comparaciones indirectas
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Comparaciones indirectas. Pere Ventayol Servei de FarmàciaHospital Universitari Son Dureta. Evidencias para realizar comparaciones. Asumir un efecto de clase Opinión de expertos (editoriales de revista, …) - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Comparaciones Indirectas
Pere Ventayol
Servei de FarmàciaHospital Universitari Son Dureta
Comparaciones indirectas
Comparaciones Indirectas
Comapraciones Indirectas
Evidencias para realizar comparaciones
Asumir un efecto de clase
Opinión de expertos (editoriales de revista, …)
Revisiones de fuentes independientes (Ej: boletines centros de documentación, informes de evaluación fuentes independientes,)
Fuentes elaboradas tipo DrugDex de Micromedex, UptoDate, Medimecum
GPC (GPC en que no se explicita preferencia por un principio activo y por ello se establece equivalencia o GPC en que se define un medicamento como superior)
Programas y Guías de Intercambio Terapéutico de centros hospitalarios
Metanálisis que incluye diferentes principios activos de la misma clase, que presenta resultados específicos por principio activo.
Revisiones sistemáticas
Estudios específicos de comparaciones indirectas publicados
Comapraciones Indirectas
Metodología sobre comparaciones indirectas
A)-Naive o no ajustada (Los brazos individuales de tratamiento de diferentes ensayos se comparan como si fueran del mismo ensayo clínico controlado) evidencia del orden de un estudio observacional
B)-Informal (ejemplo solapamiento de IC 95%, o evaluación de superioridad por estimación informal). No suelen incorporar estadística
C)-formales ajustadas por métodos estadísticos ( Ej Wells)
D)-ajustada mixtas (combinan comparaciones directas e indirectas)
-CI network metanálisis
Comapraciones Indirectas
Consideraciones básicas
A) SimilaridadClínica y metodológica (en pacientes, características del estudio)
B) HomogeneidadLa asunción de similaridad va asociada al efecto relativo del tratamiento
Validez de los resultados obtenidos de distintos ensayos clínicos (ej: metanálisis, significación estadística en tests Chi2 o I2)
ConsistenciaAl disponer de evidencia directa/indirecta puede haber resultados
discrepantes-azar-comparaciones no adecuadas-sesgos en estudios head to head-heterogeneidad clínica entre ensayos
Comapraciones Indirectas
Validez de CI
Comapraciones Indirectas
Validez de CI
Comapraciones Indirectas
Validez de CI
Song F, Harvey I, Lilford R. J. Clin. Epidemiol 2008; 61: 455-463Song F, Harvey I, Lilford R. J. Clin. Epidemiol 2008; 61: 455-463
Comapraciones Indirectas
Comparaciones indirectas: cuidado con los IC
El solapamiento de los intervalos de confianza no es un test estadístico!!!
Los resultados de un solapamiento son consistentes con el test estadístico tradicional?
Comapraciones Indirectas
Comparaciones para determinar equivalencia
Comapraciones Indirectas
Ejercicio 1. Calculo de RR y p en solapamientos
Comapraciones Indirectas
Ejercicio 1. Calculo de RR y p en solapamientos
Comapraciones Indirectas
Comparaciones para determinar equivalencia
Comapraciones Indirectas
Ejercicio 1. Calculo de RR y p en solapamientos
Comapraciones Indirectas
Comparaciones para determinar equivalencia
El problema es…
•Los IC son demasiado amplios
•Los IC se calculan usando los datos correspondientes a cada proporción
•Los IC de una proporción no es una medida comparativa entre 2 proporciones
Comapraciones Indirectas
Comparaciones para determinar equivalencia
La utilización del límite de confianza en medidas comparativas relativa (RR, OR, HR) frente a la hipótesis nula……es correcto para establecer la equivalencia estadística
Comapraciones Indirectas
Comparaciones para determinar equivalencia
..pero no es correcto usar los intervalos individuales de cada OR por separadoEl IC de un OR no es una medida comparativa entre dos OR
Comapraciones Indirectas
Comparaciones: cuidado con los IC
Tto estandar Tto nuevo
Ojo: Al comparar 2 medias hay 2 fuentes de variabilidad, pueden solapar hasta un 29% y ser diferentes con significación estadística!!!
