commission de la transparence -...

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economiqu e et de Santé Publique 1/3 Avis 1

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Avis

16 septembre 2015

JANUMET 50 mg/1000 mg, comprimé pelliculé B/60 (CIP : 34009 300 009 1 5)

Laboratoire MSD FRANCE

DCI sitagliptine/metformine

Code ATC (2015) A10BD07 (association d’antidiabétiques oraux)

Motif de l’examen Inscription

Listes concernées �� Sécurité Sociale (CSS L.162-17) �� Collectivités (CSP L.5123-2)

Indications concernées

« Chez les patients diabétiques de type 2, JANUMET 50 mg/1000mg est indiqué pour améliorer le contrôle de la glycémie, en complément du régime alimentaire et de l’exercice physique : - chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule à la dose maximale tolérée ou chez les patien ts déjà traités par l’association sitagliptine/metformine ; - en association à un sulfamide hypoglycémiant (tri thérapie), lorsque les doses maximales tolérées de metformine et de sulfamide ne permettent pas d’obtenir un contrôle adéquat de la glycémie. JANUMET est également indiqué en addition à l'insul ine lorsqu'une dose stable d'insuline avec régime alimentaire et exerci ce physique ne permet pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie. » NB : les indications en association avec un agoniste des récepteurs PPARγ (thiazolidinedione) sont caduques car les thiazolidinediones ne sont plus commercialisées en France depuis 2011.


01 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES

AMM (procédure centralisée) AMM initiale : 16/07/2008 Rectificatif (nouvelle présentation) : 03/06/2014

Conditions de prescription et de délivrance / statut particulier Liste I

02 CONTEXTE

Il s’agit de la mise à disposition d’un nouveau conditionnement en boîte de 60 comprimés pour la spécialité JANUMET 50 mg/1000 mg, qui remplacera la boîte de 56 comprimés.

03 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION

Considérant l’ensemble de ces données et informatio ns et après débat et vote, la Commission estime :

03.1 Service Médical Rendu

La Commission considère que le service médical rend u par JANUMET 50 mg/1000 mg est important dans les indications : - chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule à la dose maximale tolérée ou chez les patients déjà traités par l’ass ociation sitagliptine/metformine ; - en association à un sulfamide hypoglycémiant (tri thérapie) lorsque les doses maximales tolérées de metformine et de sulfamide ne permetten t pas d’obtenir un contrôle adéquat de la glycémie ; - en addition à l’insuline lorsqu’une dose stable d ’insuline avec régime alimentaire et exercice physique ne permet pas d’obtenir un contrô le adéquat de la glycémie. Dans les indications en association aux thiazolidin ediones, la Commission ne peut se prononcer sur le service médical rendu dans ces ind ications obsolètes depuis l’arrêt de commercialisation en 2011 des thiazolidinediones en France. La Commission donne un avis favorable à l'inscripti on sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste d es spécialités agréées à l’usage des collectivités dans les indications : - chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule à la dose maximale tolérée ou chez les patients déjà traités par l’ass ociation sitagliptine/metformine ; - en association à un sulfamide hypoglycémiant (tri thérapie) lorsque les doses maximales tolérées de metformine et de sulfamide ne permetten t pas d’obtenir un contrôle adéquat de la glycémie ; - en addition à l’insuline lorsqu’une dose stable d ’insuline avec régime alimentaire et exercice physique ne permet pas d’obtenir un contrô le adéquat de la glycémie ; et aux posologies de l’AMM. La Commission donne un avis défavorable à l'inscrip tion sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste d es spécialités agréées à l’usage des collectivités dans l’indication en association aux thiazolidinediones. �� Taux de remboursement proposé : 65 %


03.2 Amélioration du Service Médical Rendu

Cette spécialité est un complément de gamme qui n’a pporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport aux autres prése ntations déjà inscrites.

04 RECOMMANDATIONS DE LA COMMISSION

�� Conditionnement Il est adapté aux conditions de prescription selon l’indication, la posologie et la durée de traitement.


COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Avis

17 juin 2015

JANUMET 50 mg/1000 mg, comprimé pelliculé Boîte de 56 (CIP : 34009 386 781 1 6)

Laboratoire MSD FRANCE

DCI sitagliptine/metformine

Code ATC (2013) A10BD07 (association d’antidiabétiques oraux)

Motif de l’examen Renouvellement de l’inscription

Liste concernée Sécurité Sociale (CSS L.162-17)

Indications concernées

« Chez les patients diabétiques de type 2, JANUMET 50 mg/1000mg est indiqué pour améliorer le contrôle de la glycémie, en complément du régime alimentaire et de l’exercice physique : - chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule à la dose maximale tolérée ou chez les patien ts déjà traités par l’association sitagliptine/metformine ; - en association à un sulfamide hypoglycémiant (tri thérapie), lorsque les doses maximales tolérées de metformine et de sulfamide ne permettent pas d’obtenir un contrôle adéquat de la glycémie. JANUMET est également indiqué en addition à l'insul ine lorsqu'une dose stable d'insuline avec régime alimentaire et exerci ce physique ne permet pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie. »


01 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES

AMM (procédure)

Date de l'AMM (centralisée) : 16 juillet 2008 Plan de Gestion des Risques européen Suivi national renforcé de pharmacovigilance

Conditions de prescription et de délivrance / statut particulier Liste I

Classement ATC

2014 A Voies digestives et métabolisme A10 Médicaments du diabète A10B Antidiabétiques, hors insuline A10BD Association d’antidiabétiques oraux A10BD07 Sitagliptine/metformine

02 CONTEXTE

Examen des spécialités inscrites sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux pour une durée de 5 ans à compter du 20/08/2009. Les conclusions des évaluations précédentes par la Commission de transparence figurent dans le tableau ci-après. Tableau 1 : SMR et ASMR de JANUMET dans les différe ntes indications JANUMET 50 mg/1000 mg

Indications SMR ASMR Bithérapie après échec monothérapie par metformine

Important (Avis du 29/04/2009) V

En substitution (patients équilibrés sous metformine+sitagliptine)

Important (Avis du 29/04/2009) V

Trithérapie (+sulfamide) Important (Avis du 29/04/2009) V Trithérapie (+insuline) Important (Avis du 18/07/2012) V Le laboratoire sollicite le maintien des SMR actuels.

03 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT

03.1 Indications thérapeutiques

« Chez les patients diabétiques de type 2, JANUMET est indiqué pour améliorer le contrôle de la glycémie, en complément du régime alimentaire et de l’exercice physique :

- chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule à la dose maximale tolérée ou chez les patients déjà traités par l’association sitagliptine/metformine ;

- en association à un sulfamide hypoglycémiant (trithérapie), lorsque les doses maximales tolérées de metformine et de sulfamide ne permettent pas d’obtenir un contrôle adéquat de la glycémie.

- en trithérapie avec un agoniste des récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes gamma (PPARγ) (thiazolidinedione) lorsque les doses maximales tolérées de


metformine et de l'agoniste des récepteurs PPARγ ne permettent pas d’obtenir un contrôle adéquat de la glycémie1.

- en addition à l'insuline (trithérapie) lorsque l'insuline et la metformine, seules, à doses stables, ne permettent pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie. »

03.2 Posologie

« La posologie du traitement antihyperglycémiant par JANUMET doit être adaptée au patient en fonction de son traitement en cours, de son efficacité et de sa tolérance, sans dépasser la dose maximale quotidienne recommandée de 100 mg de sitagliptine. Patients insuffisamment contrôlés par la metformine en monothérapie à la dose maximale tolérée : Chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine en monothérapie, la dose initiale habituelle de JANUMET doit être : sitagliptine à raison de 50 mg deux fois par jour (dose quotidienne totale de 100 mg) plus metformine à la posologie déjà prise par le patient. Patients déjà traités par la sitagliptine et la metformine en association (substitution) : Chez les patients qui prenaient la sitagliptine et la metformine sous forme de comprimés séparés, le traitement par JANUMET doit être instauré aux doses de sitagliptine et de metformine déjà prises par le patient. Patients insuffisamment contrôlés par une bithérapie metformine/sulfamide hypoglycémiant aux doses maximales tolérées : La posologie de JANUMET doit apporter 50 mg de sitagliptine deux fois par jour (dose quotidienne totale de 100 mg) et une dose de metformine égale à la dose déjà prise. Lorsque JANUMET est utilisé en association à un sulfamide hypoglycémiant, une réduction de la posologie du sulfamide hypoglycémiant peut être envisagée pour réduire le risque d'hypoglycémie. Patients insuffisamment contrôlés par une bithérapie insuline et metformine à la dose maximale tolérée : La posologie de JANUMET doit apporter 50 mg de sitagliptine deux fois par jour (dose quotidienne totale de 100 mg) et une dose de metformine égale à la dose déjà prise par le patient. Lorsque JANUMET est utilisé en association à l'insuline, une réduction de la posologie de l'insuline peut être envisagée pour réduire le risque d'hypoglycémie. […] Populations particulières : Insuffisance rénale : Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] ≥ 60 ml/min). JANUMET ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 60 ml/min). »

