

소 결합을 할 것으로 예상하였다.또한 다양한 alkylsulfonamide를 디자인 하

여 구조활성 관계를 연구하였다.그 중에서 methanesulfonamide그룹이 가

장 좋은 활성을 나타내었다.그러나 대사가 일어남에 따라 methanesulfon그

룹이 떨어지면서 생성되는 아닐린 구조가 독성을 나타내는 것으로 확인 되었

다.이러한 것들을 종합하여 본 연구실에서는 A-region에 alkylsulfonamide

보다 하나의 carbon이 연장된 구조를 디자인 하여 도입하였으며,B-region에

는 propanamide와 urea를 도입하였고,C-region에는 선행연구에 의해 도출

된 다양한 구조를 도입하여 합성을 진행하고,이 화합물에 대한 구조-활성

관계를 연구하고자 하였다.

- 11 -

2.합성과정

B-regionlinker를 중심으로 좌우로 나누어 A-region과 C-region을 각각

합성한 후,두 화합물을 coupling하는 방식으로 진행 하였다.

2-1.A-region의 합성

A-region은 4-Alkylsulfonylaminomethylphenyl구조를 기본으로 하여

methansulfonylgroup,ethansulfonylgroup,sulfamidegroup을 benzyl의 4

번 위치 또는 pyridine의 6번 위치에 도입하였으며,치환기의 para-위치에

B-regionlinker를 갖는 화합물을 합성하였다.

2-1-1.2-(4-(methylsulfonamidomethyl)phenyl)propanoicacid의 합성

A-region에 4-methanesulfonaminomehtyl을 가지며,B-region에 propionic

acid를 가지는 2-(4-(methylsulfonamidomethyl)phenyl)propanoicacid의 합

성법을 scheme1.에 나타내었다.

Scheme1.2-(4-(methylsulfonamidomethyl)phenyl)propanoicacid의

합성법

Commerciallyavailable한 4-bromobenzylamine을 시작물질로 하여 mesyl

group을 도입한 후,Nickelcatalysedcross-coupling을 하여 propionicacid

를 도입하였다.이를 Hydrolysis하여 carboxylicacid형태의 key중간체를

- 12 -

합성하였다.

2-1-2.2-(4-(methylsulfonamidomethyl)pyridine)propanoicacid의 합성

A-region에 4-methanesulfonaminomehtyl을 가지며,B-region에 propionic

acid를 가지는 2-(4-(methylsulfonamidomethyl)pyridine)propanoic acid의

합성법을 scheme2.에 나타내었다.


합성법

commerciallyavailable한 6-Chloro-3-pyridineaceticacid를 esterification한

후,cyanation을 하였다.이어서 NaH를 이용하여 alpha-methylation한 후 hy

drolysis를 하여 carboxylicacid형태의 중간체를 합성하였다.그런 다음 ED

Camidecoupling을 하여 C-region을 도입한 후에 reduction과 bocprotectio

n을 하나의 step으로 진행하였으며,TFA를 이용하여 boc을 deprotection하

였다.그 후 mesylation을 하여 최종 화합물을 합성하였다.

2-1-3.2-(4-(sulfamidemethyl)phenyl)propanoicacid의 합성

A-region에 4-sulfamidemehtyl을 가지며,B-region에 propionicacid를 가

지는 2-(4-(sulfamidemethyl)phenyl)propanoicacid의 합성법을 scheme3.

에 나타내었다.

- 13 -


합성

Scheme3-1.(tert-butoxycarbonyl)((4-(dimethyliminio)pyridin-1(4

H)-yl)sulfonyl)amide의 합성법

commerciallyavailable한 chlorosulfonylisocyanate을 DMAP과 tert-butyla

lcohol과 함께 반응시켜 sulfamidegroup을 도입하기 위한 안정한 중간체를

합성하였다.

2-1-4.phenyl(4-(methylsulfonamidomethyl)phenyl)carbamate의 합성

A-region에 4-methanesulfonylaminomethyl을 가지며,B-region에 carbam

ate를 가지는 (4-(methylsulfonamidomethyl)phenyl)carbamate의 합성법을

scheme4.에 나타내었다.

- 14 -

Scheme4.(4-(methylsulfonamidomethyl)phenyl)carbamate의 합성법

commerciallyavailable한 4-nitrobenzylalcohol을 mesylation하여 좋은 leavi

nggroup을 만든 후에 phthalimide를 도입하였다.이후에 GabrielReaction을

하고,mesylgroup을 도입하고 palladiumreduction을 하였다.마지막으로 ca

rbamate를 keyintermediate을 합성하였다.

2-1-5.phenyl(4-(ethylsulfonamidomethyl)phenyl)carbamate의 합성

A-region에 4-ethanesulfonylaminomethyl을 가지며,B-region에 carbamat

e를 가지는 (4-(ethylsulfonamidomethyl)phenyl)carbamate의 합성법을 sche

me4.에 나타내었다.

- 15 -

Scheme5.(4-(ethylsulfonamidomethyl)phenyl)carbamate의 합성법

Scheme4.와 동일하게 반응을 진행하였으나 methanesulfonylchloride대신

ethanesulfonylchloride를 이용하여 ethanesulfonylgroup을 도입하였다.

2-2.C-region의 합성

본 연구실에서 도출해 낸 TRPV1antagonist의 C-region은 aromaticring에 h

ydrogenbondingacceptor을 포함하는 liphophilic한 부분이다.본 실험실에서

는 크게 Pyridinering과 Pyrazolering을 core로 가지는 다양한 amine을 합성

하였다.

2-3.B-region의 합성

B-region은 propanamidelinker와 urealinker두 가지를 합성하였다.porpan

amidelinker는 앞서 합성한 각각의 A-region의 acid와 C-region의 amine을

EDC amide-coupling반응을 통해서 합성하였고,urealinker는 좋은 leaving

group을 가지고 있는 A-region의 amine과 C-region의 amine을 urea-couplin

g반응으로 합성하였다.

