curso-de-extensao-2014---1a

Antonio Francisco Godinho

INTRODUO TOXICOLOGIA

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IDADE ANTIGAIDADE ANTIGA

IDADE MDIAIDADE MDIA

IDADE DAS LUZES IDADE DAS LUZES

IDADE MODERNA E CONTEMPORNEAIDADE MODERNA E CONTEMPORNEA

CRONOLOGIA DO DESENVOLVIMENTO DA TOXICOLOGIA


Papiro de Ebers (1500 A.C.)

Cicuta Acnito pio Chumbo Cobre Antimnio Beladona

Foi descoberto prximo cmara morturia de Ramss e contm 800 frmulas mgicas, remdios feitos base de plantas e algumas outras substncias com propriedades de veneno.

ANTIGIDADEANTIGIDADE


DioscoridesDioscorides

Classificou assubstncias txicascomo de origemanimal, vegetal emineral.

Identificou apropriedade dassubstncias emticasno tratamento dasintoxicaes

IDADE MDIAIDADE MDIA


BernadinoBernadino RamazziniRamazzini(1633 (1633 1714) 1714)

Considerado o pai da Medicina do Trabalho

Descreveu, com extraordinria preciso, uma srie de doenas relacionadas com mais de 50 profisses

Sua obra mais importante foi o De Morbis Artificum Diatriba (As Doenas dos trabalhadores), publicado em 1700.

IDADE DAS LUZESIDADE DAS LUZES


IDADE MODERNA E IDADE MODERNA E

CONTEMPORNEACONTEMPORNEA


QUALIDADE DO AR QUALIDADE DO AR


Fatos Marcantes

Revoluo poltica e industrial a partir do sculoXVIII;

Aumento do nmero de compostossintetizados;

Sec. XX - XXI: Aumento da sntese qumicalevou a acidentes com consequncias para asade humana e o ambiente, com intoxicaesagudas e crnicas.


Toxicologia industrial gerando a necessidadede leis trabalhistas: Alemanha (1883),Inglaterra (1897) e EUA (1910).

Testes de toxicidade: necessidade deregulamentao e fiscalizao.

Necessidade da determinao de valores dereferncias: controvrsias e conflitos deinteresse.


A Cincia Toxicolgica


TOXICOLOGIA

DEFINIO: CINCIA QUE SE OCUPA DA

INTERAO: Indivduo

Agente qumico Meio ambiente


DISCIPLINAS ENVOLVIDAS

Bioquimica; Qumica; Fsica; Fisiologia; Gentica; Farmacologia; Biofisica; Patologia; Imunologia; Bioestatistica, Epidemiologia, etc...


reas da Toxicologa

ToxicologaClnica

ToxicologaAmbiental

ToxicologaOcupacional

ToxicologaForense

ToxicologaSocial

ToxicologiaRegulatria

ToxicologiaGentica

ToxicologiaMecanicista

ToxicologiaAnaltica

ToxicologiaDescritiva


CONCEITOS BSICOS


Agente txico:Toda substncia que, interagindo com um sistemabiolgico, capaz de produzir alteraesmorfolgicas ou funcionais de maneira nociva.

Toxicante:Termo usado por toxicologistas para designarsubstncias txicas que so produzidas ou sosubprodutos de atividades produzidas pelohomem.

Toxina:Substncia txica produzida naturalmente.


ExposioExposioXX

IntoxicaoIntoxicao


EFEITOS TOXICOLGICOS

SUSCEPTIBILIDADE INDIVIDUAL

VARIAO DA RESPOSTA BIOLGICA EM FUNO DO ORGANISMO.


CARACTERSTICAS DA EXPOSIOCARACTERSTICAS DA EXPOSIO


TIPOS DE AO

LOCAL

SUBSTNCIA EXERCE ACO TXICA NO LOCAL DE

CONTACTO (PELE, OLHOS, TRATO DIGESTRIO,

VAS RESPIRATRIAS).

SISTMICA

A ACO DO TXICO SE MANIFESTA EM SITIOS DE

AO DISTANTES DO LOCAL DE CONTACTO INICIAL.