04 ANALYSE DES NOUVELLES DONNEES DISPONIBLES

04.1 Efficacité

Le laboratoire n’a pas fourni de nouvelles données cliniques avec l’association fixe sitagliptine/metformine.

04.2 Tolérance/Effets indésirables

�� Le laboratoire a fourni des nouvelles données de tolérance couvrant la période depuis la date de 1ère commercialisation dans le monde de la sitagliptine jusqu’au 31 mai 2013 et le PSUR couvrant la période du 4 août 2011 au 3 août 2014.

1 Cette indication est caduque car les thiazolidinediones ne sont plus commercialisées en France depuis 2011.


Des signaux de pemphigoïde bulleuse et d’arthropathie de fréquence indéterminée ont été retrouvés pendant cette période du 4 août 2011 au 3 août 2014. �� Depuis l’avis précédent, les informations « ne pas réintroduire en cas de pancréatite aiguë confirmée » et à « utiliser avec prudence en cas d’antécédent de pancréatite aiguë » ont été ajoutées à la rubrique précautions d’emploi. �� Pour rappel, la réévaluation des incrétines (gliptines et analogues de GLP-1) demandée à l’ensemble des laboratoires par la Commission en juillet 2013, suite à des signaux sur des atteintes pancréatiques potentiellement liées à ces médicaments, a été clôturée. En effet, en l’état actuel des connaissances et des données disponibles dans la littérature prises en compte par la FDA, l’EMA et l’ANSM, aucune preuve n’étaye à ce jour un lien entre les incrétines et la majoration du risque de pancréatite et de cancer du pancréas qui restent néanmoins des risques à surveiller2. Ces risques vont faire l’objet d’un suivi renforcé de pharmacovigilance, dans des études cliniques de morbi-mortalité et des études épidémiologiques auxquelles la Commission reste attentive. �� Le PGR de la sitagliptine a été mis à jour en janvier 2014 dans le cadre de la demande en 2013 de l’EMA d’harmoniser l’information du risque pancréatique dans les AMM pour l’ensemble de la classe des incrétines (agonistes du GLP-1 et inhibiteurs du DPP-4). Les principales modifications apportées dans les « Risques identifiés et potentiels » sont les suivantes :

- les pancréatites sont désormais classées comme risque identifié (précédemment en tant que risque potentiel),

- les cancers du pancréas et les rhabdomyolyses sont classées comme risques potentiels.

Le Plan de Pharmacovigilance a été modifié, précisant les moyens mis en œuvre pour le suivi du risque pancréatique dans les études en cours ou à venir. �� Une publication correspond à une analyse poolée post hoc des données portant sur la sitagliptine, axée sur le risque cardiovasculaire (Engel, 20133). Trois cohortes étaient définies : exposée à la sitagliptine (cohorte entière des 25 études), exposée à la sitagliptine avec comparateur placebo (19 études) et traitées par sitagliptine ou sulfamide hypoglycémiant (3 études). Le critère principal était les événements MACE (incluant les événements ischémiques et les décès cardiovasculaires), recueillis y compris après l’administration de médicaments de secours (type glitazone). Les principaux résultats sont rapportés dans le tableau ci-après. Tableau 2 : Incidence des événements cardiaques majeurs (MACE) par cohorte ajustée sur l’exposition (Engel 2013) Exposés à

la sitagliptine Non exposés

à la sitagliptine Comparaison

IC 95% Cohorte entière 0,65 pour 100 PA 0,74 pour 100 PA 0,83 [0,53 ; 1,30] Cohorte sita vs placebo 0,80 pour 100 PA 0,76 pour 100 PA 1,01 [0,55 ; 1,86] Cohorte sita vs sulfamide 0,00 pour 100 PA 0,86 pour 100 PA 0,00 [0,00 ; 0,31] PA=Patients-Années Avec les limites de cette approche, la sitagliptine ne semble pas exposer les patients à un sur-risque d’événements cardiovasculaires majeurs dans cette cohorte de patients diabétiques avec un certain niveau de risque cardiovasculaire. �� L’étude de sécurité cardiovasculaire de la sitagliptine (TECOS)4,5,6 randomisée, en double aveugle, comparative versus placebo, multicentrique a débuté en 2008 et s’est achevée en 2015.