2-3-1.PropanamideLinker의 합성

Commerciallyavailable한 aceticacid류 및 합성한 propionicacid류의 A-reg

ion과 C-region의 amine을 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethyl-carbodiimide

hydro-chloride(EDC)와 1-Hydroxybenzotriazole(HOBt)을 이용하여 Acetonit

ril용매 하에 실온에서 6-12시간 교반시켜 amidecoupling을 실시하였다.반

응 후,extraction,columnchromatography등의 purification과정을 거쳐서

최종 화합물을 얻었다 (Scheme6).

Scheme6.EDCI-amidecouplingforsynthesisofamidelinker

- 16 -

2-3-2.UreaLinker의 합성

A-region으로 좋은 leavinggroup을 가지고 있는 carbamate화합물과 C-reg

ion의 amine을 TEA 또는 4-Dimethylaminopyridine(DMAP)을 이용하여 Acet

onitril용매에 녹인 후, 60-80℃에서 6-12시간 교반시켜 coupling하였다.반

응 후,extraction,columnchromatography등의 purification과정을 거쳐서

최종 화합물을 얻었다 (Shceme7).

Scheme7.UreacouplingforsynthesisofUrealinker

- 17 -

3.구조활성 관계

3-1구조활성 연구

합성된 화합물들은 생물학적 효능 검색의 일환으로 TRPV1에 대한 기질

의 50%를 inhibition하는 IC50값과 그것의 농도를 측정한 후 Capsaicin의 농

도에 따라 보정한 값,Ki를 측정 하였다.세포는 TRPV1의 cDNA가 감염

되어 테트라사이클린의 투여 여부에 따라 발현을 조절할 수 있는 중국 햄

스터 난소 세포 (CHO cell)와 dorsalrootganglia세포를 사용하였으며

〔3H〕RTX를 이용한 competitionbindingassay는 이전에 발표된 논문 (s

zallasietal.Pharmacol.Exp.Ther.,262,p883-888,1992)를 근거로 하여 확인

하기 위하여 TRPV1과 발현하는 CHO세포를 테트라사이클린 on/offsyste

m을 이용하여 45Ca2+흡입량 실험을 수행하였다

3-1-1PropanamideB-region을 가지는 유도체

선도물질인HCR-477화합물을 토대로 A-region에 alkylsulfonylaminometh

yl기를 가지고,B-region에 propanamide를 도입하여 합성하여 총 19종의

유도체를 합성하였고,각 화합물의 구조 활성 연구는 앞서 설명된 방법으

로 진행되었다.

- 18 -

Code C-region A&B-regionKi(ant) human

[CAP] [nM]

1 10.9

2N

N

F3C

19.6

3 66.2

4 81.3

5 9.3

6 18.5

Table1.SARofhavingpropanamidforB-linker

- 19 -

7 22.2

8 82.5

9 56.1

10pAG

(37.6)

11 NN

Cl

pAG

(7.3)

12pAG

(17.6)

- 20 -

13pAG

(76)

14pAG

(42.6)

15 1.7

16 7

17N

N

F3C

37.6

18 NE

19 60.9

- 21 -


[CAP] [nM]

20 3.6

21N

N

F3C

26.1

22 28.1

B-region에 propanamide를 가지고 A-region에 4-alkylsulfonylaminometh

yl을 가지는 화합물의 활성 측정한 결과,pyridinetype의 화합물은 활성이

좋지 않음을 확인할 수 있었다.또한 methanesulfonylaminomethylphenyl

type의 화합물은 C-region에 tert-butylpyrazole을 가지는 경우 partialago

nism을 보였으며 Sulfamidegroup을 가지는 화합물이 비교적 좋은 화성을

나타내는 것으로 나타났다.그 중에서도 15번(HBL-321)화합물이 Ki(CAP)

=1.7nM로 가장 좋은 활성을 나타내었다.

3-1-2UreaB-region을 가지는 Indazole유도체

선도물질인 ABT-102화합물을 기본골격으로 하여 A-region에 4-isomer와

5-isomerindazole구조를 도입하고 B-region에 urealinker를 도입하여 총

79종의 유도체를 합성하였고,각 화합물의 구조 활성 연구는 앞서 설명된

방법으로 진행되었다.

Table2.SARofhavingureaforB-linker

- 22 -

23 30.9

24 9.8

25 33

26 24.2

27 3.5

28 NN

Cl

10.8

29 11.6

- 23 -

30 7.5

31N

N

F3C

58.4

32 NE

33 22.7

34 23.4

35 53.5

36 57.5

- 24 -

37 NN

Cl

pAG

(16.1)

38 67


[CAP] [nM]

15 1.7

20 3.6

B-region에 urea를 가지고 A-region에 4-alkylsulfonylaminomethyl기를 가

지는 화합물의 활성 측정 결과 methanesulfonlygroup을 가지는 화합물이

ethanesulfonylgroup을 가지는 화합물 보다 활성이 비교적 좋게 나타나는

것을 확인 할 수 있었다.그러나 특별히 좋은 활성을 나타내는 화합물은

없었다.

Table3.SARofhaving4-methylpiperidineamineatC-region

- 25 -

30 7.5

1 10.9

18 NE

C-region을 4-methylpiperidineamine으로 고정하고 A,B-region을 활성이

높은 순에서 낮은 순으로 정리 해 보았다.그 결과 A-region에 sulfamidegro

up을 가지는 화합물이 가장 활성이 좋게 나타나며,B-region에 propanamide

가 있는 화합물 보다 Urea가 있는 화합물이 활성이 좋게 나타남을 관찰할 수

있었다.

Ⅲ.결 론

본 연구실의 선행연구에 의해 A-region에 4-methanesulfonamidogroup을

가지는 HCR-477화합물이 좋은 활성을 가짐을 알 수있었다.하지만 이 화합

물은 신체 내 대사에 의해 demesylationdl일어나 aniline형태가 되면서 독성

을 나타내는 것으로 확인되었다.따라서 이 독성 문제를 해결 하기 위하여 4-

methanesulfonulamine기 보다 하나의 carbona이 연장된 화합물들을 design

하여 그 활성을 살펴 보았다.

