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Departamento de Farmacología Toxicología y Farmacodependencia
Facultad de FarmaciaUniversidad de Costa Rica
Farmacología III
Macrólidos
Dra. Beatriz Badilla B.II ciclo 2009
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Claritromicina
Azitromicina
14
Eritromicina 14
15
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Fluritromicina
Josamicina
16
Espiramicina
14
Midecamicina
Roquitamicina
Diritromicina
Roxitromicina D-Midecamicina
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MacrólidosMecanismo de acción
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MacrólidosMecanismo de acción
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Macrólidos. Resistencia
Bombas de eflujo (mef. Staph.)
Hidrólisis de los macrólidos Esterasas. Enterobacterias
Protección ribosomal (erm *) Metilasas inducibles Enterobacterias
Mutación ribosomal ( 50S)
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Pattern of Activity Antibiotics Goal of Therapy PK/PD Parameter
Type IConcentration-dependent killing andProlonged persistent effects
AminoglycosidesDaptomycinFluoroquinolonesKetolides
Maximize concentrations
24h-AUC/MICPeak/MIC
Type IITime-dependent killing and Minimal persistent effects
CarbapenemsCephalosporinsErythromycinLinezolidPenicillins
Maximize duration of exposure
T>MIC
Type IIITime-dependent killing andModerate to prolonged persistent effects.
AzithromycinClindamycinOxazolidinonesTetracyclinesVancomycin
Maximize amount of drug
24h-AUC/MIC
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PHARMACOKINETICS
ERYTHROMYCIN CLARITHROMYCIN AZITHROMYCIN
PARAMETERS
Cmax (mcg/ml)
0,7-2 0,6 0,4
Tmax
3-4 2-4 2
t ½ (hr)
2 3-7 11-64
Css max (mcg/ml)
2-3 1 0,6
Bioavailability %
25 % 55 %*C 40 %S
Urinary excretion
5 % 20 % 12 %
Protein binding
70 % 40 -70 % 20 -50 %
Pharmacokinetics values of Various Macrolide1,3,4,5,6
Erythromycin base 500 mg q6h po Clarithromycin 250 mg BID po s 5 days po Azithromycin 500 mg x 1, 250 mg OD x 5 days po
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ERYTHROMYCIN CLARITHROMYCIN AZITHROMYCIN
B C B
Categoría en embarazo
CATEGORÍA
Gilbert D. et al.The Sanford Guide. 39th 2009 p77
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MODEL OF CONVENTIONAL ANTIBIOTIC FLUX
Serum
Intersitium
Cell
Absortion Excretion
Eur. J, Clin. Microbiol, Infect. Dis 2006 .
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MODEL OF AZALiDE ANTIBIOTIC FLUX
Lysosome
Phagosome
Intersitium
Intersitium
Intracellular
Serum ExcretionAbsortion Serum
Schentag and Ballow.Simposium on Tissue-Directed antibiotic Therapi¿y 2006; 21 (4): 45S-60S
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Aspectos y mecanismos de acumulación de azitromicina y de macrólidos en las células fagocíticas
*Reversible *Dependiente de la temperatura *Dependiente del pH sobre el rango fisiológico *La concentración intracelular directamente relacionada con la concentración extracelular. *Ocurre penetración lisosomal *Hasta cierto grado se involucra transporte activo *Las células muertas o inactivas no acumulan la captación *El grado de acumulación varía Eur. J, Clin. Microbiol, Infect. Dis.1999
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AntibióticoProporción de Concentración
Intracelular/Extracelular
Rokitamicina 25.4 Roxitromicina 21.9 Josamicina 13.2 Claritromicina 12.6 Eritromicina 6.5 Azitromicina 40.0
Captación de antibióticos macrólidos y azálidos por medio de LPMNs humanos .
Las concentraciones antibióticas fueron medidas después de una incubación de LPMNs humanos con antibiótico por una hora
*El dato de la azitromicina se basa en un informe de Gladue y col. (8)
Eur. J, Clin. Microbiol, Infect. Dis.1999
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Macrólidos. Espectro de actividad
Gram (+)St.pneumonie
St. grupo ABCGStaph. aureus (MS)
Listeria monocitogenes
Gram (-)M. catarrhalisH. influenzae
Legionella pneumophila (E)B. pertussis (E)
H. pylori (E)Campylobacter
H. ducrey
OtrosMycoplasma pneumonie y sp
Chlamydia (pneumonie)Mycobacterium
Clostridium ( no difficile)Corynebacterium diphteriae (Eritro)
Ureaplasma urealyticumToxoplasma gondii
Gilbert D. et al The Sanford Guide 39th ed 2009 p71
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Macrólidos. Espectro de actividad
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Roles for Clarithromycin and Azithromycin
• Compared to erythromycin, they:– Have better activity against fastidious gram-negatives– Cause fewer GI adverse effects– Are easier to dose– Are much more expensive
• Primary use is for respiratory tract infections• Innovative uses
– Treatment of atypical mycobacteria (eg, MAC) (clarithromycin)– MAC prophylaxis (azithromycin)– Single-dose therapy chancroid or NGU (azithromycin)– Helicobacter pylori (clarithromycin + other)
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Comparación entre claritromicinay eritromicina
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Comparación entre azitromicinay eritromicina
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CARACTERÍSTICAS ÓPTIMAS DE LOS ANTIBIÓTICOS EN INFECCIONES RESPIRATORIAS DE LA COMUNIDAD (I)
FARMACOLOGÍA CLÍNICA• Alta biodisponibilidad oral.• Una dosis diaria.• Excelente penetración en tejidos respiratorios.• Ausencia de interacciones medicamentosas y con
los alimentos.
