curso de formación - gehep2018 · 11 la vía sexual se considera pocoeficaz para la transmisión...
TRANSCRIPT
Curso de Formación
Hipertransaminemia en HSH
Carlos Mínguez GallegoHospital La MagdalenaCastellón Córdoba, 27 de septiembre 2018
Caso clínico: Camilo
2
“THIS IS A TRUE STORY…
…At the request of the survivors, the
names have been changed.
Out of respect for the dead, the rest has
been told exactly as it occurred”.
Camilo
Presentación
3
▰ Varón de 49 años remitido desde atención primaria por aumento persistente de transaminasas y serología VHC positiva.
▰ Consultó unos 5 meses antes por astenia y artralgias migratorias e intermitentes, de unos 2 meses de evolución. No otros síntomas.
▰ La exploración fue anodina.
▰ Se realizaron varias pruebas diagnósticas, y lo remiten a CCEE para estudio.
Camilo
Anamnesis
4
▰ De profesión empleado de banca, no refiere antecedentes médico-quirúrgicos de interés, excepto apendicectomía unos 10 años antes sin complicaciones.
▰ No toma fármacos de forma habitual.
▰ Nunca ha fumado, alcohol ocasional de fin de semana, no otros hábitos tóxicos.
▰ Refiere relaciones homosexuales, ocasionalmente sin protección, pero desde hace unos 5 años con pareja estable.
Camilo
Exploración
5
▰ Normocoloreado
▰ TA 130/85 mmHg; FC 82 lpm
▰ Atlético. Talla 176 cm; Peso 74 Kg (IMC 23,9 Kg/m2)
▰ No alteraciones neurológicas
▰ No signos indirectos de hepatopatía crónica, no hepato-esplenomegalia
▰ Resto normal
Camilo
Analíticas previas
6
▰ En la primera analítica únicamente destacan:
ALT 112 UI/L (N: 7-45); AST 78 UI/L (N: 12-41); GGT 195 UI/L (N: 4-50)
Resto de parámetros normales
▰ Analítica ampliada para estudio de hipertransaminemia (+4 semanas):
ALT 101 UI/L; AST 72 (UI/L); GGT 185 UI/L
Proteinograma: hipergammaglobulinemia policlonal
Gammaglobulinas 2,8 g/dl; IgG 2,67 g/dL
Metabolismo del Fe normal
HBsAg negativo; Anti-HBs positivo; Anti-HBc negativo
Anti-VHA IgG positivo, IgM negativo
Anti-VHC positivo, Anti-VIH negativo
9Giboney PT. Am Fam Physician. 2005;71(6):1105-10.
Hipertransaminemia moderada (< 5 x LSN)
Es remitido para evaluación y tratamiento si procede
- Transaminasas elevadas
- Prácticas homosexuales
- VIH negativo
- Anti-VHC +
10
1. Los HSH y VIH negativo tienen mayor prevalencia
de infección por el VHC que la población general
2. La prevalencia de VHC+ en HSH es similar estén
o no infectados por el VIH
3. El uso de PrEP en HSH frente al VIH podría
favorecer la infección por el VHC
VHC y transmisión sexual en HSH
11
▰ La vía sexual se considera poco eficaz para la transmisión del VHC, y en ausencia de otros factores de riesgo, los HSH no infectados por el VIH suelen presentar, la mismaprevalencia de infección por el VHC que la población general1.
▰ En cambio, la prevalencia de VHC en HSH es unas 10 veces mayor en los VIH+ que en los no-VIH1.
▰ Aunque los datos son contradictorios, varios estudios han detectado un incrementoprogresivo en la prevalencia de VHC en la población de HSH, no-VIH, y sin otrosfactores de riesgo2-4.
▰ Ya se han descrito casos de nuevas infecciones por el VHC en HSH, no-VIH, y sin otrosfactores de riesgo, que estaban recibiendo PrEP frente al VIH5.
▰ Se ha detectado el VHC en saliva, semen, secreciones rectales y heces, y se asume quela transmisión en estos casos se asocia a prácticas en las que hay algún tipo de sangrado6,7.