그 중 HBL-321화합물이 TRPV1길항효과가 Ki(ant)=1.7nM로 비교적

좋은 결과를 나타내었다.

- 26 -

Figure7.StructureofHBL-321

선도물질의 화학구조에서 structuremodification을 통하여 druglibrary를 구

축하였으며,이를 토대로 독성을 해결하는 동시에 좋은 활성을 나타내는 화

합물을 합성할 수 있었다.

Ⅳ. Experimental data

CommercialreagentsthatweremainlyAldrichorTCIproductwereused

withoutfurtherpurification.Meltingpointweredeterminedbypackingthe

sampleintoopencapillaryusingBUCHIB-540Meltingpointapparatus.I

followedstandarddistillationmethodinanhydrousreactionconditions.

AnalyticalTLCanalysiswasperformedonMercksilicagel60F254glass

plates.1HNMRspectrawererecordedat300MHzand400MHzonaJE

LJNM-LA300,andchemicalshiftswereexpressedonppm(δ)relativeto

internal(CH3)4Sias0.00ppm.GCMasspectrawereobtainedonaJEOL

JMS-700

N-(4-bromobenzyl)methanesulfonamide(A-1)

4-Bromobenzylaminewasdissolvedinpyridineand1.9equivalentsofMs

Clwasaddedtothesoltionat0oC.Themixturewasstirredfor1hat0oC.

Then,themixturewasquenchedwith1NHClandextractedwithEA.Dr

yingwithMgSO4andevaporationoftheethylacetateandpurifiedbysilica

- 27 -

-gelcolumnchromatographygavethecompoundinpureform.

Ethyl2-(4-(methylsulfonamidomethyl)phenyl)propanoate(A-2)

ToasolutionofN-(4-Bromo-benzyl)-methanesulfonamide)inDMF,Mn,

NiBr2bipy,Ethyl-2-chloropropionatewasadded.AndItwasfollowedbya

dditionofTFA.Themixturewasstirredfor60hat65oC.Thereactionmi

xturewasquenchedbyc-HCl.AndThenItwasextractedwithdiethyleth

er,driedwithMgSO4andevaporationoftheethylacetateandpurifiedby

silica-gelcolumnchromatographygavethecompoundinpureform.

Generalprocedureforcarboxylicacidcompound

2-(4-(methylsulfonamidomethyl)phenyl)propanoicacid(A-3)

Toasolutionofethyl2-(4-(methylsulfonamidomethyl)phenyl)propanoatei

nTHFandwaterco-solvent,sodiumhydroxidewasaddedatroomtempe

rature.AndthemixturewasstirredforovernightandThenItwasdiluted

withsmallamountofwaterandacidifywith1NHCl.Thenitwasextract

edwithEA,driedwithMgSO4andevaporationoftheethylacetateandpu

rifiedbysilica-gelcolumnchromatographygavethecompoundinpurefor

m.

Generalcouplingprocedureofpropanamidecompound(A-4)

C-regionaminewasaddedtothesynthesizedcarboxylicacidcompounddi

ssolvedinAcetonirileandEDCI,HOBtandTEAwasaddedandthemixt

urewasallowedtoreactfor15hatroom temperature.Thereactionwas

quenchedbywaterandorganiccompoundwasextractedwithethylacetat

e.ThecombinedextractsweredriedoverMgSO4,andsolventwasremov

edunderreducedpressureafterfilteration.Theproductwaspurifiedwith

silica-gelcolumnchromatographyusingpropereluentssystem depending

onproductspolaritiesandtheidentitiesofcompoundswereanalyzedbyN

MR.

- 28 -

N-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)me

thyl)-2-(4-(methylsulfonamidomethyl)phenyl)propanamide(1)

78%,whitesolid,m.p.:113-117oC

1HNMR(300MHz,CDCl3)δ 7.45(d,2H,J=7.50Hz),7.32(m,5H)7.18

(d,1H,J=7.68Hz),6.13(m,1H),4.59(m,1H),4.44(d,2H,J=5.85Hz),

4.30(d,2H,J=6.21Hz),3.63(q,1H,J=7.14Hz),3.33(m,2H),2.92(s,

3H),2.79(m,2H),1.70(m,2H),1.50(m,4H),1.21(m,2H),0.87(d,2H,J

=7.35Hz)

Mass(FAB)m/z513(M+H)

2-(4-(methylsulfonamidomethyl)phenyl)-N-((2-(pyrrolidin-1-yl)-6-

(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamide(2)


1HNMR(300MHz,CDCl3)δ 7.29-7.36(m,5H),6.92(d,1H,J=7.5Hz),

5.76(bs,1H),4.49(bs,1H,NH),4.44(t,2H,J=4.95Hz),4.29(s,2H),3.5

8(m,1H),3.41(m,4H),1.52(d,3H,J=7.14Hz)

Mass(FAB)m/z485(M+H)

2-(4-(methylsulfonamidomethyl)phenyl)-N-((2-(m-tolyl)-6-(trifluo

romethyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamide(3)

69%,whitesolid,60-65oC

1HNMR(300MHz,CDCl3)δ 7.76(d,1H,J=8.07Hz),7.58(d,1H,J=

8.07Hz),7.32-7.12(m,8H),5.54(bt,1H),4.63(bt,1H),4.45(d,2H,J=6.2

4Hz),4.30(d,2H,J=6.21Hz),3.51(q,1H,J=7.14Hz,),2.91(s,3H),

2.38(s,3H),1.48(d,3H,J=7.14Hz)

Mass(FAB)m/z506[M+H]

N-((1-(3-fluorophenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl)methy

- 29 -

l)-2-(4-(methylsulfonamidomethyl)phenyl)propanamide(4)

56%,whitesolid,m.p:65-70oC

1HNMR(300MHz,CDCl3)δ 7.44(q,1H,J=6.03Hz),7.34(d,2H,J=

8.04Hz),7.26-7.10(m,5H),6.35(s,1H),5.59(bt,1H),4.60(bt,1H),4.46

(m,2H,J=5.49Hz),4.32(d,2H,J=6.24Hz),3.54(q,1H,J=7.14Hz),

2.94(s,3H),1.49(d,1H,J=7.14Hz)


