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Contaminants alimentaires perturbateurs de la fonction de reproduction
V. GayrardPhysiologieEcole Nationale Vétérinaire de ToulouseUMR181 Physiopathologie et Toxicologie Expérimentales 23, Chemin des Capelles31076 Toulouse cedex
ECOLENATIONALEVETERINAIRE
T O U L O U S E
Introduction
Incidence accrue de pathologies liées aux hormones sexuelles : cancer du sein, de la prostate, du testicule et des malformation congénitales de l’appareil reproducteur masculin, diminution de la production spermatique (40% au cours des 50 dernières années )
Faune sauvage: polluants et anomalies du développement
Homme: effets des agents endocriniens sur le développement: DES (diéthyl-stilbestrol)
Les PE peuvent perturber la différenciation sexuelle et entraîner des dysfonctionnements chez l’adulte
Contaminants alimentaires perturbateurs de la fonction de reproduction
I. Les perturbateurs de la fonction de reproduction Définitions Origine, classification Mécanismes d’action
II. Les anti-androgènes Différenciation sexuelle Syndrome de dysgénie testiculaire
III. Les xénoestrogènes
I. Les perturbateurs de la fonction de reproduction
DéfinitionPerturbateur endocrinien: substance exogène qui interfère avec la synthèse, le transport, la liaison, l'action ou l'élimination des hormones endogènes qui sont responsables du maintien de l'homéostasie, de la reproduction, du développement et /ou du comportement. L'altération des fonctions endocriniennes peut entraîner de graves effets négatifs chez un individu et/ou sa descendanceAgence de protection de l'environnement américaine, 1997
I. Les perturbateurs de la fonction de reproduction
Origine : alimentation animale, végétale Substances d’origine anthropogénique :
emballages alimentaires, produits formés au cours des processus de préparation des aliments, traitements phytosanitaires
Contaminations consécutives au traitement d’animaux d’élevage par des inducteurs de croissance ; au dopage (compléments alimentaires), à l’excrétion naturelle animale (oestrogènes) ; au développement sur des aliments de moisissures
Micronutriments (végétaux), microconstituants alimentaires hormonomimétiques
I. Les perturbateurs de la fonction de reproduction
Cibles des PE: axe hypothalamus–hypophyse–gonade
Activité de type oestrogénique ou bien anti-androgénique
Mécanismes : Altèrent la synthèse, le transport, le
métabolisme de l'hormone Antagonisent la liaison de l'hormone à son
récepteur dans les cellules cibles Miment l'action de l'hormone endogène,
induisant ainsi des effets similaires à ceux de l'hormone endogène mais de manière dérégulée.
I. Les perturbateurs de la fonction de reproduction
Axe hypothalamus-hypophyse-gonades
LHFSH
Testostérone Oestradiol
- -
--
GnRH
I. Les perturbateurs de la fonction de reproduction
Nom de la molécule Utilisation
Estrogénomimétique
Aldrin Insecticide
PCB: polychlorinated bisphenyls Industrie
Dieldrin Insecticide
Bisphénol A Présent dans les plastiques alimentaires
Nonylphénol Industrie
Képone (chlordecone) Pesticide
Furanes Déchet industriel, contaminant des PCB
Estrogénomimétique et anti-androgène
TCDD: 2,3,78,tetracholrodibenzyl-pdioxine Déchet d’incinérateur
Methoxychlor Fongicide
DDT: dichlorodiphényltrichloroethane et ses métabolites
Insectice
Anti-androgène
Esters de phthalate Plastifiants
Vinclozolin Pesticide
Linuron Pesticide
Procymidone Pesticide
Lindane Pesticide
Iprodione Pesticide
I. Les perturbateurs de la fonction de reproduction
Importance de la période d’exposition Exposition fœtale ou post-natale
Effets organisateurs, effets sur le développement, la différenciation sexuelle
Effets à long terme, irréversibles Exposition adulte
Effets activateurs Effets transitoires
II. Les anti-androgènes
Androgènes Stéroïdes C19 Testicules, surrénales, ovaires Testostérone, déhydroépiandrostérone
(DHA), androstènedione Différenciation sexuelle du système
reproducteur Développement des caractères sexuels
secondaires mâles Initiation et maintien de la
spermatogenèse
1317
18OH
1
2
3
45
67
8
910
11
12
1415
1619
A B
C D
O
II. Les anti-androgènes Différenciation sexuelle du système
reproducteurSemaines de grossesse
Fœtus sexuellement indifférencié
Formation des testicules
Développement totalement
hormono-dépendant
Développement largement
hormono-indépendant
Fenêtre de susceptibilité à une PE
La masculinisation hormono-dépendante se poursuit en période post-natale
Système reproducteurmasculinisation
II. Les anti-androgènesDifférenciation sexuelle du système reproducteur
Tube séminifère
Cellule de Sertoli
Cellules interstitielles
Testostérone
Cellules de Leydig
Testostérone Testostérone
Testostérone
Testostérone
Insl3
Insl3
5-réductase
5-réductase
DHT DHT DHT
DHT
AMH (hormone anti-mullérienne)
Régression des canaux de Müller
Masculinisation du système reproducteur interne (canaux de Wolff)
Masculinisation de l’appareil génital externe et de la
prostate
Masculinisation du cerveau
Développement du
gubernaculum et descente des testicules dans
le scrotum
Masculinisation des tissus
corporels
II. Les anti-androgènes Dysgénie testiculaire
Composés chimiques environnementaux
(perturbateurs endocriniens)
Altérations génétiques et polymorphismes
Diminution de la qualité et de la quantité de sperme
Néoplasie intratesticulaireCancer testiculaire
Hypospadias
Cryptorchidie
II. Les anti-androgènes PE et dysgénie testiculaire
Animaux sauvages: implication des PE dans la féminisation des oiseaux mâles, des alligators et des poissons.