2 Egan AG et al. Pancreatic safety of incretin-based drugs FDA and EMA assessment. N Engl J Med 2014 ; 370:794-7. 3 Engel SS, Golm GT, Shapiro D, et al. Cardiovascular safety of sitagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus: a pooled analysis. Cardiovasc Diabetol. 2013 Jan 3;12:3. 4 Green JB, Bethel MA et al, Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Eng J Med 2015


Cette étude a inclus 14 735 patients diabétiques de type 2, âgés d’au moins 50 ans, ayant une HbA1c comprise entre 6,5% et 8,0%, traités depuis au moins 3 mois à dose stable par une monothérapie ou une association en bithérapie avec metformine, pioglitazone ou sulfamide, ou une insuline ± metformine et ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire (CV). Les patients ont été suivis pendant une durée médiane de 3 ans dans 673 sites et 38 pays (Continent américain/Asie/Europe dont 86 patients en France). En accord avec les nouvelles recommandations de la FDA en matière de suivi et de tolérance cardiovasculaire des antidiabétiques à la suite à la réévaluation des glitazones, cette étude a été conçue avec une puissance suffisante pour étudier successivement, en double insu versus placebo (plus prise en charge usuelle, dans une approche pragmatique):

1. la non-infériorité de la sitagliptine comparativement à la prise en charge usuelle sur la survenue du 1er événement cardiovasculaire adjudiqué (décès d’origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal ou angor instable nécessitant une hospitalisation),

2. et si la non-infériorité est atteinte, une analyse de supériorité par rapport à la prise en charge usuelle est prévue.

Le rapport d’étude est prévu pour fin 2015. �� Ces données ne sont pas de nature à modifier le profil de tolérance connu pour ces spécialités.

04.3 Données d’utilisation/de prescription

04.3.1 Données de panel JANUMET a fait l’objet de 857 277 prescriptions selon le panel EPPM (CMA Hiver 2014) dont 64% concernent des patients âgés de plus de 65 ans.

04.3.2 Etude post inscription ODYSSEE 7 L’objectif principal de cette étude, dont la méthodologie et les résultats figurent en annexe, était de comparer les durées de maintenance sous traitement par bithérapie metformine + sitagliptine versus bithérapie metformine + sulfamide. Les patients inclus pouvaient être traités par la sitagliptine sous forme d’association libre ou d’association fixe avec la metformine. Les données finales de l’étude ont montré une répartition équilibrée entre l’association libre (48,5%) et l’association fixe (48,7%) de metformine + sitagliptine. Les médecins ayant participé à l’étude ODYSSEE étaient représentatifs des médecins généralistes de la base de la CNAM en termes d’âge, de sexe et de localisation géographique. Les patients de l’étude ODYSSEE présentaient des caractéristiques comparables à ceux de la base LPD France MG en termes d’âge et de sexe. Ils présentaient en revanche un diabète plus ancien associé à des pathologies concomitantes plus fréquentes. L’impact limité de ces différences étaient plutôt en défaveur de l’étude ODYSSEE. La première partie de l’étude portait sur la comparaison des durées de maintien du traitement dans les groupes de traitement metformine+sitagliptine (n=1 874) et metformine+sulfamide (n=733).

5 Green JB, Bethel MA, Paul SK, et al. Rationale, design, and organization of a randomized, controlled Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS) in patients with type 2 diabetes and established cardiovascular disease. Am Heart J. 2013 Dec;166(6):983-989. 6 Bethel MA, Green JB, Milton J, et al; TECOS Executive Committee. Regional, age and sex differences in baseline characteristics of patients enrolled in the Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS). Diabetes Obes Metab. 2015 Apr;17(4):395-402. 7 Valensi P, et al. Treatment maintenance duration of dual therapy with metformin and sitagliptin in type 2 diabetes: The ODYSSEE observational study. Diabetes Metab. 2015 Jun;41(3):231-8.