N-((1-(3-chlorophenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl)methy



1HNMR(300MHz,CDCl3)δ 7.51-7.22(m,8H),6.35(s,1H),5.56(bt,1

H),4.59-4.42(m,3H),4.32(d,2H,J=6.06Hz),3.54(q,1H,J=7.14Hz),

2.94(s,3H),1.49(d,3H,J=7.14Hz)


2-(4-(methylsulfonamidomethyl)phenyl)-N-((1-(m-tolyl)-3-(trifluo

romethyl)-1H-pyrazol-5-yl)methyl)propanamide(6)


1HNMR(300MHz,CDCl3)δ 7.36-7.31(m,3H),7.24-7.22(d,3H),7.18(s,

1H),7.12(d,1H,J=7.89Hz),6.33(s,1H),5.54(bt,1H),4.58(bt,1H),4.4

4(m,2H),4.31(d,2H,J=6.03Hz),3.52(q,1H,J=7.14Hz),2.93(s,3

H),2.39(s,3H),1.48(d,3H,J=7.14Hz)


N-((1-(3-methoxyphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl)met

hyl)-2-(4-(methylsulfonamidomethyl)phenyl)propanamide(7)


- 30 -


6.98(d,1H),6.90(d,1H),6.88(d,1H,J=1.65Hz),6.35(s,1H),5.56(bt,

1H),4.67(brt,1H),4.44(m,2H),4.31(d,2H,J=6.03Hz),3.83(s,3H),3.5

2(q,1H,J=7.14Hz),2.93(s,3H),1.47(d,3H,J=7.14Hz)


N-((1-(4-fluorophenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl)methy



1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 7.45(m,2H),7.33(d,2H,J=8.25Hz),7.27

-7.19(m,4H),6.50(s,1H),4.36(q,J=12.45Hz,2H),4.22(s,2H),3.58(q,

1H,J=7.14Hz),2.83(s,3H),1.37(d,3H,J=7.14Hz)


N-((1-(3,4-difluorophenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl)me

thyl)-2-(4-(methylsulfonamidomethyl)phenyl)propanamide(9)

64%,whitesolid,m.p.:65oC

1HNMR(300MHz,CDCl3)δ 7.34(d,2H,J=7.86Hz),7.30-7.20(m,4H),

7.14(m,1H),6.35(s,1H),5.62(bt,1H),4.61(bt,1H),4.44(m,2H),4.32

(d,2H,J=6.24Hz),3.53(q,1H,J=7.14Hz),2.94(s,3H),1.49(d,J=

7.14Hz,3H)


N-((3-(tert-butyl)-1-(3-fluorophenyl)-1H-pyrazol-5-yl)methyl)-2-

(4-(methylsulfonamidomethyl)phenyl)propanamide(10)



7.13-7.00(m,3H),6.02(s,1H),5.46(brt,1H),4.53(brt,1H),4.46(m,2H),

4.31(d,2H,J=6.03Hz),3.51(q,1H,J=7.14Hz),2.92(s,3H),1.48(d,

- 31 -

3H,J=7.14Hz),1.28(s,9H)


N-((3-(tert-butyl)-1-(3-chlorophenyl)-1H-pyrazol-5-yl)methyl)-2-



1HNMR(300MHz,CDCl3)δ 7.38-7.21(m,8H),6.01(s,1H),5.45(brt,1

H),4.54 (brt,1H),4.46(m,2H),4.31(d,2H,J=6.24Hz),3.51(q,1H,

J=7.14Hz),2.92(s,3H),1.48(d,3H,J=7.14Hz),1.28(s,9H)


N-((3-(tert-butyl)-1-(m-tolyl)-1H-pyrazol-5-yl)methyl)-2-(4-(me

thylsulfonamidomethyl)phenyl)propanamide(12)


1HNMR(300MHz,CDCl3)δ 7.31(d,2H,J=8.04Hz),7.24(t,3H),7.15

(s,2H),7.10(t,1H,J=8.04Hz),5.98(s,1H),5.45(brt,1H),4.56(br,1H),

4.43(d,2H,J=5.49Hz),4.30(d,2H,J=6.03Hz),3.49(q,1H,J=7.14

Hz),2.91(s,3H),2.36(s,3H),1.46(d,3H,J=7.14Hz),1.29(s,9H)


N-((3-(tert-butyl)-1-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-5-yl)methyl)-2-



1HNMR(300MHz,CDCl3)δ 7.35-7.21(m,6H),7.06(t,2H,J=8.61Hz),

6.00(s,1H),5.44(brt,1H),4.56(brt,1H),4.41(t,2H,J=4.95Hz),4.31(d,

2H,J=6.03Hz),3.49(q,1H,J=7.14Hz),2.93(s,3H),1.47(d,3H,J=

7.14Hz,3H),1.28(s,9H)


- 32 -

N-((3-(tert-butyl)-1-(3,4-difluorophenyl)-1H-pyrazol-5-yl)methyl)

-2-(4-(methylsulfonamidomethyl)phenyl)propanamide(14)


1HNMR(300MHz,CDCl3)δ 7.32(d,2H,J=8.04Hz),7.24-7.08(m,5H),

6.02(s,1H),5.46(brt,1H),4.58(brt,1H),4.44(m,2H),4.31(d,2H,J=

6.21Hz),3.50(q,1H,J=7.14Hz),2.93(s,3H),1.47(d,3H,J=7.14Hz),

1.28(s,9H)


Ethyl2-(4-bromophenyl)acetate(B-1)

Toastirredsolutionof4-Bromophenylaceticacidinethanolwereaddeds

ulfuricacidThereactionmixturewasrefluxedforovernightandcooledto

roomtemperature.Thesolventwasevaporated.Theresiduewasdissolved

withEtOAandneutralizedwithNaHCO3.Theorganiclayerwaswashed

withwatertwotimes,thendried(MgSO4)andfiltered.Thefiltrateremove

dinvacuo.Thecrudewaspurifiedbycolumn-chromatography.

