48 ème Colloque de Médecine Nucléaire

de Langue Française

Nice 2010

Nouveaux Radiopharmaceutiques

en Pathologie Cardiovasculaire

Dominique Le Guludec

Hôpital Bichat, Paris

Nouveaux traceurs en pathologie cardiovasculaire

Ligands de perfusion myocardique

Rubidium

18F-1195

Ligands d’apoptose….et thrombose

Ligands de la plaque d’athérome instable

Ligands TEP d’innervation

Traceurs de perfusion en SPECT dans la maladie coronaire

• Avantages

–Valeur diagnostique et pronostique

–Protocoles bien codifiés

–Tests d’effort et pharmacologiques

–Disponibilité et coût

• Limites

–artéfacts d’atténuation (obèses, femmes)

–réduction de perfusion équilibrée (tri-tronculaires)

– “petits coeurs” (femmes)

–Absence de quantification de la réserve de flux coronaire

Ver. 18Aug 09

Pourquoi des traceurs de perfusion myocardique en PET?

• Performances des détecteurs

–meilleure resolution spatiale, sensibilité de détection accrue

–correction d’atténuation validée, moins d’ artéfacts et faux positifs

• Quantification de la réserve de flux (tri-tronculaires,

• cardiomyopathies, thérapies angiogéniques)

• Dosimétrie patients

Ver. 18Aug 09

Imagerie Hybride PET/CT

Reserve de flux

coronaire

Fonction VG au

repos et à l’effort

Fusion

d’image Score

calcique

PET / CT

Perfusion

Myocardique

TEP-Rubidium

Di Carli et al, J Nuc Med 2007;48:783-793

~30 minutes

Qualité d’image : TEP vs SPECT

Bateman et al, J Nucl Cardiol 2006

62 62

7975

79 7883

78

0

20

40

60

80

100

Stress Repos Stress Repos

SPECT

PET

Perfusion Gating

* *

*p<0.01

% Scans

Graded

Excellent

Quality

Valeur diagnostique: TEP vs SPECT

Bateman et al, J Nucl Cardiol 2006

81

66

76

86

10091

0

20

40

60

80

100

Sensibilité Specificité Valeur

diagnostique

SPECT

PET

* * *p<0.001

%

Valeur diagnostique du TEP pour la détection

de sténoses50%

90 8994

73

0

20

40

60

80

100

Sens Spec VPP VPN

Di Carli et al, Circulation 2007

Per Patient

N=877

9 études

FEVG basale

60%

FEVG Pic stress

49%

Stress

Stress

Rest

Rest

Stress

Stress

Rest

Rest

FEVG basale

54%

FEVG Pic stress

63%

-10

-8

-6

-4

-2

0

2

4

6

8

10

12

∆ E

F (

%)

n=14 n=9

n=18 n=9 n=46

0-vessel

CAD

1-vessel

CAD

2-vessel

CAD

Left main or

3-vessel CAD

Control

Relation

entre étendue angiographique de la maladie coronaire et variation de

FE VG lors d’un pic de stimulation par un vasodilatateur

* *

*

*p< 0.01

Dorbala et al, J Nucl Med 2007;48:349

Perfusion myocardique seule ou perfusion + variations de

fonction VG pour l’évaluation de l’étendue de la maladie

coronaire

0%

20%

40%

60%

80%

100%

1T 2T 3T

Pas de defect MonoT Multi T

0%

20%

40%

60%

80%

100%

1T 2T 3T

Pas de defect Mono T Multi T

Perfusion seule Perfusion + delta FE VG

Etendue anatomique de la maladie coronaire Dorbala et al, J Nucl Med 2007;48:349

Stress Rb-82

Rest Rb-82

Stress

Rest

Reversibility

Territoire coronaire Débit myoc.

repos

(mL/min/g)

Débit myoc.

stress

(mL/min/g)