FATORES QUE INFLUEM NA RESPOSTA DO ORGANISMO

TOXOCINTICOS

CONSIDERA A ABSORO, DISTRIBUIO, METABOLISMO E EXCREO DO AGENTE TXICO

TOXODINMICOS

A MAGNITUDE DA RESPOSTA SE RELACIONA COM A CONCENTRAO DO AGENTE NO LOCAL DE AO

(RECEPTORES)


TOXICOCINTICA


Exposio X EfeitosExposio X Efeitos

Para que se produzam efeitos txicos necessrio que os agentes ou seus

subprodutos atinjam os stios apropriados do organismo, em concentrao e tempo

suficientes.


DISPOSIO DE TOXICANTES DISPOSIO DE TOXICANTES TOXICOCINTICA ?TOXICOCINTICA ?

Interao: organismo x toxicante.

1. Momento oposio movimentao (absoro, distribuio);

2. Momento: destruio e eliminao(metabolizao e excreo).


Trato gastrintestinal Pele e pulmo

FgadoCirculao sangunea

e LinfticaBiotransformao

Subprodutos

Armazena-mento Rim Pulmo

FludoExtracelular

rgos e Ossos Tecidos gordurosos

Fezes Urina Ar expirado

ABSORO

DISTRIBUIO/BIOTRANSFORMAO

EXCREO

DDIISSPPOOSSIIOO


Estrutura da membrana celular


Estrutura da membrana celular

Citoplasma

Extracelular

Protenas


Fatores que interferem no transporte atravs Fatores que interferem no transporte atravs das membranas :das membranas :

solubilidade da substncia coeficiente de partio leo/gua grau de ionizao tamanho das partculas estrutura da membrana

Transporte atravs das membranasTransporte atravs das membranas


Influncia do pH sobre a distribuio de um cidofraco (pka-4,4 p. ex. Ibuprofen) entre o meio I, de pHcido (ex. suco gstrico) e o meio II, de pH bsico ouneutro (ex: sangue) separados por uma membranabiolgica (ex: clulas da mucosa gstrica).


Transporte passivoTransporte passivo (mais comum)(mais comum)

Transportes especializadosTransporte ativoDifuso facilitadaPinicitose Fagocitose

Mecanismos de transporteMecanismos de transporte


Transporte ativo


Difuso facilitada


Pinocitose

Partculas em soluo

Vacolo Pinoctico


DIGESTIVA(ambientais)

RESPIRATRIA(ambientais)

DRMICA(ambientais)

ESPECIAISIV, SC, IM

(medicamentos)

Vias de Exposio de ToxicantesVias de Exposio de Toxicantes


Fatores ligados ao agente: lipossolubilidade, grau de ionizao, volatilidade, viscosidade etc.

Fatores ligados ao indivduo: regio, integridade, umidade, vascularizao e pilosidade.

Fatores ligados s condies de exposio: durao e freqncia, temperatura e umidade.

Fatores interferentes

Absoro: via transcutnea


Absoro: via trato gastrintestinalAbsoro: via trato gastrintestinal


Hidrossolubilidade (dissoluo no trato digestivo) Lipossolubilidade (coeficiente de partio

gua/leo) Grau de ionizao (pka, pH, lipossolubilidade) Capacidade de produzir irritao e provocar vmito Transformaes pelas enzimas digestivas Estado de repleo gstrica


via digestiva


Absoro: vias respiratrias



Dimetro, forma, densidade e carga das partculas

Lipossolubilidade do agente

Concentrao do agente na atmosfera

Condies ambientais: presso, temperatura, umidade e ventilao.