Ethyl2-(4-cyanophenyl)acetate(B-2)

To a stirred solution ofethyl2-(4-bromophenyl)acetateinanhydrous

DMFwereaddedzinccyanideandtetrakis(triphenylphosphine)palladium T

hereactionmixturewasrefluxedforovernightthencooledtoroomtempe

rature.Themixturewasfilteredusingcelitepadandthefiltratewasevap

orated.TheresiduewasdilutedwithEtOAcandwashedwithwaterand

brine.Theorganiclayerwasdried(MgSO4)andfiltered.Thefilteratewas

concentratedunderreducedpressuretogetthecrude.Thecrudewaspurif

iedbycolumn-chromatography.

Ethyl2-(4-cyanophenyl)propanoate(B-3)

Toastirredsolutionofethyl2-(4-cyanophenyl)acetateinanhydrousDMF

- 33 -

wereadded60% NaHandIodomethanewereaddedafter10minwithan

icebath.Thereactionmixturewasstirredfor1h,quenchedwithwateran

dextractedwithEtOAcwhichiswashedwithwaterandbrine.Theorgan

iclayerwasdried withMgSO4andfiltered.Thefilteratewasconcentrate

dunderreducedpressure.Theresiduewaspurifiedbycolumn-chromatog

raphy.

2-(4-cyanophenyl)propanoicacid(B-4)

(GeneralProcedureforcarboxylicacidcompound)

Follow theprocedureA-3

Generalcouplingprocedureofpropanamidecompound(B-5)

Follow theprocedureA-4

Generalprocedurefornitrilreduction(B-6)

Toastirredsolutionofcoupledcompoundinethanolwascooledto0̊Can

daddedNiCl2∙ 6H2Oandstirredmorethen15mins.Sodiumborohydride(N

aBH4)wasthenaddedinsmallportions.Thereactionwasexothermicand

effervescent.Theresultingreactionmixturewasallowedtowarmtoroom

temperatureandstirredfor2h.Themixturewasfilteredusingcelitepad.

Thefiltratewasconcentratedbyevaporation.Theresiduewasdissolved

inEtOAcandwashedwithwaterandbrine,butwhenitdoesnotseparate

easily,smallamountof1NHClandNaHCO3(sat.)wasused.Theorganicl

ayerwasdried(MgSO4)andfiltered.Thefiltratewasconcentratedagain

byevaporation.Thecrudewaspurifiedbycolumn-chromatography.

Generalprocedureforintroducingthesulfamide-Bocgroup(B-7)

i)procedureoftheintermediatesynthesis

Chlorosulfonylisocyanatewasdropwisetoacooledsolutionoft-butylalc

- 34 -

oholindichloromethane.N,N-dimethylpyridin-4-amine(DMAP)wasadded

after10minandthereactionmixturewasstirredatambienttemperature

for1h.Thereactionmixturewaswashedwithwaterseveraltimes,dried

withMgSO4,filteredandconcentrated.Thecrudewaspurifiedbycolumn

chromatography.

ii)generalprocedureforintroducingthesulfamide-Bocgroup

Toastirredsolutionofreductedcompoundindichloromethane,theinter

mediate(synthesizedatI)andtriethylaminewasaddedandstirredforover

nightatroomtemperature.Themixturewasdilutedwithdichloromethane

andwashwithwater,brine,dried(MgSO4)andfiltered.Thefilteratewas

evaporatedandtheresiduewaspurifiedbycolumn-chromatography.

GeneralprocedurefordeprotectionofBoc(B-8)

Thestirredsolutionofprotectedsulfamidecompoundindichloromethane

wascooledbyicebathandtrifluoroaceticacidwasadded.Thereactionmi

xturewasstirredforovernight.ThemixturewasdilutedwithMCandthe

nwashedwithNaHCO3,brine,dried(MgSO4)andfiltered.Thefilteratew

asevaporatedandpurifiedbycolumn-chromatography.


thyl)-2-(4-((sulfamoylamino)methyl)phenyl)propanamide(15)


1HNMR(300MHz,CDCl3)δ 7.45(d,1H,J=7.8Hz),7.29-7.34(m,4H)

7.18(d,1H,J=7.5Hz),6.16(bs,1H),4.55(s,2H),4.45(d,2H,J=5.7H

z),4.28(d,2H,J=6.0Hz),3.60(m,1H,CH),3.28(t,2H,J=14.4Hz),2.80

(m,2H),1.70(m,2H),1.54(d,3H,J=7.2Hz),1.20(m,2H),0.96(d,3H,

J=6.6Hz)


- 35 -

2-(4-((sulfamoylamino)methyl)phenyl)-N-((2-(m-tolyl)-6-(trifluoro

methyl)pyridin-3-yl)methyl)propanamide.(16)


1HNMR(300MHz,CDCl3)δ 7.76(d,1H,J=7.86Hz),7.58(s,1H,J=

7.86Hz),7.27-7.32(m,3H),7.10-7.24(m,5H),5.59(bs,1H),4.69(bs,1H),

4.58(s,2H),4.44(d,2H,J=6.03Hz),4.26(d,2H,J=6.21Hz),3.50(m,

1H),2.38(s,3H),1.46(d,3H,J=7.14Hz)


N-((2-(pyrrolidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)methyl)-2-

(4-((sulfamoylamino)methyl)phenyl)propanamide(17)

76% whitesolid,m.p.:63-75oC

1HNMR(300MHz,CDCl3)δ 7.28-7.36(m,5H),6.92(d,1H,J=7.68Hz),5.

65(bs,1H),4.61(bs,1H),4.44(t,2H,J=4.77Hz,8.79Hz),4.28(d,2H,

J=6.21Hz),3.57(m,1H),3.40(m,4H),1.84(m,4H),1.52(d,3H,J=7.14

Hz)


Ethyl2-(6-chloropyridin-3-yl)acetate(C-1)

FollowtheprocedureB-1,using2-(6-chloropyridin-3-yl)aceticacidasthe

startingmaterial.

