common genetic association in autoimmune diseases - update

Converging on a theme:autoimmune genetic architecture

across diseases

Chris Cotsapas PhDDaly Lab

MGH/Broad Institute

[email protected]/~cotsapas/autoimm.html

Acknowledgements

Mark Daly

Steve RichDavid Hafler

Sarah Krause

John ToddJeff Barrett

Tim BehrensRob Graham

John HarleyCarl Langefeld

Pat GaffneyKathy Moser

JT ElderGoncalo Abecasis

Peter GregersenLars KlareskogLeonid PadyukovRobert Plenge

David van Heel

Judy ChoMichel GeorgesJohn Rioux

Chris Amos

Familial aggregation of autoimmunity

SLE/T1D/RA/Hashimoto (Criswell et al 05)

PTPN22 (protective for others?)

RA/T1D/AITD (Torfs et al 86; Lin et al 98)

SLE/RA (Alarcon-Segovia et al 05)

AITD (Marwaha et al 03)

Autoimmune Disease Db (Karopka et al 06)

IBD/GD/Psor/AS

Autoimmune associations

Genes common to >1 disease

Motivations

Over-arching theme Cohort and GWAS availability Low power (as yet) Potential for signal boosting

Auto-immune GWAS RA

BRASS

NARAC/EIRA

WTCCC MS

IMSGC SLE

SLEGEN

Genentech

(MNSLE)

Crohn's

NIDDK

WTCCC

Liege Type I diabetes

WTCCC Psoriasis

GAIN

(Bowcock et al) AS

(AAASC)

Cases ControlsMS 1851 4900 †

Ps 1359 1400RA 3398 4856 †

T1D 2800 3000 †

SLE 2462 8015 *†‡

CelD 778 3000IBD 3230 4829 †

* 2185 unique cases† includes 3K WTCCC controls‡ approx 4K unique controls

FOCiS/NOC meta-analysis

Locus selection

Replicated GWAS hit Combined p < 5 x 10-7

Not in the MHC! Extensive LD structure in region

52 loci 216 proxy SNPs on common platforms

Data collection

Participant studies share genotype counts Imputed genotypes (if available) No overlapping cases Shared controls can be a problem Calculate association as (meta) Z score

directional

Discovery Gene Genotyped T1D RASNP SNP P P

rs6679677 PTPN22 rs6679677 2e-23 9e-48rs1230666 2e-17 1e-30rs2488457 6e-13 3e-19

rs1990760 IFIH1 rs13023380 8e-03 5e-01rs7608315 2e-02 3e-01

rs3087243 CTLA4 rs3087243 4e-05 7e-05rs11571293 1e-04 2e-04rs11571304 6e-05 3e-04rs6748358 1e-03 3e-01rs7596727 1e-02 2e-03

rs17388568 Tenr-IL2 rs17388568 1e-07 5e-03rs6897932 IL7R rs6897932 9e-03 7e-02

rs6881706 1e-02 8e-02rs11746643 6e-02 1e-01rs13436926 4e-02 8e-02rs10040617 1e-01 1e-01

rs1445898 CAPSL rs1025039 5e-05 1e-01rs4024109 7e-05 4e-01

rs12251307 IL2R rs12251307 4e-05 4e-01rs2292239 ERBB3 rs2292239 1e-09 4e-02

rs705698 2e-06 2e-02rs11171739 2e-11 1e-02

rs12708716 KIAA0350 rs12708716 7e-08 2e-01rs7198004 3e-05 2e-01rs9746695 2e-08 8e-02rs3901386 1e-04 4e-01rs12924729 4e-08 1e-01rs17229044 3e-04 4e-01

rs17696736 C12orf30 rs17696736 2e-14 4e-02rs2542151 PTPN2 rs2542151 1e-07 9e-05

rs2847297 2e-05 4e-04rs16939895 8e-05 5e-05rs7234029 1e-04 5e-05

Loci ascertained in T1D:Association in RA

Gene Genotyped T1D RA CD Psoriasis SLE MS CeliacSNP p p p p p p p

PTPN22 rs6679677 2e-23 9e-48 2e-05 4e-01 3e-06 1e-03 1e-02rs1230666 2e-17 1e-30 2e-04 4e-01 3e-03 -- 1e-01rs2488457 6e-13 3e-19 6e-03 3e-01 6e-02 4e-01 2e-01

