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UE6 IMMUNOLOGIE 7/03/2014 13h30-‐14h30 Pr Pocidalo RT : Laurye-‐Anne Eveillard RL : Guy Oh !
COURS n°2
PHYSIOPATHOLOGIE DES HYPERSENSIBILITES Dans cette version Weebly, il manque une image page 9 (problème informatique…) que vous trouverez diapo 28 du cours
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PLAN INTRODUCTION
I. LES ALLERGENES A. Classification B. Les facteurs influençant leur potentiel allergisant C. Environnement et épidémiologie
II. HYPERSENSIBILITÉ TYPE I A. Caractéristiques B. Les acteurs C. Les étapes de l’HSI D. Les manifestations cliniques E. Les méthodes d’exploration
III. HYPERSENSIBILITÉ TYPE II
IV. HYPERSENSIBILITÉ TYPE III
A. Mécanisme B. Réaction locale C. Réaction généralisée
V. HYPERSENSIBILITÉ TYPE IV
A. Mécanisme B. Les méthodes d’exploration
VI. BASES THÉRAPEUTIQUES
SCHEMA RECAPITULATIF Cours facile, seulement bien comprendre (et apprendre ;)) les différences entre les 4 types d’hypersensibilité et leurs mécanismes. La prof définie dans l’intro la différence entre l’allergie et l’intolérance mais ne revient jamais dessus après…
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INTRODUCTION L’hypersensibilité est une réponse anormale et excessive du système immunitaire vis à vis d’une substance étrangère, l’antigène. Selon le mécanisme, on différencie l’allergie (hypersensibilité allergique) de l’intolérance (hypersensibilité non allergique). L’allergie est une réponse immunitaire spécifique, anormale et excessive vis à vis d’un Ag de l’environnement, appelé dans ce cas allergène. Elle se traduit par des symptômes multiples non spécifiques mais reproductibles systématiquement après chaque nouvelle exposition. On différencie les allergies IgE dépendantes de celles non IgE dépendantes, impliquant des IgG ou des LT. L’intolérance est une réponse immunitaire anormale et excessive non spécifique à un Ag, impliquant généralement les récepteurs de l’immunité innée (TLRs) qui reconnaissent la substance étrangère comme un signal de danger. Selon la classification de Gell et Combs, on distingue 4 types d’hypersensibilité. (développés plus tard)
I. Les allergènes Définition : Tout antigène ou haptène qui, dans certaines conditions et chez certains
individus, induit la synthèse d’IgE, puis se liera de manière spécifique à celles-‐ci pour provoquer des manifestations cliniques variées.
→ Élargissement possible aux HS sans IgE (type II, III, IV) NB : Haptène : substance non protéique qui, combinée à une matière protéique lui confère les qualités d'un antigène. A. Classification Afin de mieux connaître les allergènes et agir dessus, différentes classifications ont été établies.
• Pneumallergènes = allergènes inhalés : en fonction de leur taille, ils sont responsables des alvéolites (<4µ), de l’asthme (<10µ), des rhinites et conjonctivites (>10µ). Ils peuvent être saisonniers (pollens) ou péri-‐annuels (acariens, poils de chat, bactéries et champignons)
• Trophallergènes = allergènes alimentaires ingérés : chez les enfants : plutôt lait de vache, œuf, farines, arachide, soja → manifestations digestives et cutanées (50 décès par an), chez les adultes : plutôt poissons, crustacés, noix → manifestations cutanéo-‐muqueuses et systémiques
• Allergènes à pénétration parentérale : venins d’hyménoptères → risque de choc
et œdème 1h après la piqûre
• Dermallergènes = allergènes cutanés : souvent nickel
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Il existe aussi une classification commerciale (la classification la plus connue), utilisée par les industriels à visée diagnostique et thérapeutique : pollens, acariens, animaux, aliments d’origine végétale,… → Liste exhaustive peu importante ;)
B. Les facteurs influençant leur potentiel allergisant
Une personne est plus à risque de développer une allergie si elle présente :
• Une prédisposition génétique : polygénetique, démontrée par des études génétiques familiales
Risque pour un enfant d’être atopique : -‐ 0 parent allergique 15% -‐ 1 parent allergique 25% -‐ 2 parents allergiques 50% voire 80%
s’il s’agit de la même maladie
Concordance au sein d’une fratrie : -‐ 40% entre non jumeaux ou jumeaux dizygotes -‐ 80% entre jumeaux monozygotes élevés ensemble -‐ 50% entre jumeaux homozygotes élevés séparément
• D’autres facteurs : voie d’entrée, la durée et la fréquence d’exposition, l’âge
Evolution des signes cliniques en fonction de l’âge
C. Environnement et épidémiologie
Depuis 25 ans, on assiste à une très forte augmentation de la prévalence des allergies (multiplication par 2 quasiment) due au mode de vie « occidental » (tabagisme, gasoil, plantations, animaux familiers et alimentation) et due à une diminution de la pression infectieuse. ⇒ Théorie hygiéniste : en améliorant l’hygiène, on prévient l’organisme de la rencontre de nombreux Ag → système immunitaire moins préparé → tolérance devient moins adaptée → sensibilisation immédiate
Les allergies touchent 20 à 25% de la population occidentale, au moins 1 français sur 4 à une période de sa vie. Pour certains, l’allergie évolue en maladie chronique qui persiste toute la vie. Un peu de chiffres…. 300 millions d’asthmatiques dans le monde dont 3 millions en France.