Infectoboard. Latin american 2004
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• ACTIVIDAD CLÍNICA:• Alta efectividad frente a los patógenos respiratorios, incluídos
los “atípicos” y cepas resistentes a betalactámicos.
• Tratamientos cortos.
• SEGURIDAD: • Escasos efectos adversos.
• Buena tolerabilidad.
• RESISTENCIA: • Baja inducción de resistencia.
CARACTERÍSTICAS ÓPTIMAS DE LOS ANTIBIÓTICOS EN INFECCIONES RESPIRATORIAS DE LA COMUNIDAD (II)
Infectoboard. Latin american 2004
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Akkerman et al. BJMP.2005.55:114.118
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Sethi S and Murphy T. N Engl J Med 2008;359:2355-2365
Overview of Innate Defense in the Human Respiratory Tract
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BRONQUITIS
Metanálisis:112 pts azitro 5 d. (2.5 g)108 pts vit C 500 5 d ( 2.5g)
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Wenzel R.P. and Fowler A. NEJM 355:20; 2125-2130
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Ch. pneumonie, M. pneumonie Legionella pneumophylla
NEUMONIA ATíPICA
(Bordetella pertussis)
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NEUMONIA EXTRA HOSPITALARIA
St. pneumoniae, Legionella pn.Chlamidophila pneumoniae,
M. pneumoniae, H. influenzae
NEUMONIA INTRA HOSPITALARIA
Staph.aureusEnterobacteriaceas, P. aeruginosa,
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Neumonía adquirida en la comunidad (> 18 años) no hospitalizado
Sin co-morbilidadAtípicas
St. pneumonieViral
Con co-morbilidadAlcoholismo
EPOCPost influenza St. penumonie
Regla de predicción CURB-65C: confusiónU: BUN> 19 mg/dlR: (RR) FR>30/minB: PA < 90mmHg PS 60mmHg PD65 o mayor
Azitro: 500 mg primer dosis, 250 mg x dia 10-14 dClaritro: 500 mg bid x 10-14 d Tx por 21 d si C. pneumonie
Azitro o Claritro+
Amoxi dosis alta
O FQ. respiratorias
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Sethi S and Murphy T. N Engl J Med 2008;359:2355-2365
The Vicious-Circle Hypothesis of Infection and Inflammation in COPD
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Sethi S and Murphy T. N Engl J Med 2008;359:2355-2365
Microbial Pathogens in COPD
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Neumonía adquirida en la comunidadAtípicosSt. pneumonieViral
AZITROMICINACLARITROMICINA
Uso clínico
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Uso clínico
Neumonía atípica
Legionella pneumophyllaC. pneumonieM.pneumonie
CLARITROMICINAAZITROMICINA ( R)
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Hewlett E and Edwards K. N Engl J Med 2005;352:1215-1222
Epidemiologic "Life Cycles" of B. pertussis before and after the Generalized Use of Pertussis Vaccine
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Uso clínico
Bordetella pertussis
Enf. de los legionarios ERITROMICINALegionella pneumophila AZITROMICINALegionella sp.