1. Jin F. Sex Transm Infect 2010;86:25-28. 2. Richardson D. J Infect Dis 2008;197:1213-4.3. Van de Laar TJ. Sex Transm Dis 2011;38:102-4. 4. Tsai JC. BMJ Open 2015;5:e008406.
5. Volk JE. Clin Infect Dis 2015;60:1728-29. 6. Liou TC. J Med Virol 1992;37:197-202.7. Beld M. J Clin Microbiol 2000;38:3442-44.
VHC y transmisión sexual en HSH
Camilo
Biología molecular
12
▰ RNA-VHC indetectable (< 15 UI/mL)
PCR del VHC- Transaminasas elevadas
- Prácticas homosexuales
- VIH negativo
- Anti-VHC +
Camilo
Biología molecular
14
▰ RNA-VHC indetectable (< 15 UI/mL)
▰ RNA-VHC indetectable (< 15 UI/mL)
Se repite determinación 8 semanas después
▰ RNA-VHC indetectable (< 15 UI/mL)
Se repite determinación 26 semanas después
CamiloMientras tanto…..
15
▰ Elastometría: 6,3 kPa (≈ F1)
▰ Pendiente de otras determinaciones de laboratorio….
Hipertransaminemia persistente +
Anti-VHC Positivo en paciente de riesgo + RNA-VHC indetectable
18Wietzke-Braun P. World J Gastroenterol 2007; 13: 4224-4229
▰ La mayoría de pacientes que consiguen un Aclaramiento Viral Espontáneo (AVE) del VHC, presentan una cifra de transaminasas dentro de la normalidad en el seguimiento posterior.
Transaminasas tras el Aclaramiento Viral Espontáneo
Uso drogas parenterales
No uso de drogas parenterales
Reactividad serológica
frente a proteínas codificadas por el VHC
(según genotipo, origen de la infección y evolución)
▰ Estudio retrospectivo alemán, compara datos evolutivos de 67 pacientes con AVE vs 62 con hepatitis C crónica.
▰ Prevalencia de ALT alterada: 33% vs 84%. [Límite superior de la normalidad: 23 UI/L para
hombres y 19 UI/L para mujeres]
▰ La inmunidad humoral frente al VHC es muy inferior en los pacientes con AVE, lo que reflejaría el descenso de la respuesta inmunológica tras la eliminación del patógeno.
19Rezaee-Zavareh MS. Iran Red Crescent Med J. 2015;17:e34181. Austria A. J Clin Transl Hepatol 2018;6:155-160
▰ Presencia de RNA-VHC en hepatocitos o en mononucleares de sangre periférica (PBMCs) con RNA-VHC indetectable en suero o plasma.
Número de publicaciones sobre Hepatitis C Oculta (OCI) (2004-2015) ▰ Puede ocurrir tanto en pacientes con un Anti-
VHC positivo como negativo, y presentarse tanto con transaminasas normales como alteradas.
▰ Aunque los resultados en distintos estudios son contradictorios, se estima una prevalencia cercana al 10% de las hepatitis criptogénicas, y alrededor del 2-3% en la población general.
Infección por VHC ocultaDefinición
20Carreño V. Enf Infecc Microbiol Clin 2011;29 (Suppl 3):14-19
Austria A. J Clin Transl Hepatol 2018;6:155-160
▰ Hipótesis:
Ausencia de anti-VHC: existencia de una mutación en la encapsidación podría explicarla
RNA-VHC indetectable: defecto en la liberación de viriones a sangre periférica o un número muy bajo de partículas circulantes.
▰ Diagnóstico:
“Gold-standard” es la detección de RNA-VHC en hepatocitos tras biopsia, pero..
Combinando la detección de RNA-VHC en PBMCs y en suero ultracentrifugado por PCR ultrasesible, se consiguen detectar más del 90% de los casos diagnosticados con biopsia.
Infección por VHC ocultaPatogenia/ Diagnóstico
21
Pham TN. J Clin Exp Hepatol. 2011;1:185-9Austria A. J Clin Transl Hepatol 2018;6:155-160
▰ En la mayoría de casos se puede detectar RNA antigenómico, lo que sugiere persistencia de replicación viral.
▰ En estudios seriados, niveles mayores de viremia por ultracentrifugación coinciden con elevaciones en las transaminasas.