Concernant la comparabilité des patients de ces deux groupes à l’inclusion, les patients du groupe metformine+sitagliptine étaient moins âgés, plus corpulents, avec un diabète moins ancien et étaient moins nombreux à déclarer pratiquer une activité physique régulière. Ces différences n’apparaissaient cependant pas cliniquement significatives. Les patients des deux groupes présentaient par ailleurs un contrôle de la glycémie comparable au moment de leur l’inclusion dans l’étude. L’analyse principale montre une durée médiane du maintien du traitement plus importante dans le groupe metformine+sitagliptine que dans le groupe metformine+sulfamide : 43,2 mois versus 20,2 mois, avec une diminution du risque de modification de traitement de 18% avec metformine+sitagliptine (RR 0,82 [IC95% : 0,70 – 0,95]). Cette différence en faveur de la bithérapie metformine+sitagliptine persistait :

- après prise en compte des facteurs de confusion liés aux caractéristiques des médecins et des patients dans un modèle multivarié ;

- après prise en compte des différences entre les patients à l’inclusion par l’utilisation d’un score de propension ;

- après remplacement des données manquantes par deux méthodes : hypothèse du biais maximum et technique d’imputation multiple ;

- en élargissant la notion de modification de traitement à un changement de molécule ou de posologie.

Concernant l’évolution clinique des patients des deux groupes, les données sont à interpréter avec précaution compte tenu du nombre important de données manquantes. Les données disponibles montraient une efficacité de la bithérapie metformine+sitagliptine comparable à celle de la bithérapie metformine+sulfamide en termes de diminution du taux d’HbA1c, et une meilleure tolérance en termes de pourcentage de patients avec au moins un épisode hypoglycémique. La deuxième partie de l’étude portait sur l’ensemble des patients traités par sitagliptine quel que soit le schéma thérapeutique. Les 2 720 patients inclus dans l’étude étaient répartis selon trois groupes : monothérapie (n=284), bithérapie metformine+sitagliptine (n=1 874) et sitagliptine+autre(s) (n=562). Les caractéristiques des patients des trois groupes étaient globalement similaires bien que les patients du groupe sitagliptine en monothérapie présentaient un profil moins altéré avec un diabète moins ancien et une glycémie mieux contrôlée par rapport à ceux des deux autres groupes ; les patients du groupe metformine+sitagliptine ayant un profil intermédiaire en termes de sévérité de la maladie. Les données de suivi comportaient un pourcentage important de données manquantes. Les données disponibles montraient des résultats comparables à ceux des deux études pivot sur la sitagliptine8,9. Les prescriptions de sitagliptine respectaient majoritairement les conditions de l’AMM avec une posologie conforme au RCP dans 96% des cas.

04.3.3 Etude à partir d’une base de données Une étude sur les données de la base Disease Analyzer (IMS) représentative des prescriptions en médecine générale, complétée par un questionnaire spécifique au diabète a été menée auprès de médecins spécialistes. Le protocole de cette étude a été approuvé par le CHMP. Seuls les résultats concernant la France sont présentés ci-après. Les objectifs de l’étude étaient de décrire les caractéristiques des patients lors de l'initiation de la sitagliptine et de l'association fixe sitagliptine + metformine, depuis leur première mise à disposition (2007 pour la sitagliptine et 2008 pour l’association fixe) pendant 5 ans. Population d'analyse Tout patient diabétique (diagnostic enregistré selon le code CIM-10) et ayant reçu une prescription d'un médicament antidiabétique.

8 Nauck M et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, copared with the sulfonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone: a randomized, double blind, non inferiority tria. Diabetes Obes Metab. 2007;9(2): 194-205 9 Arechavaleta R et al. Efficacy and safety of treatment with sitagliptin or glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin monotherapy: a randomized, double-blind, non-inferiority trial. Diabetes Obes Metab. 2011; 13(2): 160-168