Eritro 40 mg/k/d 7-14 dAzitro 10 mg/k/d (1 día) 5 mg/k/d x 4 dClaritro 7,5 mg/k/d bid
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Uso clínico
Faringitis purulenta ERITROMICINA O CLARITROMICINA (10 d)
AZITROMICINA ( 5 d)
Sinusitis St. pyogenes AZITROMICINA *bacteriana St. pneumonie 500 día 1aguda H. influenzae 250 /día/ 5 d
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Uso clínico
OMA St. pneumonie AZITROMICINA H. influenzae x 5 días
(DRSP) (SPRD) CLARITRO x 10 d
H.influenzae CR solo 3% PBL
St. pneumonie 2001 52% S a penicilina( si no ha recibido Ab)90% R TMP/SMX
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Uso clínico
Infec. por C. diphtheriae ERITROMICINA (Rec)
Campylobacter jejuni ERITROMICINA (Rec) AZITROMICINA 500 mg x d x 3d
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H. pylori CLARITROMICINA 500 bid + AMOXICILINA 1 g + IBP
Uso clínico
Uretritis no gonocócicay cervicitis por Chl. trachomatis
AZITROMICINA 1 g dosis única
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H. ducrey ESPIRAMICINA JOSAMICINA
Toxoplasmosis Azitromicina 1200 mg/d Claritromicina 1 g bid 6 sem. Espiramicina josamicina
Uso clínico
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Indicaciones principales de macrólidos
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Indicaciones principales de macrólidos
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Dosis recomendadas de macrólidos mas frecuentementeusados
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Adverse effect Erythromycin Azithromycin Clarithromycin
GI:
diarrhea
5-10 % 3.6 % 3%
nausea
5-10 % 2.6 % 3%
abd. pain
5-10 % 2.5 % 2%
dyspepsia
- - 2%
Headache
- 1.3% 2%
Other side effects liver enzymeselevation;ototoxicity
liver enzymeselevation< 2%
liver enzymeselevation;ototoxicity
Adverse effects associated with erythromicin, azithromicin and claritromicin
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Wilkinson G. N Engl J Med 2005;352:2211-2221
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14 15 16
Grupo 1
Eritromicina
Grupo 2 ClaritromicinFluritromicinaRoxitromicina
JosamicinaMidecamicinaD-midecamicin
Grupo 3
Diritromicina Azitromicina RoquitamicinEspiramicnia
CAPACIDAD INTERACTUANTE DE LOS DIFERENTES GRUPO DE MACRÓLIDOS
(DEPERITI ET AL, 1998)
Gilbert D. et al. The Sanford Guide 39th ed 2009 p195
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Clin Infec Diseases. 2002; 35:197-200
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De los fármacos que afectan el intervalo QT, los MACROLIDOS son los que tienen el mayor
potencial de hacerlo
Azitromicina, claritromicina, diritromicina y eritromicina
Son los mas involucrados
Potenciales efectos de los macrólidos sobre el int.QT:1. Prolongación intrínseca del intervalo2. Inhibición del met. de otras drogas que lo prolongan
Clin Infec Diseases. 2002; 35:197-200
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Departamento de Farmacología Toxicología y Farmacodependencia
Facultad de FarmaciaUniversidad de Costa Rica
Farmacología III
Cetólidos
Dra. Beatriz Badilla B.II ciclo 2009
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Evolución de los MACRÓLIDOS a los KETÓLIDOS
Bryskier A. Macrólidos. Chemistry, Pharmacology and Clinical Uses. Oxford, England.Blakwell Scientific Publications 1993.
MACRÓLIDOSMACRÓLIDOS
Anillo de 12 átomos de C
(metimicina)
Anillo de 16 átomos de C
(espiramicina)
Anillo de 14 átomos de C
Anillo de 15 átomos de C(azitromicina)
KETÓLIDOSKETÓLIDOSEritromicina(A, B, C, etc.)
Semisintéticos:• Claritromicina• Diritromicina• Roxitromicina
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Telitromicina
Cetólidos
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Ross D. N Engl J Med 2007;356:1601-1604
Ketek Timeline
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Gram negativos N. meningitidis Haemophylus influenzae Moraxella catarrhalis Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae Legionella sp.
TelitromicinaEspectro de actividad
Gram positivos Streptococcus pneumoniae (R a Eritro)Streptococcus pyogenes (R a Eritro) Staphylococcus aureus (MS )Lysteria monocytogenes
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Ketólidos: Mecanismo de resistencia bacteriana
• No induce la producción de la metilasa ribosomal.
• No es afectado por la resistencia de la bomba de eflujo.
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TelitromicinaEfectos adversos
Diarreas, náuseas, vómitos, mareos,
dolor gastrointestinales, aumento de enzimas hepáticas, Hepatitis
hepatocelular cefaleas, alteraciones del gusto, disturbios visuales,
(acomodación, diplopia, agudeza visual) eosinofilia.
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No se aconseja su uso en la embarazada
o durante la lactancia
TelitromicinaEfectos adversos
No hay estudios en menores de 12 años
C (?)
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Excepcionalmente: ictericia colestática, colitis pseudomembranosa y eritema multiforme
TelitromicinaEfectos adversos
intervalo QT
Cardiopatía coronaria, antecedentes de arritmias ventriculares,
hipopotasemias y/o hipomagnesemias no corregidas.
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Uso concomitante con fármacos metabolizados por
CYP3A4 cisapride, derivados alcaloides de la érgota,
astemizol, terfenadina, simvastatina, atorvastatina, lovastatina,
midazolam y triazolam.
TelitromicinaPrecauciones
Sanford 2009, p199Inh. de P.diesterasa
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.
Inhibidores de la CYP3A4 como ritonavir, ketoconazol e itraconazol
aumentan el área bajo la curva de Telitromicina.
TelitromicinaPrecauciones
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Indicaciones clínicas
· Neumonía aguda adquirida en la comunidad.(a) · Exacerbación bacteriana de bronquitis crónica (b).· Faringitis ( alternativa a b.lactámicos)
Telitromicina
Dosis800 mg/día X 7-10 d (a)800 mg/día X 5 días (b)
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