criptococose power point.pdf

8/18/2019 Criptococose power point.pdf

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ristiane LamasInfectologista, MD PhD

Instituto Nacional de Infectologia EvandroChagas-Fiocruz, Rio de Janeiro


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Criptocococos, fungos encapsulados, saprofíticos2 espécies principais,Cryptococcus neoformanseC.gatiiO reservatório é ambiental para ambos, em fezes deaves, matéria orgânica ( madeira principalmente) emdecomposição e solo

Agente

etiológico


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Descrito em 1894 por SanfeliceDividido em 2 espécies baseado em aglutinação capsular:C.neoformans var. grubii ou sorotipo capsular D,responsável por 82% da doença criptocócica em todo omundoC.neoformans var. neoformans ou sorotipo capsular A

(Europa)Ambos causam doença predominantemente emimunocomprometidos, mas não exclusivamenteDispersão mundial

C.neoformans


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Tradicionalmente associado a doença emimunocompetentes de regiões tropicais esubtropicais ex Nordeste e Norte do BrasilEm expansão geográfica, com surtos no Canadá ,Austrália e nos EUA na última década4 subtipos moleculares, VGI ( var.gatii I) _AustralásiaVGII ( var. gatii II), descrito no surto no Canadá

C.gatii


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Micose sistêmica, potencialmente letal, que afetahomens e animais

Tem como manifestação clínica mais comum ameningoencefaliteÉ adquirida pela inalação de propágulos viáveis

Trilles et al . Regional pattern of the molecular types ofCryptococcus neoformans and C.gatii in Brazil, MIOC 2008 ;103: 455-62.

Criptococose, a doença


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Criptococose é uma doença importante em todo omundo

A maioria dos casos ocorre em pacientes HIVpositivosEm países em de média ou baixa renda, HIV é o fatorde risco em 95% dos casosEm países de renda alta, HIV corresponde a 80% doscasos

Sloan and Parris. Cryptococcal meningitis: epidemiology andtherapeutic options. Clinical Epidemiology 2014; 6: 169-82.

No mundo todo


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A apresentação clínica mais frequente é a meningite,com 1 milhão de casos e 600.000 mortes por anoApresentações pulmonares e cutâneas ocorrem, ecriptococcemia pode disseminar-se para váriosórgãosCriptococose ocorre em 3 a 8% de transplantes deórgãos sólidos, sendo os transplantados renais osmais afetados; o tempo mediano para diagnósticonesta situação é de 20 meses pós transplante

No mundo todo


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Sloan & Parris 2014


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Com a TARV, o número de casosvem caindo nos países de alta renda

Sloan &Parris 2014.


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Em alguns estados do Brasil,

também caindo

Vidal JE et al.Strategies to reduce mortality and morbidity due to AIDS-relatedcryptococcal meningitis in Latin America. BJID 2013;17(3): 353–362


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Em dispersãoNas 2 últimas décadas, surtos , sendo os mais notórios o

da British Columbia e ilha de Vancouver ( Canada) e doPacífico; crianças no norte do Brasil;Psitacídeos cativos em São PauloOvinos na Austrália ocidentalGenótipo anteriormente raro, AFLP6/VGIIVariações climáticas ( aquecimento global, ciclones)facilitando a dispersão

Hagen F et al . Ancient dispersal of the human fungalpathogen Cryptococcus gattii from the Amazon Rainforest.PLOSOne 2013; 8:e71148

C.gatii


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BRASIL


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Estudo de 443 isolados deC.neoformans e C.gatiiforam analisados para avaliar a distribuiçãogeográfica e os hospedeirosEstudo molecular por DNA fingerprinting( sequenciamento de mini-satélites), RFLP do geneURA 5 e amplified fragment length polymorphism

(AFLP)O tipo molecular mais frequentemente encontradono Brasil foi a VNI (64%), seguido pela VGII (21%)

Trilles et al 2008

Padrões regionais de Cryptococcus

no Brasil


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Criptococose causada por neoformans presente emtodas as regiões do BrasilMacroregião Norte compreendendo os estados doAmazonas, Roraima, Pernambuco, Piauí e Bahiaendêmica para C.gatiiMacroregião Sul compreendendo os estados de MatoGrosso do Sul, Minas Gerais, São Paulo, Rio de Janeiro, Paraná e Rio Grande do Sul com casosesporádicos de infecções por gatii.