▰ La presencia de OCI puede suponer un deterioro hepático progresivo, pero la necesidad de tratamiento, y la posibilidad de contagio no están establecidos.
El RNA de polaridad positiva (genómico) es copiado a un RNA complementario de polaridad negativa (antigenómico) que sirve de molde para la síntesis de la progenie de ARN genómico de polaridad positiva.
Niepmann M. Front Microbiol 2018;9:395
Infección por VHC ocultaRepercusión
23
Al-Busafi SA. ISRN Hepatol. 2013;2013:256426
El VHC NO es la causa de la Hipertransaminemia
Diagnóstico diferencial
Camilo
Otras Posibles Causas
24
Patología Pruebas diagnósticas
Otras infecciones víricas Anti-VHE: Negativo. Anti-CMV, Anti-VEB: IgG positivo; IgM negativo
Alcohol Historia clínica dudosamente compatible. Ratio AST/ALT< 2. GGT 185 UI/L [4-50]
Fármacos Historia clínica no compatible
Esteato-Hepatitis no alcohólica (NAFLD) Ausencia de factores de riesgo. Eco abdominal no sugestiva.
Hemocromatosis Metabolismo del Fe normal
Hepatitis Autoinmune ANA positivo 1:320; AMA negativo; Anti-LKM-1 negativoIgG: 2,67 g/dL [0,8-1,7]
Enfermedad de Wilson Ceruloplasmina normal. Estudio oftalmológico normal.
Déficit de α1-antitripsina α1-antitripsina normal
Miopatías CPK y aldolasa normales
Alteraciones tiroideas TSH normal
Enfermedad celiaca Ausencia de clínica compatible. Ac anti-gliadina y anti-endomisio negativos
25
1. La presencia de ANA+ sugiere fuertemente la
presencia de una hepatitis autoinmune
2. La titulación de los ANA sugiere fuertemente
la presencia de una hepatitis autoinmune
3. El diagnóstico de hepatitis autoinmune se
basa fundamentalmente en la presencia de
determinados auto-anticuerpos (LKM, SMA)
VHC y Hepatitis Autoinmune
26
VHC y autoanticuerpos
Cassani F. Hepatology 1997;26:561-566 Chen CH. Chang Gung Med J. 2010;33:258-65
Titulación media (rango), VHC vs HAI
ANA 1:80 (40-640) vs 1:320 (40-2480); p<0.001
SMA 1:40 (40-320) vs 1:320 (40- 5120): p<10-6
ANA: 7.4%
SMA: 19.3%
20%
9%
6%
Estudio prospectivo, 1993-1995, en
pacientes con hepatitis C crónica. Italia.Estudio prospectivo, 1999-2004, en
pacientes con hepatitis C crónica. China.
-La presencia de autoAc no influyó en la cifra de RNA-VHC ni en la respuesta al tratamiento
- Si en una mayor actividad y gravedad de la enfermedad hepática
N= 460
27
VHC y autoanticuerpos
Gilman AJ. BMJ Open Gastro 2018;5:e000203
Estudio retrospectivo, 1997-2016, en pacientes con diagnóstico de
hepatitis C crónica. California.
-N= 1556 (se excluyeron los coinfectados por VHB y VIH)
-Prevalencia global de Auto-Ac: 24,9%
El análisis multivariante (controlado para edad, sexo,
presencia de más de 2 comorbilidades, consumo de tabaco,
raza, tratamiento del VHC y presencia o no de RVS), mostró que la presencia de auto-anticuerpos NO se mostró predictor de una mayor frecuencia en:
-El desarrollo de cirrosis
-La frecuencia de descompensación hepática-El desarrollo de hepatocarcinoma
-La mortalidad
-La aparición de manifestaciones extra-hepáticas
Si que se asoció a peor respuesta a tratamientos basados en IFN, pero no con DAA.
Prevalencia de Auto-Ac y titulación
Camilo
Criterios Diagnósticos HAI
28EASL. J Hepatol 2015;63:971–1004Hennes EM. Hepatology 2008;48:169–176.
Criterios diagnóstico simplificados del International Autoimmune Hepatitis Group
2
¿?
¿0-2?