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10 à 20% des enfants ont eu un eczéma 15% des enfants ont fait de l’asthme Certains médicaments peuvent induire des HS de tous les types (ex : pénicilline).
II. L’HYPERSENSIBILITE DE TYPE I (HSI)
A. Caractéristiques
Il s’agit d’une hypersensibilité immédiate ou anaphylaxie ou allergie. Elle est médiée par les IgE et fait intervenir les mastocytes ou les basophiles qui vont dégranuler très vite suite à un contact avec l’allergène. Attention : elle est le plus souvent très rapide mais parfois peut être retardée comme dans le cas des allergies alimentaires. Elle survient chez des individus qui ont un terrain génétique particulier, des individus dits atopiques. Atopie : prédisposition familiale ou personnelle à produire beaucoup d’IgE vis à vis de différents Ag de l’environnement, entrainant différentes manifestations cliniques. L’hypersensibilité de type I nécessite toujours une 1ère exposition à l’Ag correspondant à l’étape de sensibilisation. Pour la petite histoire, l’HSI a été mise en évidence par Richet et Portier (1902) après l’observation de chiens qui mourraient de piqûres de méduse. Ils ont tenté une vaccicnation en injectant des Ag de méduses mais suite au rappel, les chiens mourraient d’asphyxie et d’hypotentsion → choc anaphylactique
→ Démontre bien qu’il faut bien 1ère étape de sensibilisation à l’Ag avant de manifester cliniquement des troubles.
B. Les acteurs
• IgE
La concentration d’IgE sériques est nulle à la naissance (les IgE n’ont pas la capacité de passer la barrière placentaire). Chez les sujets normaux, elle est de 0,1 à 0,4µg/mL alors que chez les sujets atopiques, elle peut être 10 fois plus élevée. Leur demi-‐vie sérique (état soluble dans le sang) est courte, 2 à 3 jours, alors que leur demi-‐vie à la surface des cellules (état insoluble, IgE fixées à des récepteurs membranaires qui les stabilisent) est de plusieurs semaines voire mois. Elles seront donc présentes lors de la rencontre avec l’Ag.
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Mécanisme : En fonction de la nature de l’Ag, la CPA va orienter la réponse immunitaire soit vers la voie des L-‐TH1 soit des L-‐TH2. S’il s’agit d’un allergène → voie des L-‐TH2 (inhibition des L-‐TH1) → sécrétion des IL-‐4, IL-‐5 et IL-‐13 → stimulation des mastocytes et des éosinophiles (→ dégranulation) et stimulation des LB qui vont se différencier en plasmocytes et sécréter des IgE spécifiques (en excès).