Padrões regionais de Cryptococcus

no Brasil


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Trilles et al 2008


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Neoformans

Gatii


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Criptococose na BahiaTrabalho cujo objetivo era determinar a sensibilidadee os genótipos de criptococos na Bahia

Avaliados 62 isolados obtidos de pacientes commeningite, nos anos de 2006 a 2010, H.Couto MaiaC.neoformans representou 79% dos criptococosidentificados e C. gatii 21%98% dos neoformans eram do genótipo VNI e todosos gatii eram genótipo VGII

Matos CS et al. Microbiological characteristics of clinical isolatesof Cryptococcus spp in Bahia, Brazil: molecular types andantifungal susceptibilities. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2012;31: 1647-52.


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Incluidos pacientes com criptococose de 1998 a 2010Inclusão prospectiva131 casos, 119 ( 90,8%) tinham AIDS, 4 tinhamrecebido um transplante renal, 2 tinham LES e 6eram imunocompetentes91 (69%) eram homens, idade mediana era 38,7 anosDiagnóstico clínico de meningoencefalite em 103(78,6%)Foi a doença definidora de AIDS em 65%

Criptococose em Uberaba, Minas

Gerais


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Cefaléia, convulsões, papiledema e nível alterado deconsciência foram associados a desfecho ruim

Dos 163 isolados, 155 (95%) eram neoformans, 5%gatii51% de óbito na apresentação de meningoencefalite,29% de óbito nas outras formas de criptococose

Mora DJ et al. Clinical, epidemiological and outcomefeatures of patients with cryptococcosis in Uberaba, MinasGerais, Brazil. Mycopathologia 2012; 173 (5-6): 321-7.

Criptococose em Uberaba, Minas

Gerais


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A meningite tem evolução subaguda, com cefaléia econfusão

Há hipertensão intracraniana que pode resultar emconvulsões e paresia de nervos cranianosRigidez de nuca ocorre em menos de 20% dospacientesPode haver lesão de massa ( criptococomas), que émais frequente na infecção por gatii.

Sloan and Parris 2014

Clínica


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40% dos pacientes com meningite criptocócica temacometimento ocular, incluindo papiledema e uveíte

com coriorretinite multifocalPode haver dano ao nervo óptico mediadaimunologicamente na infecção por gatiiO acometimento pulmonar é variável, de pauci

sintomático a pneumonia grave e criptococomaspulmonares

Clínica


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Foto cedida gentilmente pelo Dr André Curi, IPEC.

Múltiplas lesões amareladas em todo o polo posterior compatíveiscom coroidite multifocal


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Para a confirmação de meningite, é preciso punçãolombar com análise do líquor

Há aumento da pressão de abertura , pleocitoselinfocítica, hipoglicorraquia e proteinorraquiaContudo o líquor pode ser totalmente normal em 10a 17% dos pacientes, sobretudo HIV positivos

Tinta nanquim, com sensibilidade variável(60ª 80%)pois operador dependente

Diagnóstico


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Detecção de antígeno criptocócico pelo látex ou porensaio “lateral flow” são melhores ( líquor, soro, urina)

Antígeno criptocócico pelo látex é caro e requer recursotécnico e laboratorialMais recentemente, o Ag criptocócico ( CRAG, do inglêscryptococcal antigen) em fita, imunocromatografia, “lateral flow assay(LFA)” tem sido apontado como ideal,pois mais barato e não requer infraestrutura ( 2 dólaresem país de baixa renda)90 % sensibilidade

Diagnóstico


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Hemoculturas positivas em 55% de HIV positivosLíquor em 95% de HIV positivos com meningiteCrescimento do criptococo até 7 dias em ágarSabouraud

http://Aids.info.nih.gov/guidelines

Padrão ouro

Universidade do Mexico

(UNAM)


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Sloan & Parris 2014


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ProblemasNão disponibilidade de 5 flucitosina no Brasil e outrospaíses de baixa rendaPublicação recente mostrando que a adição de fluconazol800 mg/dia na indução não reduz mortalidade em 14 e 70dias, e não há rápida eliminação do fungo do líquor comoocorre com a associação anfotericina e flucitosina (NEJM)Vários relatos de caso e um estudo da África do Sulrecente mostrando recaídas de meningite criptocócicarelacionada a resistência a fluconazol

Day J et al. Combination antifungal therapy for curptococcalmeningitis. N Engl J Med 2013; 368: 1291-302.Bicani T et al. Symptomatic Relapse of HIV-AssociatedCryptococcal Meningitis after Initial Fluconazole Monotherapy:The Role of Fluconazole Resistance and Immune Reconstitution.Clin Infect Dis 2006; 43:1069–73.