Diagnóstico definitivo ≥ 7 puntosDiagnóstico probable ≥ 6 puntos
4/8
2
29
Camilo
Biopsia hepática
Tinción con hematoxilina-eosina. Se observa un espacio porta con un leve infiltrado linfocitario periportal.
Informe A-P:
-Infiltrado periportal de linfocitos y células
plasmáticas.
-Moderada hepatitis de interfase con
necrosis leve y fibrosis limitada al espacio
porta.
-No presencia de hepatocitos balonizados, de fibrosis perisinusoidal, ni de alteración de
conductos biliares.
Compatible con hepatitis autoinmune. A2, F1 (METAVIR).
30
Histología en la Hepatitis Autoinmune
Histología hepática típica presencia de todos los
siguientes
-Hepatitis de interfase (expansión portal)
-Infiltrados linfocitarios o linfo-plasmocitariosperiportales
- Necrosis hepatocelular periportal en sacabocados
- Formación de rosetas (transformación
microacinar de los hepatocitos)
Histología hepática compatible-Hepatitis crónica con infiltrado linfocítico sin todas
las alteraciones consideradas típicas.
Histología hepática atípica- Muestra signos de otros posibles diagnósticos
como la esteatohepatitis.
Hepatitis de interfase (el infiltrado inflamatorio se extiende a hepatocitos periportales)
Infiltrado plasmocitario
Hepatitis lobulillar
Formación de rosetas de hepatocitos periportaleslesionados
EASL. J Hepatol 2015;63:971–1004Prieto Ortiz JE. Rev Col Gastroenterol 2012; 27:303-315
No existen lesiones patognomónicas de HAI
Camilo
Criterios Diagnósticos HAI
31EASL. J Hepatol 2015;63:971–1004Hennes EM. Hepatology 2008;48:169–176.
Criterios diagnóstico simplificados del International Autoimmune Hepatitis Group
2
2
1
¿0-2?
5-7/8
Diagnóstico definitivo ≥ 7 puntosDiagnóstico probable ≥ 6 puntos
32
1. Para confirmar el diagnóstico habría que determinar
el RNA-VHC en PBMCs y suero ultracentrifugado
2. Hay suficientes datos y habría que tratar la HAI
3. No haría falta tratamiento por la escasa fibrosis
hepática
4. Es un síndrome de superposición VHC/HAI y
deberíamos además tratar el VHC
Hepatitis Autoinmune: actitud a seguir
14 ± 3
Diagnostic Scoring System. International Autoimmune Hepatitis Group
Alvarez F, et al. J Hepatol 1999;31:929-938
35
Hepatitis Autoinmune (HAI)Generalidades
▰ La hepatitis autoinmune es una enfermedad crónica de causa desconocida, que se caracteriza por la presencia de auto-anticuerpos circulantes, e hipergammaglobulinemia, y se asocia al HLA DR3 o DR4.
▰ Presenta un predominio femenino (♀: ♂ 3:1).
▰ Puede ocurrir a cualquier edad (2 picos: pubertad, y entre la 4ª y 6ª década de la vida).
▰ Puede comenzar con un episodio de hepatitis aguda, y tiende a progresar a cirrosis.
EASL. J Hepatol 2015;63:971–1004.Manns MP. J Hepatol 2015;62:S100-S111.
36
Hepatitis Autoinmune (HAI)Clasificación serológica
Corrigan M. Br Med Bull 2015;114:181-91.Manns MP. J Hepatol 2015;62:S100-S111.
> 20% no presentan auto-Ac en el momento del inicio de los síntomas. Se ha descrito otra forma similar al tipo 2, formando parte de una poliendocrinopatíaautoinmune junto a candidiasis y distrofia ectodérmica (APECED). No se ha probado que distintos tipos serológicos se correspondan con distintas etiologías, y la clasificación no tiene utilidad práctica.
37
HAI e Infecciones
▰ La HAI se ha asociado con diferentes infecciones virales:
Virus del grupo Herpes
Virus del sarampión
Virus de la hepatitis A y B
Virus de la hepatitis C
Algún caso aislado asociado a infección aguda por VHE
▰ En los casos de infección por el VHC y HAI los estudios realizados con análisis de PCR sólo han detectado genoma viral en una minoría de los pacientes . La HAI puede persistir tras el aclaramiento del RNA-VHC.