IFIH1 rs13023380 8e-03 5e-01 2e-01 2e-01 2e-06 -- 4e-01rs7608315 2e-02 3e-01 5e-01 2e-01 2e-06 2e-03 3e-01

CTLA4 rs3087243 4e-05 7e-05 1e-01 4e-01 9e-02 3e-01 2e-02rs11571293 1e-04 2e-04 7e-02 4e-01 8e-02 5e-01 2e-02rs11571304 6e-05 3e-04 2e-01 4e-01 7e-02 3e-01 2e-02rs6748358 1e-03 3e-01 2e-01 2e-01 1e-01 4e-01 5e-02rs7596727 1e-02 2e-03 3e-01 4e-01 9e-02 2e-01 4e-02

Tenr-IL2 rs17388568 1e-07 5e-03 9e-05 3e-01 6e-03 6e-02 1e-02IL7R rs6897932 9e-03 7e-02 3e-01 1e-01 4e-01 4e-05 9e-03

rs6881706 1e-02 8e-02 4e-01 1e-01 5e-01 2e-04 9e-03rs11746643 6e-02 1e-01 4e-01 7e-03 3e-01 -- --rs13436926 4e-02 8e-02 4e-01 5e-03 2e-01 3e-04 5e-02rs10040617 1e-01 1e-01 8e-02 2e-01 2e-01 2e-02 4e-02

CAPSL rs1025039 5e-05 1e-01 4e-01 2e-01 2e-01 4e-01 4e-01rs4024109 7e-05 4e-01 4e-01 2e-01 2e-01 1e-01 4e-01

IL2R rs12251307 4e-05 4e-01 5e-02 2e-01 3e-01 4e-01 6e-02ERBB3 rs2292239 1e-09 4e-02 1e-01 4e-02 3e-01 2e-01 2e-01

rs705698 2e-06 2e-02 1e-01 2e-02 4e-01 1e-01 3e-01rs11171739 2e-11 1e-02 2e-01 2e-03 2e-01 4e-01 8e-02

KIAA0350 rs12708716 7e-08 2e-01 3e-01 4e-01 9e-02 -- 4e-01rs2867880 7e-03 -- -- 3e-01 7e-02 -- 3e-01rs7198004 3e-05 2e-01 5e-02 4e-01 2e-02 7e-03 2e-01rs9746695 2e-08 8e-02 1e-01 3e-01 5e-02 6e-05 3e-01rs3901386 1e-04 4e-01 2e-01 4e-01 2e-02 1e-01 1e-01


C12orf30 rs17696736 2e-14 4e-02 6e-04 1e-02 9e-02 1e-03 --PTPN2 rs2542151 1e-07 9e-05 1e-11 2e-02 5e-02 2e-01 2e-03

rs2847297 2e-05 4e-04 1e-04 3e-01 1e-01 4e-02 1e-01rs16939895 8e-05 5e-05 3e-09 2e-02 7e-02 1e-01 2e-03rs7234029 1e-04 5e-05 3e-09 4e-02 2e-01 3e-01 3e-03

T1D loci

Discovery Gene Genotyped CD T1D Psor RA SLE MS CeliacSNP SNP P P P P P P P

rs11465804 IL23R rs11465804 3e-35 -- 1e-06 3e-02 1e-01 -- 3e-01rs11209026 1e-33 1e-02 1e-05 2e-01 5e-01 3e-03 5e-01

rs2241880 ATG16L1 rs2241880 2e-21 -- 3e-01 4e-02 4e-01 -- 7e-02rs6431654 1e-20 8e-02 3e-01 2e-01 4e-01 2e-01 7e-02


rs3924462 3p21 rs3924462 2e-08 -- 4e-01 2e-01 2e-01 -- 1e-01rs6784820 3e-08 5e-01 4e-01 4e-01 2e-01 7e-02 1e-01rs3749237 2e-07 3e-01 3e-01 1e-02 5e-02 5e-02 2e-01