Durao e freqncia da exposio

Parmetros respiratrios como volume e freqncia.

via respiratria


Disposio do toxicante Disposio do toxicante


Efeito cumulativo Efeito cumulativo


DISTRIBUIODISTRIBUIODE DE

TOXICANTESTOXICANTES


SANGUE E LINFA PARA DIVERSOS TECIDOS

EQUILBRIO DE DISTRIBUIO ATINGIDO RAPIDAMENTE = CORAO, CREBRO, FGADO, RIM

ATINGIDO LENTAMENTE = OSSOS, UNHAS, DENTES

DistribuioDistribuio


Volume de DistribuioVolume de Distribuio- MODELOS CINTICOS DE COMPARTIMENTOS:

1- COMPARTIMENTO NICO: DROGA ORGANISMO

2- DUPLO ABERTO: DROGA CENTRAL PERIFRICO

- IMPORTNCIA

FATORES QUE INTERFEREM COM O VOLUME DEDISTRIBUIO:

FLUXO SANGNEO VOLUME HDRICO INTEGRIDADE DE BARREIRAS LIGAO S PROTEINAS DO PLASMA FIXAO CELULAR PREFERENCIAL


Ligao ProticaLigao Protica

Albumina humana


Albumina humana

Ligao s proteinas do plasma


Intoxicao por cdmio

Fixao celular preferencial

1a. Fase da exposio 2a. Fase


Biotransformao de toxicantesBiotransformao de toxicantes

DETOXIFICAO (em desuso)

BIOTRANSFORMAO: modificao qumicaenzimtica de endobiticos e xenobiticosdentro do organismo vivo.

METABOLIZAO - Metablito = subproduto


Objetivos Tornar a molcula mais polar Aumentar o tamanho e o peso molecular Facilitar a excreo

Conseqncias Diminuio da meia vida biolgica do toxicante Reduo do tempo de exposio Reduo da possibilidade de acumulao Provvel modificao na atividade biolgica Alterao na durao da atividade biolgica Bioativao




Retculo endoplasmtico liso: enzimasmicrossomais

Citosol: enzimas citoslicas

Superfcie do ncleo

Mitocndria

Membrana celular

Stios e atividade de biotransformao: fgado elevada pulmes e rins moderada intestino, pele, testculos, placenta e adrenal baixa

Local da clula:



CLASSIFICAOCLASSIFICAO DASDAS REAESREAES::

-- QuantoQuanto aoao locallocal ondeonde ocorremocorrem

MicrosomaisMicrosomais ee nono microsomaismicrosomais

-- QuantoQuanto aoao tipotipo dede reaoreao

NoNo SintticasSintticas ouou dede FaseFase II Oxidao,Oxidao,ReduoReduo ee HidrliseHidrlise

SintticasSintticas ouou dede FaseFase IIII -- ConjugaoConjugao


Fase I

Fase II

Excreo

oxidao reduo hidrlise

conjugao sntese

polar

muitopolar

Biotransformao: tipos de reaesBiotransformao: tipos de reaes


Sistemas enzimticosSistemas enzimticos

- Citocromo P-450 (CYP)

- Monoaminaoxidases

- Ciclooxigenases

- Hidrolases

- Redutases

- Flavinas

Funo: convertem compostos lipoflicos (apolares) em compostos hidroflicos (polares) por introduo de um grupo funcional.

Fase I


Sistema citocromo P-450

Constituio: famlia de isoenzimasfamlia de isoenzimasImportncia: inespecificas (resistncia)inespecificas (resistncia)



- Enzimas de conjugao

Funo: convertem compostos eletroflicos e

compostos nucleoflicos, em compostos

hidroflicos (polares) por conjugao com

substratos endgenos.

Fase II



Enzima especial:

- Actilcolinesterase sangunea

Funo: metabolizar a acetilcolina


Eletroflico

Nucleoflico

Lipoflico HidroflicoFase IIFase I

GST

UGTSULT

CYPHidrolasesRedutases

CYPMAO

CICLO OXEpxidos, g. carbonila

a,b-insaturados

g. hidroxila, fenlico, amino, sulfidrila ou

carboxila

............................

IMPORTNCIA DA METABOLIZAO


Piretride tipo I aletrina, tetrametrina, bioaletrina, etc.