Comapraciones Indirectas
Comparaciones indirectas
Un ejemplo común: Una clase farmacológica con varios fármacos, en la que cada uno de ellos se ha evaluado frente a placebo, pero no hay ensayos (o muy pocos) en los que los fármacos se hayan evaluado entre sí
Puesto que los ECA frente a placebo son suficientes para obtener la aprobación de las agencias, no existe motivación para compararse con los tratamientos activos
Nuevo fármaco Fármaco existente
Placebo
Comapraciones Indirectas
Comparaciones indirectas naive
La comparación entre las intervenciones de interés se obtiene de las comparaciones frente a un comparador común
Comapraciones Indirectas
Comparaciones indirectas
Los medidas de estimación indirecta: odds ratio, riesgo relativo, hazard ratio, diferencia de riesgo y diferencia media así como los tests de asociación se obtienen a partir de simples reglas algebráicas
(Bucher et al J Clin Epidemiol 1997)
Comapraciones Indirectas
Comparaciones indirectas
Comapraciones Indirectas
Comparaciones indirectas
reoclusión by pass
Comapraciones Indirectas
Comparaciones indirectas
Comapraciones Indirectas
Ensayos diferentes frente a un tercer comparador común
Anti-TNF-
Comapraciones Indirectas
Comapraciones Indirectas
Ensayos diferentes frente a un tercer comparador común
Estatinas
Comapraciones Indirectas
Ensayos diferentes frente a un tercer comparador común
Estatinas
Comapraciones Indirectas
DDD 2006 Gasto 2006
Atorvastatina 10.433.0246.389.912 €
Pravastatina 2.048.802 1.865.710 €
Fluvastatina 2.101.666 1.186.668 €
Si el 50% DDD de estas estatinas hubiesen sido SIMVASTATINA
Si el 50% DDD de estas estatinas hubiesen sido SIMVASTATINA
Medicamentos equivalentesElegir el de menos coste
Ejemplo estatinasEjemplo estatinas
Ahorro anual BALEARES
2.755.794 €
Importe por paciente y año (datos 2006)
111 €
192 €
354 €397 €
302 €
SIMVASTA
TINA 20
MG COMP
LOVASTA
TINA 20
MG COMP
PRAVASTA
TINA 20
MG COMP
ATORV
ASTATIN
A 10MG COMP
FLUVASTA
TINA 20
MG CAPS
Comapraciones Indirectas
Ejercicio 2. comparaciones indirectas
Comapraciones Indirectas
80% frente a 3% en placebo
Comapraciones Indirectas
PASI 90 PASI 50
Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 52-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 2) Papp KA, Langley RG, Lebwohl M, Krueger GG, Szapary P, Yeilding N, Guzzo C, Hsu MC, Wang Y, Li S, Dooley LT, Reich K; PHOENIX 2 study investigators. Lancet. 2008 May 17;371(9625):1675-84
Comapraciones Indirectas
Comapraciones Indirectas
Comapraciones Indirectas
Ejercicio 2. comparaciones indirectasEnsayo
criterios inclusión t grupo experimental
grupo control
PASI 75 experim.
PASI 75 control RRR RAR (IC95%)
EPAR Ps. 2
Ps. placas, superf.>10%, PASI≥12 12 semanas
ETANERCEPT 2x25 mg/ sem; n=162
placebo; n=166 34% 4% 31% 30% (22-38)
EPAR Ps. 2
Ps. placas, superf.>10%, PASI≥13 12 semanas
ETANERCEPT 2x50 mg/ sem; n=164
placebo; n=166 49% 4% 47% 45% (37-53)
EPAR Ps. 3
Ps. placas, superf.>10%, PASI≥14 12 semanas
ETANERCEPT 2x25 mg/ sem; n=196
placebo; n=193 34% 3% 32% 31% (24-38)
EPAR Ps. 3
Ps. placas, superf.>10%, PASI≥15 12 semanas
ETANERCEPT 2x50 mg/ sem; n=196
placebo; n=193 49% 3% 47% 46% (39-53)
EPAR Ps. 4
Ps. placas, superf.>10%, PASI≥16 12 semanas
ETANERCEPT 50 mg/ sem; n=96
placebo; n=46 30% 2% 29% 28% (18-38)
SPIRIT
Ps. placas, superf.>10%, PASI≥12 10 semanas
INFLIXIMAB 5 mg/ Kg sem. 0,2 y 6; n=99
placebo; n=51 88% 6% 87% 82% (73-91)
EXPRESS