rs11130214 3e-07 3e-01 3e-01 3e-01 3e-02 6e-02 2e-01rs1865741 6e-06 -- 4e-01 4e-01 7e-02 -- 1e-01rs3774800 3e-03 7e-02 5e-01 4e-01 1e-02 3e-01 4e-01

rs11919311 6e-08 3e-01 1e-01 2e-01 5e-01 5e-02 2e-02rs4613763 PTGER4 rs4613763 1e-22 -- 2e-01 3e-03 3e-03 -- 5e-01

rs10512737 -- -- 1e-01 -- 9e-03 -- 5e-01rs1186661 -- 8e-02 4e-01 7e-03 7e-02 -- --rs6451489 6e-05 -- 5e-01 9e-03 1e-01 -- 4e-01

rs2188962 5q23|IBD5 rs2188962 3e-09 -- 2e-03 9e-02 4e-01 -- 5e-01rs2522057 2e-08 2e-01 3e-03 3e-01 7e-02 -- 4e-01rs4705938 8e-07 5e-01 4e-03 4e-02 3e-01 4e-01 4e-01

rs11950562 -- -- 3e-03 6e-03 2e-01 -- 4e-01rs3844312 -- -- 7e-03 -- 4e-01 -- 5e-01rs6896703 -- 5e-01 1e-01 -- 8e-02 -- 4e-01

rs11747270 IRGM rs11747270 6e-11 4e-02 3e-01 5e-02 6e-02 -- 5e-01rs3900064 2e-10 6e-02 4e-01 1e-01 6e-02 1e-04 5e-01rs1000113 1e-10 8e-02 4e-01 1e-01 8e-02 -- --

rs10045431 IL12B rs10045431 2e-08 -- 5e-06 2e-01 2e-02 -- 3e-01rs17388425 9e-05 4e-01 2e-05 1e-01 3e-03 3e-01 4e-01

rs953861 5e-05 -- 2e-06 5e-01 4e-05 -- 4e-01rs4263839 TNFSF15 rs4263839 2e-07 3e-01 4e-01 4e-01 4e-01 2e-03 3e-01

rs6478108 3e-07 3e-01 4e-01 5e-01 5e-01 3e-04 3e-01rs6478109 1e-07 -- 4e-01 3e-01 2e-01 -- 3e-01rs722126 -- -- 4e-01 -- 3e-01 -- 4e-01rs7866342 2e-04 3e-01 4e-01 3e-01 3e-01 4e-02 3e-01rs911605 7e-04 2e-01 4e-01 2e-01 4e-01 7e-03 4e-01

rs10995271 ZNF365 rs10995271 1e-11 4e-02 2e-01 9e-02 2e-01 -- 1e-01rs10995239 1e-07 -- 2e-01 6e-04 2e-01 -- 2e-01rs10995238 2e-07 1e-01 2e-01 1e-02 5e-01 7e-02 2e-01

rs11190140 NKX2-3 rs11190140 9e-11 -- 5e-01 8e-04 2e-02 -- 3e-01rs1548962 1e-10 4e-02 5e-01 2e-01 1e-01 1e-01 3e-01rs6584283 3e-10 5e-02 5e-01 3e-01 8e-02 1e-01 3e-01rs7095491 2e-10 6e-02 4e-01 9e-02 2e-01 2e-02 2e-01rs1468889 2e-09 -- 4e-01 5e-01 1e-02 -- 4e-01

rs2076756 NOD2 rs2076756 2e-33 1e-01 1e-01 2e-01 3e-01 -- 2e-03rs17221417 7e-27 3e-01 1e-01 4e-01 3e-01 3e-01 1e-03rs5743289 5e-28 -- 3e-01 3e-01 5e-01 -- 5e-02

rs2542151 PTPN2 rs2542151 1e-11 1e-07 2e-02 9e-05 5e-02 2e-01 2e-03rs1893217 3e-11 -- 2e-02 3e-03 9e-02 -- 2e-03rs2847297 1e-04 2e-05 3e-01 4e-04 1e-01 4e-02 1e-01

rs16939895 3e-09 8e-05 2e-02 5e-05 7e-02 1e-01 2e-03rs657555 3e-09 -- 2e-02 9e-04 1e-01 -- 3e-03rs7234029 3e-09 1e-04 4e-02 5e-05 2e-01 3e-01 3e-03