Piretride tipo II fenvalerato, deltametrina, cipermetrina, etc.

com alfa ciano (CN-)

Diferentes t1/2 nos organismos animal e humano.t1/2 tipo II > tipo I



CCl

Cl

Cl Cl

NADHP450

ReducataseC

Cl

ClCl

Toxic Free Radical

GSH

Tetrachloro-methane

Gerao de Radicais Livres

Redutase

Tetraclorometano Radical livre txico



OH

ST

O

OH

P450

PAPS

O

OSO3

OH

OH

Glutathione

Epoxidation

GSHGST

Toxic Epoxide

Phenol

GlucuronideUDP-GT

Epoxide

Hydratase

Dihydrodiol

Biotransformao do BenzenoBiotransformao do Benzeno


Metabolismo ou eliminao de primeira passagem

STIO ISTIO IISTIO II


CONSEQUNCIAS

da eliminao de primeira passagem:

- DIMINUIO DA MEIA VIDA (T1/2)

- DIMINUIO DO NVEL DE DROGA ATIVA

- DIMINUIO DA TOXICIDADE

- DIMINUIO DA AO MEDICAMENTOSA

- BIOATIVAO


Fatores que modificam a biotransformao

Constitucionais raa/espcie Genticos Sexo Patologias Idade Estado nutricional Induo enzimtica por fatores externos Inibio enzimtica


Espcie

Espcies (THB min.)(g hexobarbital

metabolizado / g fgado / h)

Camundungo 12 8 598 184Coelho 49 12 196 28Rato 90 15 134 51Co 315 105 36 30

Diferenas entre as espcies na durao da ao e na taxa de biotransformao do hexobarbital


ANFETAMINAANFETAMINA

RATORATO

COELHOCOELHO

44--HIDROXIANFETAMINAHIDROXIANFETAMINA

FENILPROPANONA 2FENILPROPANONA 2

Espcie


Patologias: Cirroses, hepatites (comprometimento biotransformao)

Idade:

Recm nascidos (sistema biotransformador imaturo) GlicuroniltransferaseEncefalopatias por hiperbilirrubinemia

Idosos (deteriorao dos sistema biotransformador)

Intoxicaes

FATORES QUE ALTERAM A BIOTRANSFORMAO DE DROGAS


FATORES QUE ALTERAM A BIOTRANSFORMAO DE DROGAS

Nutrio e dieta: Fast foods

Busca do belo

Desnutrio protica prolongada aumento da durao do efeito agudo (barbitricos e toxicantes ambientais p.ex.).

Consumo exagerado de glicose atividade da mono-oxigenase.

Carncia vitaminas A, C, D ao de biotransformao da maioria das drogas.


Indutores enzimticos

SNTESE DE NOVO DE PROTEINAS / ENZIMAS

PESTICIDAS (ORGANOCLORADOS, PIRETRIDES)

LCOOL MEDICAMENTOS (GARDENAL) BENZOPIRENO (CIGARRO) ETC..


Proliferao do retculo endoplasmticoProliferao do retculo endoplasmtico


Consequncias da Induo Enzimtica

- Aumento da biotransformao;- Diminuio do efeito medicamentoso;- Diminuio da toxicidade; - Aumento da Bio-ativao;

- Favorecimento da ao cancergena.


INIBIDORESINIBIDORES ENZIMTICOSENZIMTICOS

DiminuemDiminuem ouou inibeminibem aa biotransformaobiotransformao dede outrosoutroscompostoscompostos porpor::

diminuio da sntese enzimtica

depleo de co-fatores

competio com a droga pelos seus stios deligao enzima

por ligao enzima em stios diferentes daquelesnos quais a droga se liga (no competitiva)

Provocar alteraes estruturais no retculoendoplasmtico liso (CCL4, clcio)


Consequncias da inibio / induo Consequncias da inibio / induo enzimtica heptica para um enzimtica heptica para um

medicamento medicamento

Con

cent

ra

o sa

ngu

nea

indesejado

desejado

Sem efeito

inibio

induo

tempo


Consequncias da inibio / induo Consequncias da inibio / induo enzimtica heptica para um txico enzimtica heptica para um txico