RFC

Débit Stress/repos) Angiographie

IVA 0.83 0.89 1.07 75%

CX 0.86 1.01 1.17 100%

CDte 0.64 0.66 1.03 100%

P < 0.0001 Ad

juste

d C

um

ula

tive

Su

rviv

al

fre

e o

f C

D/M

I

720 600 480 360 240 120 0

1.0

.9

.8

.7

.6

Follow-up in Days

N =1456

Dorbala et al, ACC 2007

Brigham and Women’s Hospital

Stratification du risque avec

le TEP/CT Rb-82

0% anomalie myo

1-10% anomalie myo

11-20% anomalie myo

>20% anomalie myo

Identification du vaisseau responsable

Rubidium

–Production par générateur

–Amélioration des performances cliniques

–Quantification du flux

–Coefficient d’extraction plus faible que celle du 13NH3

–Resolution moindre 13NH3 (parcours du positon)

–exercise non faisable

–coût (sauf débit élevé de patients)

Ver. 18Aug 09

21

Inhibiteur du Complexe Mitochondrial 1 (MC-1)

N

N

O

C l

O

O 1 8

F

Ver. 18Aug 09

Structure Chimique du Flurpiridaz F 18

22

* Indicates p<0.05 Flurpiridaz F 18 (n=4)

201Tl (n=3)

99mTc-sestamibi (n=3)

* *

0

1

2

3

0 1 2 3 4 5 Coronary perfusion flow (ml/min/g)

Up

tak

e

Yu, et al., J Nucl Cardiol. 2007;14(6):789-98

First Pass Uptake in Isolated Rabbit Hearts

Ver. 18Aug 09

21 min. 202 min. 165 min. 35 min.

21 min. 202 min. 165 min. 35 min.

Ad

en

osin

e

Exerc

ise

Flu

rpir

idaz F

18

Mad

dah

i J, et

al. J

NM

2008;

ab

str

act

in p

ress

V

er.

18A

ug 0

9

Pre-Clinical Cardiac PET Imaging with

Flurpiridaz F 18

Normal Rat

Yu, M et al. J Nucl Cardiol 2007, 14(6):789-98

Coronary

ligation in Rat

Normal primate

Ver. 18Aug 09

Study 201, Patient 006-003

25

J. Maddahi, U

CLA

Flu

rpirid

az

F 1

8

SA

Flu

rpirid

az

F 1

8

HLA

Flu

rpirid

az

F 1

8

VLA

Rest

Rest

Rest

Rest

Stress

Stress

Stress

Stress

Ver.18Aug 09

Nouveaux ligands d’ apoptose

et thrombose

Condensation de

chromatine

Oedème et rupture

mitochondries

Lyse des membranes

Libération des

contenus cellulaires

Réponse immunitaire

• Condensation de la chromatine

• Clivage du DNA

• Rétraction du cytoplasme

• Déformation des mb

plasmatiques

• Formation de corps

apoptotiques

• Externalisation d’ epitopes

phagocytiques

• Pas de réponse inflammatoire

Necrose Apoptose

Apoptose

Role de l’apoptose en pathologie cardiovasculaire

Maladie coronaire: ischémie-reperfusion et remodelage post infarctus

Myocardites

Cardiomyopaties: idiopathique, alcoolique, diabetique, autoimmune

Insuffisance cardiaque terminale

Rejet de greffe

Plaque instable

Annexin A5: un biomarqueur du risque cardiovasculaire

LauFer EM et al, Basic Res Cardiol 103:95–104 (2008)