Etudes réalisées chez les rongeurs: effets des PE sur le développement de l’appareil reproducteur mâle
Homme: relation entre une exposition aux esters de phthalates (anti-androgènes) et concentrations ou effet des androgènes
II. Les anti-androgènes
Les esters de phthalates Utilisation: utilisé comme plastifiant Industrie des produits en polyvinyl chloride
(PVC): jouets, dispositifs médicaux (catéthers), cosmétiques
di-2-ethyl hexyl phthalate (DEHP) Exposition humaine: 0.3mg/j Risque de bioaccumulation dans la chaîne
alimentaire Diminution de la production d’androgènes
II. Les anti-androgènes Phthalates et dysgénie testiculaire
Homme
ContrôleCancer testiculesHoei-Hansen et al., 2003, J Pathol., 200, 370
Rat
ContrôleDibutyl phthalate: 500mg/kg de J13 àJ21 gestationFisher et al., 2003. Human reproduction, 18, 1383
II. Les anti-androgènes
Main et al., 2006, Environ Health Perspect, 114: 270
Concentrations plasmatiques en testostérone libre des garçons nouveau-nés
5
2
1
0.5
Mono-2-ethylhexyl phthalate (µg/l de lait maternel)
II. Les anti-androgènes
ind
ex a
no-g
én
ital
(mm
/kg
)
Age des garçons nouveau-nés (mois)
Swan et al, 2005, Environ Health Perspect, 113: 1056
II. Les anti-androgènes
II. Les anti-androgènes
Akinbbemi et al., 2004. PNAS 101, 775
II. Les xénoestrogènes Rôle des oestrogènes
Stéroïdes C18 Ovaires Oestradiol 17, oestrone, oestriol Développement du tractus génital
femelle Développement des caractères sexuels
secondaires femelles Régulation du cycle menstruel, ovulation Développement de la glande mammaire
12
3
45
67
8
9
10
11
12
13
1415
16
17
A B
C D
OH
18 OH
II. Les xénoestrogènes
12
3
45
67
8
9
10
11
12
13
1415
16
17
A B
C D
OH
18 OH
II. Les xénoestrogènes Alimentation: importante voie d'exposition aux
oestrogènes Un verre de vin rouge: 0.5-2µg d'équivalents
oestrogènes (Safe et al., 1998, Toxicol Lett, 102: 665) Lait et produits laitiers: 70% de l'exposition
d'oestrogènes de source animale à partir de l'alimentation (Ganmaa et al., 2001, Medical hypotheses, 57, 510).
Myco-oestrogènes (zéaralénone): contamination de l'alimentation humaine Nord américaine de 3µg/jour.
Les phyto-oestrogènes, composés diphénoliques non-stéroïdiens produits par les plantes: isoflavonoïdes (fèves de soja, petits pois, trèfle), les lignanes (graines de lin) et les coumestrols (luzerne)
II. Les xénoestrogènes Effet du DES:
Femmes descendantes de femmes traitées au DES: anomalies du tractus génital
Homme: Incidence élevée des anomalies génitales, altération de la qualité du sperme, cryptorchidisme, cancers testiculaires
Données expérimentales: effets des oestrogènes environnementaux dans modèles murins
II. Les xénoestrogènes Bisphénol A
Utilisation: monomère pour la fabrication industrielle par polymérisation de plastiques de type polycarbonate et de résines époxy.
Présence dans revêtement intérieur des boîtes de conserve, biberons, résines dentaires
Libération de BPA dans la nourriture due à une polymérisation incomplète ou dépolymérisation due à une augmentation de la T°: 4-23µg/boîte de conserve
Exposition humaine, concentrations sériques: 0.64ng/ml (femme), 1.5 ng/ml (homme, Takeuchi and Tustsumi, 2002, Biochem Biophys Res Commun 291, 76).
II. Les xénoestrogènesSouris: 20µg/kg de J11 à J17 gestation (Honma et al., 2002, Reprod Toxicol, 16, 117
Mâle: Diminution de la production spermatique (20%, vom Saal et al., 1998, Toxicol
Ind Health, 14, 239).
Age à l’ouverture du vagin
Poids corporel à l’ouverture du vagin
Age au 1er oestrus
II. Les xénoestrogènes
Markey et al., 2001, Biol Reprod, 65, 1215
10 jours
6 mois
Contrôle 25µg/kg BPA 250 µg/kg BPA (J9-J20 gestation)
Conclusion Exposition potentielle humaine aux PE Périodes de sensibilité Problème de l’extrapolation à l’homme
des données de toxicologie obtenues chez les rongeurs
PE environnementaux moins puissants que les hormones endogènes
Question: effet additif et effet association de PE