Con

cent

ra

o sa

ngu

nea

indesejado

desejadosem efeito

inibio

induo

tempo


EXCREO DE TOXICANTESEXCREO DE TOXICANTES


VIAS DE EXCREOVIAS DE EXCREO PRINCIPAISPRINCIPAIS::

pulmonar - substncias gasosas ouvolteis

renal - substncias polares ehidrossolveis

biliar - substncias com alto coeficiente departio O/A

fecal - substncias no absorvidas quandoadministradas via oral ou absorvidas, porm,eliminadas pela bile


SECUNDRIAS:

leite materno (pesticidas, medicamentos,metais)

saliva lgrima suorsuor secreo nasal fneros: unhas e cabelos (metais)


EXCREO EXCREO RENALRENAL


Tbulo ProximalTbulo Distal

Ducto Coletor


rea de Filtraorea de Filtrao

RenalRenal


Sistema para transporte tubular

CationsAnions

SECREO TUBULAR ATIVASECREO TUBULAR ATIVASECREO TUBULAR ATIVASECREO TUBULAR ATIVA

Transportador

Cintica de saturao

Gasto de energia

DENTRODENTRO

DENTRODENTRO

ORGANISMOORGANISMO


DROGA DROGA -- FORMA MOLECULARFORMA MOLECULAR

DROGA DROGA -- FORMA INICAFORMA INICA

REABSOROREABSORO

EXCREOEXCREO

pH - REABSORO DE CIDOS E REABSORO DE BASES. pH - REABSORO DE CIDOS E REABSORO DE BASES.

pH 7.0

REABSORO TUBULAR PASSIVAREABSORO TUBULAR PASSIVA -- pHpHREABSORO TUBULAR PASSIVAREABSORO TUBULAR PASSIVA -- pHpHTBULOTBULO ORGANISMOORGANISMO


Um animal experimental (rato) estava com o estmagovazio e recebeu estricnina (base fraca) por gavage(via oral). Aps 5-10 minutos o animal entrou emconvulso.

Outro animal teve o piloro fechado cirurgicamente eao recuperar-se da anestesia, recebeu estricnina porgavage (com o estmago vazio). Aps 30 minutos nohavia entrado em convulso. Este mesmo animalrecebeu agora, em seguida, soluo de bicarbonato desdio 5%, por gavage; aps 5-10 minutos este animalentrou em convulso.

Tomando como base a convulso, explique osacontecimentos cinticos nos dois animais, em termosde pH local e ionizao da droga.


Ao lado observamos duas curvas A e B, identificando

a concentrao de uma determinada substncia no

plasma e o tempo em horas. O perfil de uma das duas curvas (A ou B) pode ser relacionado absoro

oral da substncia. Diga qual a curva e a

utilize para explicar o que o metabolismo de primeira passagem

extraindo, atravs do grfico, duas

conseqncias do mesmo.


Um indivduo vinha trabalhando na lavoura esofrendo exposio a inseticidas piretridespor causa do seu trabalho, porm, sem tersintomas srios de intoxicao.

Teve uma toro grave de tornozelo enecessitou tomar antiinflamatrio emedicamento para aliviar a dor. Dois dias apsiniciar o tratamento com os medicamentos, osujeito foi hospitalizado com quadro deintoxicao por piretrides.

Explique o acontecido, com base na interaocintica das substncias com as protenas dosangue.


Um indivduo exposto ocupacionalmente aobenzeno comea a fazer bicos em casatrabalhando com soldas, se expondoadicionalmente ao metal pesado chumbo.

Sabendo-se que este metal se liga avidamente aprotenas tiol e que o epxido (extremamentecancergeno) formado a partir do metabolismo dobenzeno no organismo eliminado na forma deum conjugado com o glutation,

comente qual a importncia do fgado e oagravante na toxicidade provocada pelaexposio concomitante a estes agentesqumicos?


Um indivduo com diagnstico de foco cerebralepilptico, tomando gardenal regularmente hdois anos teve um quadro convulsivo importantesem ter interrompido o tratamento com obarbitrico.

Pergunta-se: se isto possvel?

Independentemente de sua resposta ser sim ouno, explique-a tendo como base no fenmeno dainduo enzimtica heptica e suasconseqncias.