▰ Igualmente, se ha descrito que el citocromo CYP450 2D6, uno de los autoantígenosreconocidos por los anticuerpos anti-LKM-1 presentes en la HAI tipo 2, comparte similaridades antigénicas con el VHC (GOR-47) y el HSV tipo 1.
EASL. J Hepatol 2015;63:971–1004.Manns MP. J Hepatol 2015;62:S100-S111.
Vento S. Lancet 1997;350:1298-9.
38
Síndrome de superposición VHC/HAI
▰ Se han descrito casos de “chronic hepatitis C–
autoimmune hepatitis (AIH) overlap syndrome”
que presentan características clínicasinmunológicas e histológicas típicas de ambasenfermedades hepáticas1.
▰ Algunos autores las han clasificado en 2 tipossegún las características histológicas y titulaciónde anticuerpos2:
De predominio autoinmune
De predominio viral
▰ El predominio podía ser determinante de el tratamiento a elegir en épocas en que el tratamiento del VHC se basaba en Interferón.
1. Petersen-Benz C. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:440-3.2. Czaja AJ. Ann Intern Med 1996;125:588-98.
Frecuencia de características compartidas por la HAI y otras enfermedades hepáticas2
PBC: cirrosis biliar primariaPSC: cirrosis esclerosante primaria
39
Hepatitis Autoinmune (HAI)Pronóstico
▰ El pronóstico depende del grado de inflamación hepática, y es peor si se presenta a edades tempranas, si aparece coagulopatía, y en caso de HAI tipo-2.
▰ En ausencia de tratamiento la mortalidad a los 5 años es ± 50%.
▰ El tratamiento inmunosupresor mejora el estadio de fibrosis y frena la progresión de la enfermedad.
▰ En los tratados la esperanza de vida a los 10 años es del 89% en cirróticos y del 90% en no cirróticos en los pacientes en remisión la esperanza de vida es similar a la de la población general.
▰ El tratamiento fracasa en aproximadamente un 10%, y hay que rescatar con inmunosupresores alternativos o trasplante hepático
Kirk AP. Gut 1980;21:78-83Ferreira AR. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008;46:65-70
Greene MT. Curr Gastroenterol Rep 2009;11:248-51
40
Hepatitis Autoinmune (HAI)Tratamiento: indicación
Manns MP. Hepatology 2010;51:2193–213
▰ Debería iniciarse tratamiento con inmunosupresores a todos los pacientes con HAI y signos de inflamación hepática moderada-grave.
AST o ALT > 10 x LSN
AST o ALT > 5 x LSN y Gammaglobulinas > 2 x LSN
Evidencia en la biopsia de necrosis en puentes o necrosis multilobular
Síntomas incapacitantes incluyendo astenia y artralgias
▰ Se puede ofrecer, de forma individualizada, en adultos sin síntomas y escasa alteraciones histológicas y de laboratorio.
▰ En caso de no recibir tratamiento, debe realizarse un seguimiento regular, y monitorización de síntomas. Si los resultados de laboratorio siguen alterados tras 2-3 años de seguimiento se debe considerar una nueva biopsia.
41
Hepatitis Autoinmune (HAI)Tratamiento
EASL. J Hepatol 2015;63:971–1004.MMF: micofenolato mofetil
6-TG: 6- Thioguanina
Camilo
…Resumen
42
▰ Por lo tanto, parece que nos encontramos ante un cuadro de Hepatitis Autoinmune de presentación asintomática (25-34%) o escasamente sintomática, que habitualmente terminan presentando síntomas (26-70%), y que no suelen resolverse sin tratamiento (12-63%)1.
▰ Se inició tratamiento con prednisona 60 mg/día con excelente respuesta.
▰ No se solicitó la determinación de RNA-VHC en PBMCs ni en suero ultracentrifugado.
▰ El papel del VHC en este caso es muy dudoso. Podría haber actuado como desencadenante, pero con los datos actuales no parece que haya que darle excesiva importancia.
1. Czaja AJ. Gut Liver 2016;10;177-203