Evolution de la fonction VG à1 an chez des patients avec scan positif ou négatif

pour Annexin A5

Imagerie in vivo de l’apoptose

Modified from: Duiker et al. 2006

Annexin V 99mTc

ApoSense 18F-

ML-10

Isatin 18F-2

In vivo study of apoptosis

99m-Technetium Annexin-V Annexin-V H 22 MIBI 6 weeks

Annexin-V H 17 MIBI 6 weeks

Septal MI

Apical MI

Hofstra L.et al, Lancet 2000;356:209-12

Myocardite

MRI/Annexin-Tc99m

ANX-SPECT

Frontal View

Axial View

IVS

RV IVS

RV

HES

Autoradiography

MRI

t0

t9min

Lateral

wall

Lateral

wall

0

2

4

6

8

10

12

1

RSB

Témoins Tous les maladesMalades sévères Malades modérés

P<0.001

P<0.003

p=0.03

ANX-SPECT

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

1

%Réh

Témoins Tous les malades

Malades sévères Malades modérés

p=0.02

P<0.001

p NS

MRI

→ imagerie de l’ activation plaquettaire avec l’annexin V

ex vivo

Chest scintigraphy in

vivo

Autoradiography

Model of right heart of endocarditis in rabbit: catheter left indwelling through the tricuspid valve followed by bacterial inoculum of staphylocoque HM 1054 (106 CFU/ml); scintigraphy on D11.

Technetium 99m-labeled annexin V scintigraphy of platelet

activation in vegetations of experimental endocarditis.

Rouzet F et al, . Circulation. 2008 12;117:781-9

Membrane alterations are a major hallmark of

apoptosis

Control Apoptosis (Triggered by dopamine)

HO

O

OH

O

H3C

F

MW 206 D, vs 36 KD for annexin V

18F-ML-10: un petit peptide pour l’imagerie de

l’apoptose

Gla domain:

A structural domain in clotting factors, rich

in the unusual amino acid -carboxy-

glutamate (Gla), and which is responsible

for binding to negatively-charged

phospholipid membranes

Thrombin, Gla domain

18F-ML-10; mode d’action

Annexin V Fluorescent –labeled

ML-10

B16 apoptotic cell

Fixation sélective à l’interface membranaire des cellules

apoptotiques dès les premieres étapes de la mort cellulaire

Transport selectif trans-membranaire

Accumulation selective dans le cytoplasme de la cellule

apoptotique

Patient 107; 6 jours

après AVC

Patient 108; 3.5

jours après AVC

CT PET

Imagerie de l’ apoptose neurovasculaire :

AVC ischémique

Imagerie de l’ apoptose sur coeur battant

Effet d’un inhibiteur des caspases

I/R, without inhibitor Inhibition de l’apoptose

Caspase inhibitor Courtesy of Aposense Ltd

courtesy of Dr. Leo Hofstra

ApoSense pour l’imagerie des plaques d’atherome :

arche aortique; APOE-deficient mouse

H & E Lipid Core staining

X10

ApoSense

Confidential

T S N

IN

FC

LC

L

IN-intima

LC-lipid core

FC-fibrous cap

L-lumen

Imagerie de la plaque vulnérable

Histologie des plaques coronaires rompues

Rupture de Plaque : mécanisme

Cœur lipidique

Chape Fibreuse

Fine

Cellules Inflammatoires :

macrophages, lymphocytes

Rupture de la

chape fibreuse

Secretion de MMPs et

de cytokines

Thrombus

Inflammation Diffuse au sein des plaques

durant les SCA

LAD

CD

Mauriello A, et al. JACC 2005: 45

18F-FDG Accumulation in Atherosclerotic Plaques

Immunohistochemical and PET Imaging Study

Ogawa M et al, J Nucl Med 2004,45, 1245-1250

FDG is correlated with the number of macrophages

in the intima, but not with its thickness

Watanabe hyperlipidemic rabbits and controls

In Vivo 18F-FDG PET Imaging Provides a Noninvasive Measure of Carotid Plaque

Inflammation in Patients

Tawakol A et al, J Am Coll Cardiol 2006;48:1818 –24

(A) low FDG uptake. The trichrome-stained histologic specimen demonstrates a collagen-rich plaque with low lipid

content, and CD68 staining limited macrophage infiltration,. consistent with a metabolically and clinically stable

plaque

(B) high FDG uptake. The trichrome-stained histologic specimen demonstrates a complex plaque with a necrotic core,

and CD68 staining intense macrophage infiltration. These histologic features are consistent with a metabolically

unstable plaque which is vulnerable to rupture.