Ethyl2-(6-cyanopyridin-3-yl)acetate(C-2)

FollowtheprocedureB-2,usingtheproductofC-1asthestartingmateri

al.

Ethyl2-(6-cyanopyridin-3-yl)propanoate(C-3)


al.

- 36 -

2-(6-cyanopyridin-3-yl)propanoicacid(C-4)

FollowtheprocedureA-3,usingtheproductofC-3asthestartingmateri

al.

Generalcouplingprocedureofpropanamidecompound(C-5)

FollowtheprocedureA-4,usingtheproductofC-4asthestartingmateri

al.

Generalprocedurefornitrilreductionandbocprotection(1step)(C-

6)

ToastirredsolutionofcoupledcompoundinMethanolwascooledto0̊C

andaddedBoc2O,NiCl2▪6H20andNaBH4thenstirredfor1hat0oC.Afte

r1haddedDETAtothemixtureandstirredatroom temperaturefor1h.

TLCshowedcompleteconsumptionofstartingmaterial.Thereactionmixt

urewasdilutedwithwaterandextractedwithEA.Theorganicpartwas

washedwithwaterandbrine.TheorganiclayerwasdriedoverMgSO4a

ndconcentratedunderreducedpressure.Thecrudewaspurifiedbycolum

n-chromatography.

GeneralprocedurefordeprotectionofBoc(C-7)


al.

ProcedureforMesylationafterthecoupling.(C-8)

ToasolutionofdeprotectedcompoudinMCwasaddedMethanesulfonylc

hlorideandTEAat0oC.Thereactionmixturewasstirredfor30min.TLC

showedcompleteconsumptionofstartingmaterial.Themixturewasextra

ctedwithEAandwashedwithwaterandbrine.Theextractwasdriedov

- 37 -

erMgSO4andconcentratedunderreducedpressure.Thecrudewaspurifi

edbycolumn-chromatographytogivethefinalcompound.


thyl)-2-(6-(methylsulfonamidomethyl)pyridin-3-yl)propanamide (1

8)


1HNMR(300MHz,CDCl3)δ 8.45(s,1H,Ar-H),7.68(d,1H,J=8.00Hz),

7.47(d,1H,J=7.68Hz),7.27(d,1H,J=7.64Hz),7.19(d,1H,J=7.64

Hz),6.33(bs,1H),5.49(bs,1H),4.46(t,2H,J=6.96Hz),4.41(d,2H,J=

5.32Hz),3.56(m,1H),3.30(m,2H),2.81(m,2H),1.71(t,2H,J=10.84

Hz),1.55(s,3H),1.20(m,3H),0.96(d,3H,J=6.48Hz)


N-((1-(3-chlorophenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl)methy

l)-2-(6-(methylsulfonamidomethyl)pyridin-3-yl)propanamide(19)


1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.42(s,1H),7.64(dd,1H,J=2.22Hz,8.07

Hz),7.43(m,3H),7.32(m,2H),6.46(s,1H),5.79(bs,1H),5.59(bs,1H),

4.51(d,2H,J=5.67Hz),4.43(d,2H,J=5.31Hz),3.53(m,1H),2.96(s,

3H),1.49(d,3H,J=6.96Hz)


4-nitrobenzylmethanesulfonate(D-1)

Toasolutionof4-nitrobenzylalcoholinToluenewasslowlyaddedMetha

ne-sulfonylchlorideatroomtemperature.Thereactionmixturewasheated

to80oCfor4h.TLCshowedcompleteconsumptionofstartingmaterial.T

hereactionmixturewascooledtoroomtemperature.Themixturewasext

ractedwithEAandwashedwithwaterandbrine.Theextractwasdried

overMgSO4andconcentratedunderreducedpressure.Thecrudewaspuri

- 38 -

fiedbycolumn-chromatography.

2-(4-nitrobenzyl)isoindoline-1,3-dione(D-2)

Asolutionof4-nitrobenzylmethanesulfonateinDMFwasaddedpotassiu

mphthalimideandstirredatroomtemperatureforovernight.TLCshowed

completeconsumptionofstartingmaterial.Themixturewasextractedwit

hEAandwashedwithwaterandbrine.TheextractwasdriedoverMgS

O4andconcentratedunderreducedpressure.Thecrudewaspurifiedbycr

ystallization.

(4-nitrophenyl)methanamine(D-3)

2-(4-nitrobenzyl)isoindoline-1,3-dionewasdissolvedinTHF.Tothesolut

ionhydrazinemonohydrateandp-toluenesulfonicacidmonohydratewasad

ded.Itwasrefluxed for6h.TLCshowedcompleteconsumptionofstartin

gmaterial.ThemixturewasextractedwithEAandwashedwithwatera

ndbrine.TheextractwasdriedoverMgSO4andconcentratedunderredu

cedpressure.Thecrudewaspurifiedbycolumn-chromatography.

N-(4-nitrobenzyl)methanesulfonamide(D-4)

(4-nitrophenyl)methanaminewasdissolvedinpyridine.Thereactionmixtu

rewasaddedmethane-sulfonylchlorideandstirredfor1hatroomtempera

ture.TLCshowedcompleteconsumptionofstartingmaterial.Themixture

wasdilutedwith1NHClandextractedwithEA.Theextractwasdriedo

verMgSO4andconcentratedunderreducedpressure.Thecrudewaspurif

iedbycolumn-chromatography.

N-(4-aminobenzyl)methanesulfonamide(D-5)

N-(4-nitrobenzyl)methanesulfonamidewasdissolvedinMeOHandTHF.1

0% Pd/Cwasaddedtoit.Theresultingmixturewasstirredatroomtemp

- 39 -

eratureforovernightunderH2gas.TLCshowedcompleteconsumptionof

startingmaterial.Themixturewasfilteredthroughcelitebedandthefilte

ratewasconcentratedunderreducedpressure.Thecrudewaspurifiedby

column-chromatography.