Ps. placas, superf.>10%, PASI≥12 10 semanas
INFLIXIMAB 5 mg/ Kg sem. 0,2 y 6; n=301
placebo; n=77 80% 3% 79% 77% (71-83)
REVEAL
Ps. placas, superf.>10%, PASI≥12 16 semanas
ADALIMUMAB 80 mg; 40 mg sem 2 y c/ 2 sem; n=814
placebo; n=398 71% 7% 69% 64% (60-68)
CHAMPION
Ps. placas, superf.>10%, PASI≥10 16 semanas
ADALIMUMAB 80 mg; 40 mg sem 2 y c/ 2 sem; n=814
placebo; n=53 80% 19% 75% 61% (48-74)
PHOENIX-1
Ps. placas, superf.>10%, PASI≥12 12 semanas
USTEKINUMAB 45 mg sem. 0 y 4; n=255
placebo; n=255 67% 3% 66% 64% (58-70)
PHOENIX-1
Ps. placas, superf.>10%, PASI≥12 12 semanas
USTEKINUMAB 90 mg sem. 0 y 4; n=256
placebo; n=255 66% 3% 65% 63% (57-69)
PHOENIX-2
Ps. placas, superf.>10%, PASI≥12 12 semanas
USTEKINUMAB 90 mg sem. 0 y 4; n=409
placebo; n=410 67% 4% 66% 63% (58-68)
PHOENIX-2
Ps. placas, superf.>10%, PASI≥12 12 semanas
USTEKINUMAB 90 mg sem. 0 y 4; n=411
placebo; n=410 76% 4% 75% 72% (68-77)
Comapraciones Indirectas
Ejercicio 2. comparaciones indirectas
Etanercept 80/164 7/166
Infliximab 240/301 2/77
Adalimumab 577/814 28/398
Ustekinumab 171/255 8/258
n/Ntratamiento
RR (IC)n/Nplacebo
RR= 11.6 (5.5 a 24.3)
RR= 30.7 (7.2 a 120.6)
RR= 10.1 (7.0 a 14.4)
RR= 21.6 (10.9 a 43.0)
Comapraciones Indirectas
Etanercept vs placebo
Comapraciones Indirectas
Infliximab vs placebo
Comapraciones Indirectas
Adalimumab vs placebo
Comapraciones Indirectas
Ustekinumab vs placebo
Comapraciones Indirectas
Comparaciones indirectas
RR= 11.6 (5.5 a 24.3)
RR= 30.7 (7.2 a 120.6)
RR= 10.1 (7.0 a 14.4)
RR= 21.6 (10.9 a 43.0)
Etanercept frente a placebo
Infliximab frente a placebo
Adalimumab frente a placebo
Ustekinumab frente a placebo
RR= 2.64 (0.54 a 13.07)Infliximab frente a etanercept
RR= 3.04 (0.71 a 13.01)Infliximab frente a adalimumab
RR= 1.15 (0.50 a 2.61)Etanercept frente a adalimumab
RR= 0.54 (0.19 a 1.47)Etanercept frente a ustekimumab
RR= 0.47 (0.21 a 1.05)Adalimumab frente a ustekimumab
RR= 1.41 (0.29 a 6.81)Infliximab frente a ustekimumab
Comapraciones Indirectas
Etanercept vs placebo
RR= 11.6 (7.9 a 17.0)
Comapraciones Indirectas
Infliximab vs placebo
RR= 21.9 (9.1 a 52.9)
Comapraciones Indirectas
Adalimumab vs placebo
RR= 8.1 (6.0 a 10.9)
Comapraciones Indirectas
Ustekimumab vs placebo
RR= 19.3 (14.6 a 25.5)
Comapraciones Indirectas
Comparaciones indirectas
RR= 11.6 (7.9 a 17.0)
RR= 21.9 (9.1 a 52.9)
RR= 8.1 (6.0 a 10.9)
RR= 19.3 (14.6 a 25.5)
Etanercept frente a placebo
Infliximab frente a placebo
Adalimumab frente a placebo
Ustekinumab frente a placebo
RR= 0.53 (0.20 a 1.38)Etanercept frente a infliximab
RR= 2.70 (1.06 a 6.84)Infliximab frente a adalimumab
RR= 1.43 (0.88 a 2.32)Etanercept frente a adalimumab
RR= 0.60 (0.37 a 0.96)Etanercept frente a ustekimumab
RR= 0.42 (0.28 a 0.63)Adalimumab frente a ustekimumab
RR= 1.13 (0.45 a 2.85)Infliximab frente a ustekimumab
Comapraciones Indirectas
En resumen…
… definir diferencias clínicamente relevantes, conocer y disponer
de herramientas específicas (metanálisis, comparaciones
indirectas) permite establecer equivalencia terapéutica y niveles
de evidencia…
… definir equivalentes terapéuticos facilita el posicionamiento
de los fármacos en guías terapéuticas y GPC a parte de tener
importantes implicaciones en cuestiones de gestión económica
…pero sobretodo ningún ejercicio de evidencia sobre equivalencia va a ser criticado por añadirle sentido común clínico…
Comapraciones Indirectas
Comapraciones Indirectas