Increased 18-FDG uptake within carotid plaques

of symptomatic patients

Sym

pto

mat

ic

Car

oti

d S

tenosi

s

Asy

mpto

mat

ic

Car

oti

d S

tenosi

s

PET CT Co-Registered Image

Rudd JH, et al. Circulation 2002

Simvastatin Attenuates Plaque

Inflammation

3 months therapy with statines before therapy

Tahara N et al, J Am Coll Cardiol 2006;48:1825–31

43 consecutive patients receiving simvastatin (n=21) or dietary (n=22)

Simvastatin Attenuates Plaque Inflammation

Evaluation by Fluorodeoxyglucose Positron

Emission Tomography

Tahara N et al, J Am Coll Cardiol 2006;48:1825–31

changes in SUV after therapy

18F-FDG-PET Imaging of Atherosclerotic Plaque Inflammation Is Highly Reproducible.

Implications for Atherosclerosis Therapy Trials

Carotid and Aortic PET/CT Images Over 2 Weeks

Rudd JHF et al, J Am Coll Cardiol 2007;50:892–6

Carotid artery aorta

N=11 patients with 2 scans over 2 weeks

Rudd JHF et al, J Am Coll Cardiol 2007;50:892–6

Mean TBR Values at First and Second Scan

Little spontaneous change in tissue-tobackground ratio (TBR) values between the two scans is noted.

18F-FDG-PET Imaging of Atherosclerotic Plaque Inflammation

Is Highly Reproducible. Implications for Atherosclerosis Therapy Trials

Simultaneous Evaluation of 18-FDG uptake in

carotids and aorta

Nanoparticle PET-CT Imaging of Macrophages in Inflammatory

Atherosclerosis

Nahrendorf M et al, Circulation 2008, 117(3) 379-387

64CU-TNP

En résumé…

Evaluation globale de la maladie athéromateuse

Detection des plaques vulnérables et évaluation de

nouveaux traitements

“Marge de progression” avant de pouvoir imager

plaques vulnérables des coronaires …

Ligands de l’innervation

Mortalité et fixation de la MIBG

Patients NYHA II-III, LVEF ≤ 35% (n=182)

MIBG MIBG

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

<1.4 1.4-1.79 1.8-2.19 ≥ 2.2

All Cardiac Deaths(n=21)

MCE Deaths (n=14)

Etude MADIT II

IC avec FE<30% (1232 pts)

Moss et al. N Engl J Med 2002;346(12):877-83

P=0.007

Le patient bénéficiera-t-il de la mise en place d’un

défibrillateur interne ?

Simões, 2004

Les arythmies ventriculaires

sévères sont plus fréquentes

chez les patients présentant de

larges plages de dénervation

sympathique autour de zones

nécrosées.

Peut-on mieux sélectionner les patients insuffisants cardiaques

ayant une indication à un défibrillateur automatique

implantable (DAI) en prévention primaire ?

Evaluation de l’apport de la scintigraphie à la MIBG

PHRC 2009

Investigateur coordonnateur : D Le Guludec, Hôpital Bichat, Paris Participants: 15 centres Méthodologie : Unité de Recherche Clinique Paris-Nord Promoteur : AP-HP représentée par la DRRC

LMI1195: un nouvel analogue de la 18F Benzylguanidine

pour l’imagerie PET cardiaque de l’innervation Sympathique

Cardiac imaging in nonhuman primate

YU M. et al, JACC 2010,55, 10A

YU M. et al, JACC 2010,55, 10A

YU M. et al, JACC 2010,55, 10A

YU M. et al, JACC 2010,55, 10A

Merci à toute l’équipe !

Laure Sarda

Rachida Lebtahi

François Rouzet

Alain Meulemans

Samuel Burg

Fabien Hyafil

Sabrina Hassoun

Thomas Poisson

Kadidja Ben Ali

Hakim Hassani

Et toute l’équipe…