GeneralprocedureforCarbamatecompound(D-6)

phenyl(4-(methylsulfonamidomethyl)phenyl)carbamate

N-(4-aminobenzyl)methanesulfonamidewasdissolvedinCH3CN andTH

F.Thereactionmixturewasaddedpyridineandphenylchloroformateand

stirredatroomtemperaturefor3hunderN2gas.TLCshowedcompleteco

nsumptionofstartingmaterial.Thereactionmixturewasdilutedwithwat

erandextractedwithEA.Theorganicpartwaswashedwithwaterand

brine.TheorganiclayerwasdriedoverMgSO4andconcentratedunderre

ducedpressure.Thecrudewaspurifiedbycolumn-chromatography.

GeneralcouplingprocedureofUreacompound(D-7)

ToasolutionofcarbamatecompoundinCH3CNwasaddedDMAP(andC

-regionamineatroomtemperature.Thereactionmixturewasheatedto5

0oCforovernight(about12–15h).TLCshowedcompleteconsumptionof

startingmaterial.Thereactionmixturewasdilutedwithwaterandextract

edwithEA.Theorganicpartwaswashedwithwaterandbrine.Theorg

aniclayerwasdriedoverMgSO4andconcentratedunderreducedpressure

.Thecrudewaspurifiedbycolumn-chromatography.

N-(4-(3-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-3

-yl)methyl)ureido)benzyl)methanesulfonamide(20)


1H NMR(300MHz,DMSO)11.03(s,1H),8.77(s,1H),7.78(d,1H,J=

7.86Hz),7.46(d,2H,J=4.77Hz),7.37(d,2H,J=8.61Hz),7.19(d,2H,

- 40 -

J=8.61Hz),6.74(t,1H),4.31(d,2H,J=5.31Hz),4.05(d,2H,J=6.24

Hz),3.38(m,2H),2.80(s,3H),2.78(m,2H),1.73(d,2H,J=12.18Hz),

1.55(br,1H),1.28(m,6H),0.97(d,3H,J=6.42Hz)


N-(4-(3-((2-(pyrrolidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)meth

yl)ureido)benzyl)methanesulfonamide(21)


1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 7.65(d,1H,J=7.32Hz),7.32(m,4H),7.01

(d,1H,J=7.5Hz),4.48(s,2H),4.17(s,2H),3.58(m,4H),2.81(s,3H),

1.96(m,4H)


N-(4-(3-((2-butoxy-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)methyl)ureido)

benzyl)methanesulfonamide(22)


1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 7.77(d,1H,J=7.5Hz),7.25-7.38(m,5H),

4.23(t,2H,J=6.57Hz),4.39(s,2H),4.17(s,2H),2.81(s,3H),1.80(m,

2H),1.51(m,2H),0.99(t,3H,J=4.82Hz)


N-(4-(3-((2-isopropoxy-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)methyl)ure

ido)benzyl)methanesulfonamide(23)


1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.75(d,1H,J=7.32Hz),7.25-7.38(m,

5H),5.40(m,1H),4.36(s,2H),4.17(s,2H),2.81(s,3H),1.39(d,6H,J=

6.24Hz)


N-(4-(3-((2-(m-tolyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)methyl)ureid

- 41 -

o)benzyl)methanesulfonamide(24)


1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 8.10(d,1H,J=7.50Hz),7.77(d,1H,J=

8.07Hz),7.25-7.43(m,8H),4.45(s,2H),4,17(s,2H),2.81(s,3H),2.43(s,

3H)


N-(4-(3-((1-(3-chlorophenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-y

l)methyl)ureido)benzyl)methanesulfonamide(25)


1HNMR(300MHz,CD3OD)7.24-7.64(m,8H)6.75(s,1H),4.46(s,2H),

4.17(s,2H),2.81(s,3H)


N-(4-(3-((1-(m-tolyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl)methy

l)ureido)benzyl)methanesulfonamide(26)


1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 7.25-7.48(m,8H),6.73(s,1H),4.43(s,2H),

4.17(s,2H),2.81(s,3H),2.43(s,3H)


N-(4-(3-((1-(3-isopropylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5

-yl)methyl)ureido)benzyl)methanesulfonamide(27)


1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 7.25-7.51(m,8H),6.74(s,1H).4.43(s,2H),

4.17(s,2H),3.02(m,1H),2.81(s,3H),1.29(d,6H,J=6.78Hz)


N-(4-(3-((3-(tert-butyl)-1-(3-chlorophenyl)-1H-pyrazol-5-yl)met

hyl)ureido)benzyl)methanesulfonamide(28)

- 42 -


1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 7.43(s,1H),7.30(m,2H),7.12(q,4H),6.89

(s,1H),6.24(s,1H),5.28(d,1H),4.92(t,1H),4.39(d,2H),4.15(d,2H),

4.09(q,1H),2.85(s,3H),1.28(s,9H)


N-(4-(3-((3-(tert-butyl)-1-(m-tolyl)-1H-pyrazol-5-yl)methyl)urei

do)benzyl)methanesulfonamide(29)


1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 7.24-7.42(m,8H),6.33(s,1H).4.37(s,2H),

4.17(s,2H),2.81(s,3H),2.41(s,3H),1.32(s,9H)


4-nitrobenzylmethanesulfonate(E-1)

Follow theprocedureD-1

2-(4-nitrobenzyl)isoindoline-1,3-dione(E-2)


(4-nitrophenyl)methanamine(E-3)


N-(4-nitrobenzyl)ethanesulfonamide(E-4)

FollowtheprocedureD-4,usingethansulfonylchloridethenmethansulfon

ylchloride

N-(4-aminobenzyl)ethanesulfonamide(E-5)


- 43 -

phenyl(4-(ethylsulfonamidomethyl)phenyl)carbamate(E-6)

Follow theprocedureD-6(GeneralprocedureforCarbamatecompound)

GeneralcouplingprocedureofUreacompound(E-7)

FollowtheprocedureD-7(Generalcouplingprocedureforureacompound)

N-(4-(3-((2-(4-methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-3

-yl)methyl)ureido)benzyl)ethanesulfonamide(30)