• Les récepteurs à l’IgE
Il en existe 2 sortes : o Les FcεRI o Les FcεRII
-‐ Haute affinité pour les IgE -‐ Haute densité à la surface des
basophiles, les mastocytes et les CPA -‐ Inductible sur les éosinophiles
R tétramériques : chaine α qui reconnaît l’allergène, chaine β (fonction de signalisation) et chaines γ responsables de la signalisation IC avec ITAM (immunoR tyrosine based activation motif)
-‐ Basse affinité pour les IgE -‐ Exprimés par les mastocytes,
basophiles, éosinophiles, phagocytes, LB et LT → toutes les cellules intervenant dans l’hypersensibilité
• Les basophiles
-‐ Interviennent dans la phase précoce de l’HSI. -‐ Leurs granulations sont violet foncé après coloration au MGG et
contiennent de nombreux médiateurs inflammatoires (histamine, sérotonine, PAF (facteurs d’activation plaquettaire))
-‐ < 1% des leucocytes circulants → dans le sang
• Les mastocytes
-‐ Interviennent dans la phase précoce de l’HSI -‐ Localisés dans les tissus et les muqueuses -‐ Produisent de nombreuses cytokines
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(IL-‐3, IL-‐1, IL-‐4, TNF, GM-‐CSF) -‐ Contiennent des granulations
riches en médiateurs inflammatoires (histamine, sérotonine et tryptase)
• Les éosinophiles -‐ Interviennent dans la phase tardive -‐ Circulent dans le sang et sont recrutés dans les tissus par les
cytokines chimiotactiques -‐ Libèrent des enzymes cytotoxiques, pro-‐inflammatoires et
neurotoxiques, et des médiateurs allergiques -‐ Rôle important dans l’asthme et la rhinite allergique
• Les Lymphocytes T
-‐ Interviennent dans la phase tardive -‐ Sont principalement des Th2 dans les réactions allergiques -‐ Produisent des cytokines mitogènes et chimiotactiques pour les
mastocytes et les éosinophiles (IL-‐3, IL-‐5 et GM-‐CSF)
• Les médiateurs inflammatoires Les médiateurs solubles :
-‐ L’histamine est contenue dans les granulations des mastocytes et des basophiles et est libérée très rapidement dans la réponse allergique. Elle entraine les symptômes classiques des réactions allergiques (augmentation contractilité cardiaque, bronchoconstriction, augmentation de la sécrétion de mucus)
-‐ PGD (prostaglandine) et TXA (thromboxane) sont des médiateurs lipidiques synthétisés suite à la lésion des membranes cellulaires.
Les cytokines : -‐ TNF et IL-‐1 : responsables de l’anaphylaxie systémique (hypotension,
bronchoconstriction) -‐ IL-‐4 et IL-‐3 : induisent une réponse Th2 et ainsi la synthèse d’IgE
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C. Les étapes de l’HSI
• La phase de sensibilisation = 1er contact avec l’allergène
La rencontre avec l’allergène entraine la prolifération des LB spécifiques qui se différencient en plasmocytes et libèrent des IgE spécifiques de cet allergène. Ces IgE vont se fixer aux FcεRI de haute affinité à la surface des basophiles ou des mastocytes, prêts alors à dégranuler lors de la prochaine rencontre avec l’allergène (+ sur FcεRII sur d’autres cellules). Dans cette étape : pas de manifestation clinique → Phase de latence asymptomatique
• La phase effectrice = 2ème contact avec l’allergène Phase précoce (ex allergie des voies resporatoires)
Lors du 2ème contact, l’allergène va être reconnu par les IgE à la surface des mastocytes ou basophiles sensibilisés. → Les IgE vont se rapprocher les unes des autres (pontages) → Activation de la signalisation des FcεRI → Dégranulation immédiate des médiateurs préformés : histamines, enzymes, cytokines → Néosynthèse lente des prostaglandines, des LT, des PAF → Oedème, érythème, contraction des fibres musculaires lisses (bronchospasme de l’asthme) Phase effectrice tardive → Intervention des éosinophiles, neutrophiles, macrophages et LTH2 dans les heures qui suivent → Production de cytokines pro inflammatoires → Persistance 1 à 2 jours : réaction inflammatoire de résolution lente
D. Les manifestations cliniques
• Anaphylaxie systémique → choc anaphylactique Caractérisée par une détresse respiratoire, une hypotension et une mort possible Causée par exemple par les venins d’Hyménoptères, des médicaments (pénicilline, curare)
• Anaphylaxie localisée -‐ Rhinite allergique (« rhume des foins », avec un allergène aérien) -‐ Mastocytes des muqueuses (œil, nez, tractus respiratoire supérieur) -‐ Asthme : mastocytes du tractus respiratoire inférieur, causé par des allergènes aériens -‐ Cutanée : urticaire, réaction papuleuse avec œdème et érythème, dermatite atopique (eczéma allergique) -‐ Allergies alimentaires : avec des vomissements, diarrhées, de l’asthme et/ou urticaire
E. L’exploration de l’HSI
• Mise en évidence du terrain atopique Interrogatoire sur les ATCD familiaux et personnels et examen clinique (peau et muquesuse)
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• Reconnaissance de l’allergène en cause -‐ Interrogatoire minutieux (circonstances d’apparition des premiers signes, caractère saisonnier, lieu et conditions de logement, animaux familiers, etc) -‐ Tests cutanés à lecture immédiate de l’induration (prick-‐test) -‐ Dosage de médiateurs solubles (histamine et tryptase sériques dans les chocs anaphylatiques) -‐ Tests de provocation in vivo en milieu hospitalier uniquement (dernière étape seulement si on ne réussit pas à identifier l’allergène)
III. L’HYPERSENSIBILITE DE TYPE II L’HSII est médiée par les anticorps : IgG et IgM (auto-‐anticorps ou allo-‐anticorps). Il existe 2 mécanismes effecteurs :
Via l’activation du système complément qui entraine la lyse cellulaire grâce aux
CAM
Via la cytotoxicité médiée par les Ac
qui ont des R sur les PNN, PNE, NK et les macrophages
Dans la réponse physiologique normale, on a une élimination des agents pathogènes, des cellules infectées et des cellules tumorales. Dans la réponse pathologique (HSII), on voit apparaître un choc transfusionnel, des incompatibilités rhésus (mère-‐fœtus avec + ou – les allo-‐Ac) et des anémies hémolytiques (avec les auto-‐anticoprs).