CD loci

Discovery Gene Genotyped T1D Psor CD RA SLE MS CeliacSNP SNP P P P P P P P

rs11209032 IL23R rs11209032 -- 7e-08 4e-17 5e-01 3e-01 -- 4e-01rs11209033 3e-01 7e-08 6e-17 3e-01 2e-01 -- 3e-01rs12141431 4e-01 6e-07 7e-14 3e-01 1e-01 3e-01 3e-01rs1495965 -- 3e-04 1e-11 2e-01 5e-01 -- 3e-01

rs10889677 -- 3e-07 3e-23 4e-01 4e-01 -- 4e-01rs2201841 2e-01 2e-07 3e-23 4e-01 4e-01 9e-02 5e-01

rs11805303 4e-01 6e-06 3e-24 2e-01 4e-01 1e-01 4e-01rs11264798 FCLR3 rs11264798 -- 4e-01 -- -- 5e-01 -- 3e-01

rs30187 ARTS1 rs30187 -- 2e-01 2e-01 1e-01 2e-02 -- 2e-01rs27710 4e-01 2e-01 3e-01 3e-01 9e-02 3e-03 2e-01

rs2042381 -- 4e-01 1e-01 4e-01 4e-01 -- 1e-01rs27524 -- 2e-01 1e-01 8e-02 4e-02 -- 5e-02

rs469783 -- 8e-02 9e-02 3e-01 1e-01 -- 2e-01rs27037 -- 6e-02 6e-02 3e-01 2e-01 -- 6e-02

rs151940 -- 3e-01 -- -- 4e-01 -- 8e-02rs27434 -- 3e-01 4e-01 3e-01 3e-01 -- 7e-02

AS loci

Discovery Gene Genotyped MS T1D Psor CD RA SLE CeliacSNP SNP P P P P P P P

rs6897932 IL7R rs6897932 4e-05 9e-03 1e-01 3e-01 7e-02 4e-01 9e-03rs6881706 2e-04 1e-02 1e-01 4e-01 8e-02 5e-01 9e-03rs860413 -- -- 4e-01 2e-01 4e-01 1e-01 2e-02

rs11746643 -- 6e-02 7e-03 4e-01 1e-01 3e-01 --rs13436926 3e-04 4e-02 5e-03 4e-01 8e-02 2e-01 5e-02rs10040617 2e-02 1e-01 2e-01 8e-02 1e-01 2e-01 4e-02

rs12722489 IL2RA rs12722489 1e-06 3e-01 4e-02 2e-03 1e-02 4e-01 3e-01rs791590 -- -- 7e-02 -- -- 3e-01 3e-01

rs12722527 -- 9e-02 4e-02 1e-02 3e-02 3e-01 2e-01rs12722561 -- -- 4e-02 6e-03 4e-01 2e-01 3e-01rs2104286 7e-08 4e-06 5e-01 2e-01 2e-04 3e-01 2e-01

MS loci

RA loci

Discovery Gene Genotyped RA T1D Psor CD SLE MS CeliacSNP SNP P P Psor P P P P

rs7574865 STAT4 rs7574865 2e-02 -- 2e-01 -- 2e-14 -- 4e-02rs3024886 -- -- 5e-02 -- 4e-07 -- 2e-01rs16833260 3e-03 2e-01 4e-01 3e-01 3e-07 7e-02 2e-01rs3024861 2e-03 5e-01 2e-01 8e-02 2e-03 4e-04 1e-01

rs10499194 TNFAIP3 rs10499194 -- -- 5e-01 -- 7e-04 -- 1e-01rs13207033 4e-04 7e-04 5e-01 3e-01 6e-04 3e-07 1e-01rs1167223 8e-06 4e-03 6e-02 -- 7e-04 -- --rs6920220 2e-10 4e-03 2e-01 2e-01 5e-05 5e-04 2e-03rs2327832 3e-10 3e-03 2e-01 2e-01 5e-07 5e-03 1e-03