TOXICODINMICA


Definio

A parte da toxicologia que estuda a

natureza da ao txica de substncias

qumicas em um sistema biolgico.


RELAO DOSE RELAO DOSE -- RESPOSTARESPOSTA


No grfico a ordenada a freqncia acumuladade mortalidade

CURVA DOSE-RESPOSTA


Termos que descrevem a avaliaodose - resposta


Parmetros que podem ser derivados darelao dose-resposta.

Dose efetiva (DE50)

Intervalo teraputico ou Margem de segurana(DL50/DE50 ou DT50/DE50)

Dose txica (DT50)

Dose letal (DL50)


CLASSIFICAO DE UM AGENTE QUMICO DE ACRDO COM SUA TOXICIDADE RELATIVA

CATEGORIA DL50 (mg/kg)

EXTREMAMENTE TXICO = OU < 1,0

ALTAMENTE TXICO 1,0 50,0

MODERADAMENTE TXICO 50,0 500,0

LIGEIRAMENTE TXICO 500,0 5 000,0

PRATICAMENTE NO TXICO 5 000,0 15 000,0

RELATIVAMENTE INOFENSIVO = OU > 15 000,0


Potncia e Eficcia

x e y tem a mesmapotncia; ambos so mais potentesque z

x e z tm a mesmaeficcia, que maior que a de y

Dose (escala log10)

Res

post

a (u

nida

de

arbi

trr

ia)


RELAES DA CURVA DOSE-RESPOSTA:

POTNCIA: EST RELACIONADA DOSENECESSRIA PARA PRODUZIR 100% DE EFEITO

EFICCIA: EST RELACIONADA QUANTIDADE DE RESPOSTA OU DE EFEITO


A oral B- I.V. O perfil entre as duas curvas indica o que?


TIPOS DE EFEITOS PRODUZIDOS

AGUDOS

CRNICOS

MUITOS EFEITOS SUTIS EM POPULAES EXPOSTAS CRONICAMENTE AINDA SO

DESCONHECIDOS(RAY, 2000)


TIPOS DE REAES

REAES IMEDIATAS E TARDIAS

REAES LOCAIS E SISTMICAS

REAES REVERSVEIS E IRREVERSVEIS


MECANISMO GERAL DE TOXICIDADE

PASSO 1 fase cintica:Transferncia do stio de exposio ao alvo.

PASSO 2 fase dinmica:Reao do toxicante (metablito) com o alvo(molecular ou no).

PASSO 3 disfunes celulares e toxicidadesresultantes.

PASSO 4 reparaco ou no reparao(consequncias).


Alguns mecanismos especficos de toxicidade e exemplos:

Alterao da energia celular:

Aumento da permeabilidade da membrana mitocondrial, levando a inibio da respirao celular.

Ligao macromolculas crticas para a vida celular

Genotoxicidade e cncer de fgado provocados por ligao de agentes ao DNA.

Estresse oxidativo:

Pb,Cd promovendo formao de radicais peroxige-nados, induzindo peroxidao de lipdeos.

Inibio do reparo do dna: Ni, As, Cd


Interferncia com a ligao entre receptor e ligantes endgenos:- Interferncia na neurotransmisso

Interferncia com funes de membrana:- Alterao no fluxo de ons de membranas

plasmticas excitveis.


Interferncia com a produo de energia celular:- Desacoplamento da fosforilao oxidativa

Ligao com biomolculas:- Interferncia com funes enzimticas


Perturbao da homeostase do clcio:

- Alterao do clcio celular por piretrides e

organo-clorados

Toxicidade para grupos seletivos de clulas (morte

celular):

- Hipotireoidismo


EFEITOS TXICOS ESPECIAISEFEITOS TXICOS ESPECIAIS

EMBRIOFETOTOXICIDADEEMBRIOFETOTOXICIDADE

MUTAGENESEMUTAGENESE

CARCINOGENESECARCINOGENESE

IMPRINTING / PROGRAMAO FETALIMPRINTING / PROGRAMAO FETAL

DESREGULAO ENDCRINADESREGULAO ENDCRINA


OBRIGADOOBRIGADO


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