IV. L’HYPERSENSIBILITE DE TYPE III L’HSIII est médiée par des complexes immuns. Ces derniers précipitent anormalement sur les parois des vaisseaux ou sur les membranes basales. → Près du site d’entrée de l’Ag : réaction localisée → Dans la circulation, les CI se déposent dans divers sites : réaction généralisée
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L’HSIII peut survenir lors du premier contact avec l’Ag (dès que les Ac sont libérés) Le dépôt des CI est favorisé par leur petite taille, l’anatomie des vaisseaux et l’altération du flux laminaire sanguin. → Réponse semi-‐attardée : Les symptômes cliniques apparaissent suite à la formation des CI (pas avant !)
A. Mécanisme
Précipitation des CI sur les parois des vaisseaux → activation du complément → libération d’anaphylatoxines C3a et C5a → recrutement des cellules de l’inflammation → activation de celles-‐ci près des vaisseaux qui libèrent des histamines et les E infl. → lésions vasculaires responsables des symptômes cliniques de l’HSIII (œdème) → Activation des plaquettes et toxicité locale des phagocytes
B. Réaction localisée Mise en évidence par Arthus qui injectait de façon répétée du sérum de cheval chez le lapin. Il découvrit le pouvoir anaphylactisant de substances non toxiques (les protéines du sérum de cheval) causant des lésions locales et vasculaires.
Chez l’homme, cette hypersensibilité est déclenchée par des piqûres d’insectes, par
l’inhalation de spores bactériennes provoquant des alvéolites
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→ « Maladie du poumon des fermiers » : inhalation de moisissures présentes dans le foin → « Maladie des éleveurs d’oiseau » : inhalation de protéines dérivées des déjections d’oiseau (MIAM !)
C. Réaction généralisée
Elle est due à une existence de complexes immuns circulants, en raison d’un excès d’Ag présents. Il y a alors un défaut d’élimination physiologique par les phagocytes et des précipitations multiples dans les reins, les capillaires et les articulations.
Exemples : -‐ La maladie sérique : à cause de sérums hétérologues (anti-‐tétaniques, Ac monoclonaux non humanisés) qui provoque de la fièvre, fatigue, éruption (vascularite), arthrite et glomérulonéphrite vers le 10ème jour. -‐ Les maladies auto-‐immunes (lupus) -‐ Les maladies infectieuses (glomérulonéphrite post streptococcique)
V. L’HYPERSENSIBILITE DE TYPE IV
A. Mécanisme
Mise en route d’une vraie réponse immunitaire classique : réponse cellulaire (voie des Th1) . Il s’agit donc d’une hypersensibilité retardée.
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Les macrophages vont produire des cytokines et vont enter dans les lésions où sont logées les Ag ce qui va produire les symptômes cliniques. Physiologie : Réponse immunitaire contre les bactéries à multiplication IC. Pathologie : -‐ Dermatites de contact (réponses au formol, au nickel, cosmétiques,
végétaux). Ces substances se complexent aux protéines de la peau, sont internalisées dans les cellules de Langerhans et déclenchent la réponse LT spécifique. -‐ Maladies auto-‐immunes avec destruction progressive des organes (diabète de type I, polyarthrite rhumatoïde) -‐ Granulome tuberculeux avec des lésions tissulaires dues à la libération des E protéolytiques par les macrophages
B. Les méthodes d’exploration
• Intradermo réaction à la tuberculine Après l’injection chez les sujets vaccinés par le BCG ou ayant été infectés par M. Tuberculosis → induration et rougeur 48h à 72h
• Quantiferon Quantification de la production d’IFN γ par les LT mémoires en réponse aux Ag courants.