rs3761847 TRAF1-C5 rs3761847 2e-10 -- 2e-03 5e-01 1e-04 -- 3e-01rs10118357 2e-04 5e-01 4e-03 4e-01 7e-05 -- 4e-01rs10985073 1e-09 -- 3e-03 5e-01 4e-06 -- 4e-01rs2416804 6e-04 3e-01 4e-03 4e-01 3e-05 -- 4e-01rs1468673 3e-05 -- 1e-03 4e-01 2e-03 -- 5e-01rs2416805 -- -- 1e-02 -- 3e-04 -- 4e-01rs2239657 3e-03 5e-01 1e-02 3e-02 2e-04 1e-02 4e-01rs881375 2e-09 -- 1e-02 5e-02 6e-04 -- 3e-01

rs2302498 1e-02 3e-01 4e-03 3e-01 1e-03 7e-02 4e-01

Discovery Gene Genotyped SLE T1D Psor CD RA MS CeliacSNP SNP P P Psor P P P P

rs844644 TNFSF4 rs844644 4e-04 -- 4e-01 1e-01 3e-02 -- 4e-01rs844648 2e-05 -- 2e-01 2e-01 7e-02 -- 3e-01rs4916213 2e-01 5e-01 1e-01 4e-01 2e-01 -- 3e-01rs1234315 4e-03 -- 4e-01 7e-02 1e-01 -- 5e-02rs1012507 1e-04 -- 2e-01 3e-01 1e-01 -- 2e-01

rs7574865 STAT4 rs7574865 2e-14 -- 2e-01 -- 2e-02 -- 4e-02rs3024886 4e-07 -- 5e-02 -- -- -- 2e-01


rs6445975 PXK rs6445975 1e-05 -- 4e-01 2e-02 8e-02 -- 4e-01rs12635366 3e-02 9e-02 5e-02 4e-02 1e-01 2e-02 4e-01rs6768547 3e-02 2e-01 6e-02 8e-02 8e-02 -- 4e-01rs3773007 1e-02 2e-01 3e-01 2e-02 2e-01 7e-02 3e-01rs9817356 5e-04 -- 5e-02 4e-02 1e-01 -- 3e-01

rs17266594 BANK1 -- -- -- -- -- -- -- --rs2004640 IRF5 -- -- -- -- -- -- -- --

-- -- -- -- -- -- -- ---- -- -- -- -- -- -- --

rs13277113 C8orf13, BLK rs13277113 9e-11 -- 3e-01 -- 1e-06 -- 2e-01rs4963128 KIAA1542 rs4963128 1e-07 -- 3e-01 4e-01 5e-01 -- 4e-02

rs7927267 4e-04 -- 3e-01 5e-01 3e-01 -- 2e-02rs1143679 ITGAM -- -- -- -- -- -- -- --

rs9888739 2e-16 -- 9e-02 3e-01 2e-01 -- 3e-01rs1143678 2e-08 -- 7e-02 5e-01 5e-01 -- 2e-01rs7201448 -- -- -- -- 7e-02 -- 2e-01

rs11574637 1e-06 4e-01 5e-02 4e-01 2e-01 -- 2e-01rs11574637 1e-06 4e-01 5e-02 4e-01 2e-01 -- 2e-01

SLE loci

Discovery Gene Genotyped Celiac T1D Psor CD RA SLE MSSNP SNP P P P P P P P

rs2816316 RGS1 rs2816316 4e-04 -- 3e-01 3e-01 5e-01 2e-01 --rs1323296 6e-04 9e-03 3e-01 3e-01 4e-01 2e-01 4e-01rs2760524 8e-04 6e-03 3e-01 3e-01 3e-01 3e-01 9e-02rs10754012 2e-03 7e-04 1e-01 5e-01 3e-01 3e-01 2e-02rs1323295 2e-02 3e-02 4e-01 2e-01 2e-01 3e-01 3e-01rs6693452 5e-02 -- 4e-01 -- 4e-01 3e-01 --rs2760520 3e-02 3e-02 4e-01 2e-01 4e-01 4e-01 2e-01