4.45(s,2H),4.15(s,2H),3.45(d,2H,J=12.8Hz),2.90(m,2H),2.85(m,

2H),1.76(d,2H,J=13.0Hz),1.58(m,1H),1.41(m,2H),1.24(t,3H,J=

7.32Hz),1.01(d,3H,J=6.24Hz)


N-(4-(3-((2-(pyrrolidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)meth

yl)ureido)benzyl)ethanesulfonamide(31)

83%,whitesolid,m.p.:175oC

1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 7.65(d,1H,J=7.52Hz),7.25-7.36(dd,4H,

J=8.44Hz,27.15Hz),7.01(d,1H,J=7.56Hz),4.48(s,2H),4.15(s,2H),

3.58(t,4H,J=6.6Hz,13.1Hz),2.90(m,2H),1.97(m,4H),1.24(m,2H)


N-(4-(3-((2-butoxy-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)methyl)ureido)

benzyl)ethanesulfonamide(32)



4.43(t,2H,J=6.39Hz),4.39(s,2H),4.15(s,2H),2.91(m,2H),1.81(m,

2H),1.51(m,2H),1.24(t,3H,J=7.32Hz),0.99(t,3H,J=7.32Hz)


- 44 -

N-(4-(3-((2-isopropoxy-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)methyl)ure

ido)benzyl)ethanesulfonamide(33)



5.39(m,1H),4.35(s,2H),4.15(s,2H),2.90(m,2H),1.39(s,3H),1.38(s,

3H),1.23(t,3H,J=7.3Hz)


N-(4-(3-((2-(m-tolyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)methyl)ureid

o)benzyl)ethanesulfonamide(34)


1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 8.10(d,1H,J=8.07Hz),7.78(d,1H,J=

8.22Hz),7.24-7.43(m,8H),4.45(s,2H),4,15(s,2H),2.87-2.94(q,2H,J

=7.32Hz),2.43(s,3H),2.23(t,3H,J=7.32Hz)


N-(4-(3-((1-(3-chlorophenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-y

l)methyl)ureido)benzyl)ethanesulfonamide(35)


1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 7.64(m,1H),7.51-7.57(m,3H),7.24-7.33

(m,4H),6.76(s,1H),4.47(s,2H),4.15(s,2H),2.90(m,2H),1.25(t,3H,

J=7.32Hz)


N-(4-(3-((1-(m-tolyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl)methy

l)ureido)benzyl)ethanesulfonamide(36)



4.15(s,2H),2.91(m,2H),2.43(s,3H),1.24(t,3H,J=7.32Hz)


- 45 -

N-(4-(3-((3-(tert-butyl)-1-(3-chlorophenyl)-1H-pyrazol-5-yl)met

hyl)ureido)benzyl)ethanesulfonamide(37)



4.15(s,2H),2.90(m,2H),1.31(s,9H),1.24(t,3H,J=4.41Hz)


N-(4-(3-((3-(tert-butyl)-1-(m-tolyl)-1H-pyrazol-5-yl)methyl)urei

do)benzyl)ethanesulfonamide(38)



4.15(s,2H),2.90(m,2H),2.40(s,3H),1.31(s,9H),1.24(t,3H,J=7.32

Hz)


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28)Doherty,E.M;Fotsch,C.;Bo,Y.;Chakrabarti,P.P.;Chen,N.;Gavv

a,N.(2005),"Discoveryofpotent,orallyavailablevanilloidreceptor-1

antagonists.StructureactivityrelationshipofN-arylcinnamides",Jou

rnalofMedicinalChemistry48:71–90

29)Brown,B.S.;Keddy,R.;Zheng,G.Z.;Schmidt,R.G.;McDonald,H.A.;

- 50 -

Bianchi,B.R.(2008),"Tetrahydropyridine-4-carboxamidesasnovel,po

tenttransientreceptorpotentialvanilloid1(TRPV1)antagonists",Bio

org.Med.Chem.Lett16:8516–8525

- 51 -

Abstract

SARonOne-carbonHomolongatedAnalogues

of4-MethylsulfonylaminophenylTRPV1

Antagonistsn

HobinLee

CollegeofPharmacy,Medicinalchemisty

TheGraduateSchool

SeoulNationalUniversity

ThevanilloidreceptorTRPV1isahomotetrameric,nonselectivecation

channelexpressedonperiperal sensoryneuronsandinthecentralnerv

oussystem abundantlyexpressedinnociceptors.Itisactivatedbyawi

devarietyofexogenousandendogenousphysicalsuchascapsaisin,aic

d,andheat.

TRPV1isconsideredasahighlyvalidatedpaintagetconsideringgre

ateffectsofagonistandantagonist;TRPV1agonistscausedesensitizati

onofTRPV1channelswhichrelievespainbehaviorsinpreclinicalspeci

es,andantagonistsrelievepainbehaviorsinrodentmodelsofinflammat

ion,osteoarthritis,andcancer.

BlokadeofTRPV1activationbyselectiveantagonistsisunderinvesti

gationinanattempttoidentifynovelagentsforpaintreatment.Thede

signandsynthesisofaseriesofnovelTRPV1antagonistswithavarie

tyofdifferent4-methanesulfonylaminomethylphenylderivativesaredes

- 52 -

cribed,andtheevaluationofthetoxicityandtheStructure-activityrelat

ionshipsofanumberofthesecompoundsisreported.

Keywords:TRPV1antagonist,analgesic,structureactivityrelationship

StudentNumber:2010-23665

Ⅰ. 서 론 1. 통증과 진통 1-1 통증이란 무엇인가1-2 새로운 진통제 개발의 필요성

2. TRPV12-1 TRPV1 이란2-2 TRPV1 agonist2-3 TRPV1 antagonist

Ⅱ. 본 론1. 선행연구와 약물의 디자인2. 합성과정2-1 A-region의 합성2-2 C-region의 합성2-3 B-region의 합성

3. 구조 활성 관계3-1 구조활성 연구

Ⅲ. 결 론Ⅳ. Experimental dataⅤ.ReferencesAbstract

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