VI. BASES THERAPEUTIQUES
• Eviction de l’allergène (animal domestique, aliment, médicament…)
• Médicaments non spécifiques → purement symptomatiques -‐ antihistaminiques
-‐ inhibiteurs de la dégranulation -‐ stimulants du système b adrénergique -‐ anti-‐inflammatoires -‐ anti-‐leucotriènes
• Nouvelles stratégies spécifiques -‐ Ac monoclonal anti-‐IgE (Xolair®) efficace pour l’asthme et la rhinite allergique sévère -‐ Ac monoclonal anti-‐R de l’IL-‐5 -‐ Ac monoclonal anti IL-‐9
• Immunothérapie spécifique : désensibilisation Correspond à une administration répétée de doses croissantes d’allergène pour stimuler l’activation des LT régulateurs. Ces derniers vont inhiber les LT, les basophiles, les éosinophiles, les LB.
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SCHEMA RECAPITULATIF / ♥
Place aux dédicaces… Tout d’abord, à Camille, une de mes plus belles rencontres de l’année, à son emploi du temps de ministre (oui un jour on aura un créneau en commun pour se voir…), à tous ses magnifiques arrêts au hand, à ses superbes performances de pompom, (et à la croisière ??? ;)) A mon Matou, toujours présente quand j’ai besoin, à sa future carrière de chanteuse (Battez-vous tu connais ?), à son côté SDF revendiqué (mmh ça sent la crémaillère…), aux hard seat et à la petite chinoise aux crottes de nez (et à Crassous ?? ;)) A Adrien, à nos trop peu de temps passé ensemble cette année (oui oui c’est un message), à Datong car je te maudis encore pour m’avoir laissée sur le trottoir et surtout, au Paris by night en vélib :) Ps : je croyais que gynéco était un stage de fille ?!! (quel chanceux de m’avoir en co-stagiaire ! :p) ET ARRETE DE PISSER LA PORTE OUVERTE !!
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Au fameux couple Panpan et Damdam, « qui font tout, vraiment tout ensemble ». Mais bien sûr à la 3ème roue du carrosse, Marie, une fille en or, qui a toujours des histoires drôles à raconter (combien d’heures tu as tenu dans la voiture au retour du ski ??? ;)) et de bons conseils à me donner :) A mon JJ, merci pour la petite fille à la brouette et désolée pour les hérissons… Vive Vésinet city ! A mon superbe fillot Simon, à ton nouveau jouet-kit-de-suture, à ma découverte de Montmartre (merci !) et à ta cheville sacrifiée au WEI. A Selim, ex-binome, qui sait me rendre folle comme personne mais qui est toujours là pour m’expliquer les choses de la vie (attention, le grand sage va parler… ;)) Aux HCB masculin, mais surtout FEMININ !!! A toutes ces merveilleuses recrues : Athéna (à ton biceps droit et ses feintes de tirs :p, à ta motivation sportive à toute épreuve : « on va courir ? »), Pauline (à la tigresse qui sommeille en toi ;)), Eva (à ta gentillesse exemplaire), Sarah (à ton superbe cake !), Olivia (oui oui vient aux entrainements en jean !) et Charlotte (nouvelle binôme !!) Aux plus anciennes : Léa C qui va ENFIN faire son 1er match de l’année (je maudis ton baby-sitting…) et qui m’a soutenue pendant ce cours (merci !) et Alix, toujours présente et motivée, qui était tellement drôle au ski… (je crois que tu avais oublié tes chaussures…) Aux TRES anciennes : mes externes préférées, Marine, Laure et Léa S, qui sont devenues de véritables amies ! Apéro HCB programmé !! A Julia, Sarah et Coralie car nos petits diners entre « zouz’s du BDS » sont vraiment trop stylés ! On remet ça quand ? (et à « l’avortement à la naissance… » désolée si ça en choque quelques uns ;)) Aux BDS, car le diable rouge est tout de même le logo le plus stylé du monde ! A tous ses membres :) A Tiphaine (c’est Marion qui m’a obligée…) car te voir en master était tout simplement… merveilleux ! ET, cerise sur le gâteau, à Marion, car tout de même médecine sans toi n’aurait pas été pareil ;) A notre superbe appart, car maintenant tu peux vraiment dire que tu me loges et nourris, à ta bonne humeur quotidienne (je peux le confirmer !), à tes prises de tête contre le monde entier, à ta recette de cookie et, à ton amitié ♥ Mais j’ai tout de même une revendication, être experte en valise c’est bien mignon, mais à quand des vacances ensemble ? :)