rs917997 IL1R1, IL8R1 rs917997 3e-05 -- 5e-01 1e-05 2e-01 2e-02 --IL8RAP, SLC9A4 rs6708413 4e-05 4e-01 4e-01 1e-05 6e-02 6e-02 4e-01

rs1420106 1e-04 4e-01 3e-01 1e-04 3e-02 1e-01 --rs3755267 1e-04 4e-01 3e-01 8e-05 3e-02 1e-01 5e-01rs759382 9e-04 1e-01 2e-01 2e-04 3e-01 9e-02 5e-01

rs2005881 8e-03 -- 4e-01 3e-03 5e-01 2e-01 --rs12712157 9e-03 2e-01 5e-01 2e-03 6e-02 2e-01 3e-01rs6750851 9e-03 2e-01 5e-01 2e-03 7e-02 3e-01 4e-01rs1523198 9e-02 1e-01 3e-01 5e-02 2e-02 4e-01 --rs2075193 9e-02 2e-02 2e-01 -- -- 5e-01 --rs12469892 7e-02 -- 5e-01 2e-02 1e-02 1e-03 --rs951774 -- 2e-01 3e-01 5e-03 7e-02 4e-04 2e-01

rs6441961 CCR1, CCR3 rs6441961 1e-03 1e-05 4e-01 3e-01 4e-02 4e-02 5e-02rs7372094 2e-03 -- 3e-01 -- -- 3e-01 --rs7374671 1e-03 -- 3e-01 -- -- 2e-01 --rs6441960 2e-02 3e-03 4e-01 8e-02 3e-01 5e-02 --rs9839623 2e-02 2e-03 4e-01 8e-02 3e-01 5e-03 2e-01rs7371987 2e-02 3e-03 4e-01 9e-02 2e-01 4e-02 1e-01

rs17810546 IL12A, SCHIP1 rs17810546 1e-04 -- 2e-01 4e-01 2e-01 9e-02 --rs17809756 3e-04 4e-01 2e-01 4e-01 4e-01 5e-01 3e-05rs755004 1e-02 4e-01 2e-01 4e-01 2e-01 3e-01 8e-02

rs1464510 LPP rs1464510 5e-05 -- 1e-01 -- 3e-01 1e-02 --rs13076312 2e-04 -- 1e-01 2e-01 3e-01 7e-03 --rs9864529 4e-04 3e-01 6e-02 1e-01 5e-01 7e-02 1e-01rs7640550 3e-04 5e-01 9e-02 5e-02 5e-01 4e-02 --rs1035765 2e-05 5e-01 5e-01 1e-01 2e-01 1e-01 2e-01rs9842232 1e-03 4e-01 8e-02 9e-02 5e-01 4e-02 4e-01rs7613192 8e-04 4e-01 1e-01 1e-01 5e-01 1e-01 4e-01rs9865818 7e-04 -- 1e-01 1e-01 5e-02 2e-02 --

rs6822844 IL2, IL21 rs6822844 2e-06 -- 5e-02 1e-02 5e-03 2e-01 --rs10518402 2e-05 -- 2e-01 -- -- 2e-01 --rs13143866 5e-04 2e-01 2e-02 5e-03 1e-03 8e-02 2e-01

rs1738074 TAGAP rs1738074 6e-04 -- 2e-01 2e-04 6e-04 1e-02 --rs2057061 1e-03 2e-01 2e-01 2e-02 7e-03 4e-04 5e-01

Celiac loci

Next steps

Account for shared controls Composite likelihood method

Incorporate further imputed data Validate directionality Additional studies and loci Within-disease meta-analyses Replication

Celiac SLE T1D MS CD RA PsoriasisP < 0.01 P < 0.01 P < 0.01 P < 0.01 P < 0.01 P < 0.01 P < 0.01

Celiac 7 1 2 1 2 2 0SLE 0 4 0 0 0 1 0T1D 0 4 8 4 4 4 0MS 1 0 1 2 1 0 0CD 2 2 1 3 12 2 3RA 1 4 2 2 0 4 1

Overlap between diseases

common genetic association in autoimmune diseases - update

Education