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Questão da identificação do criptococo:gatii ou neoformans?

Matos et al 2012


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A resistência de gatii éestatisticamente significativa


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Aumento da dose de fluconazol causou efeitoantagonista quando associado a anfotericina B

A quantificação de ergosterol foi feita, e seuconteúdo diminuiu com o aumento da dose defluconazol, que por sua vez causou diminuição daatividade da anfotericina B

Santos JRA et al . Dynamic Interaction betweenFluconazole and Amphotericin B against Cryptococcusgattii. Antimicrob Agents Chem 2012; 56: 2553-8.

Estudo in vitro com gatii


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Anfotericina B por PELO MENOS 2 semanas.Para interromper o esquema de indução, é precisoque se demonstre que a cultura do líquor estánegativa após 2 semanas.Para se antecipar esta resposta, sugestão demicroscopia quantitativa : numero de

leveduras/mcg de líquor, se > ou igual a 10 por mclalta chance de cultura positiva

Vidal JE et al 2013

Outras questões


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Consenso em Criptococose 2008, RSBMT

Controle da hipertensão intracraniana éfundamental


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Desfecho depende também do controleadequado da HIC

Na América Latina, mortalidade por meningitecriptocócica varia de 30 a 63%

Mas pode ser menorPeru, anfo B mais controle estrito da HIC: 19% demortalidade em 10 semanasBrasil, 26% ( série de 34 casos, não publicado) em 10semanasNa Itália, 2,5% em 10 semanas, logo é possívelreduzir mortalidade


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Punção com retirada de 20 a 30 ml de líquor a cadavez, de modo a diminuir para metade a pressão de

aberturaTodos os dias até melhora consistente de sinais esintomasCorticoide e manitol com nível ruim de evidência(CIII) não devendo ser utilizadoTampouco acetazolamida

http://Aids.info.nih.gov/guidelines

Como abordar a HIC


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Quando iniciar TARVSíndrome da reconstituição imune é frequente emmeningite criptocócica ( 30%)

A chance de ocorrer é maior nos naive para TARV,com cv alta , pouca resposta inflamatória inicial nolíquorTARV aumenta a mortalidade se iniciado

precocemente por aumentar incidência e gravidadede SRIIniciar entre 2 a 10 semanas pós tratamento

http://Aids.info.nih.gov/guidelines, Sloan & Parris 2014

http://aids.info.nih.gov/guidelineshttp://aids.info.nih.gov/guidelineshttp://aids.info.nih.gov/guidelines


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Consenso em Criptococose 2008, RSBMT


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Como melhorar morbidade e mortalidade nameningite criptocócica relacionada ao HIV?

Diagnóstico mais precoce de HIV ( cerca de 50% deindivíduos apresentam-se tardiamente na América

Latina)Prover TARV e monitora manutenção do tratamento:cerca de 60% apenas de retenção dos pacientes emTARV

Diagnosticar precocemente a meningite e tratar comesquemas fungicidas, por tempo adequado


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Triagem dos indivíduos HIV positivos com CD4<100 para Ag criptocócico

Se positivo, afastar meningite por punçãoAfastada meningite, tratar preemptivamente comfluconazol oral 400 mg 2x/dia por 2 semanas eseguido de 400 mg dia por 8 semanas ( OMS)Estratégia vale a pena em países com prevalência ≥3% de CRAG positivo

Terapia preemptiva


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Criptococose é uma doença em expansão, sobretudoa variedade gatii.

Em HIV positivos, tem importante mortalidade empaíses de baixa renda.O tratamento é complicado por resistência afluconazol para neoformans e gatiiEsta resistência é muito problemática para os paísesque não dispõem de flucitosinaÉ preciso considerar a profilaxia estratégica nestecenário

Considerações

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