Les patients étaient identifiés selon les caractéristiques suivantes : - déjà traité : prescription d'un antidiabétique dans les 275 jours précédant la période de 90

jours avant la prescription de sitagliptine. - nouvellement traité : pas de prescription d'un antidiabétique dans les 275 jours précédant

une période de 90 jours avant la prescription de sitagliptine. - traité en monothérapie par la sitagliptine : pas de prescription d'un autre antidiabétique

dans les 90 jours précédents ou suivants la 1ère prescription de sitagliptine. - traité par la sitagliptine associée à un autre antidiabétique : prescription d'un autre

antidiabétique dans les 90 jours précédents ou suivants la 1ère prescription de sitagliptine. Critère de jugement :

- caractéristiques des patients traités par la sitagliptine (âge, genre, comorbidités), - posologie moyenne et durée de prescription de la sitagliptine, - schémas de prescription de la sitagliptine (en monothérapie et en association à d'autres

antidiabétiques). Données sur la sitagliptine hors association fixe a vec la metformine (année 2011) La base de données comprenait 3 869 patients débutant un traitement par la sitagliptine. Il s'agissait majoritairement d'hommes âgés de plus de 60 ans. L'âge a augmenté entre la première année de commercialisation de la sitagliptine en 2008 (60,3 ans en moyenne) et 2011 (65,5 ans en moyenne). 69,6% des patients avaient une hypertension artérielle, et 56,1% une dyslipidémie associée. Avec 100,2 mg/jour, la posologie moyenne constatée de la sitagliptine était proche des 100 mg/j attendus, sans variation sensible selon les années. La durée moyenne des prescriptions était d’environ 70 jours à partir de l'année 2009. Répartition des patients traités par sitagliptine s elon les schémas de prescriptions En 2011, 85% des 3 869 patients ayant débuté un traitement par la sitagliptine étaient expressément identifiés comme ayant déjà reçu un traitement antidiabétique dans l'année précédant son initiation. Parmi les 3 274 patients identifiés comme étant antérieurement traités par un hypoglycémiant, 81% (2 644/3 274) ont eu une prescription de sitagliptine répondant aux indications de l'AMM.

275 j 90 j 90 j

1ère prescription de sitagliptine

Patients identifiés comme nouvellement traités ou

déjà traités

Patients identifiés comme traités en monothérapie par sitagliptine ou en

association avec sitagliptine


Année 2011 Patients identifiés comme déjà traités, n (%) 3 274 (100,0) Sitagliptine en monothérapie 461 (14,1) Sitagliptine en bithérapie orale 1424 (43,5) Sitagliptine + metformine 930 (28,4) Sitagliptine + sulfamide 351 (10,7) Sitagliptine + glitazone 26 (0,8) Sitagliptine + autre ADO 117 (3,6) Sitagliptine en trithérapie orale 953 (29,1) Sitagliptine + metformine + sulfamide 563 (17,2) Sitagliptine + metformine + glitazone 48 (1,5) Sitagliptine + metformine + autre ADO 197 (6,0) Sitagliptine + sulfamide + glitazone 91 (2,8) Sitagliptine + sulfamide + autre ADO 37 (1,1) Sitagliptine + glitazone + autre ADO 10 (0,3) Sitagliptine + autres ADO 7 (0,2) Sitagliptine en association à ≥ 3 ADOs 138 (4,2) Sitagliptine en association à l'insuline 265 (8,1) Sitagliptine en association à GLP-1 26 (0,8) Sitagliptine en association à l'insuline + GLP-1 7 (0,2)

Données sur la sitagliptine en association fixe ave c la metformine (année 2012) Un total de 3 236 patients traités par l'association fixe sitagliptine + metformine a été documenté. Les caractéristiques des patients traités par l'association fixe sitagliptine + metformine étaient similaires à celles des patients traités par sitagliptine seule : majoritairement des hommes, âgés de plus de 60 ans. 67,7% d'entre eux avaient une hypertension artérielle et 58,0% une dyslipidémie associée. Avec 97,9 mg/jour, la posologie moyenne constatée de la sitagliptine était proche des 100 mg attendus et la durée moyenne de chaque prescription était d’environ 59 jours. Un taux de 86% des 3 236 patients débutant un traitement par une association fixe étaient des patients expressément identifiés comme ayant déjà reçu un traitement antidiabétique dans l'année précédant cette prescription. Parmi les 2 677 patients identifiés comme antérieurement traités par un médicament hypoglycémiant, 82,6% (2 212/2 677) ont eu une prescription de sitagliptine en association fixe avec la metformine répondant aux indications de l'AMM.

Année 2012 Patients identifiés comme déjà traités, n (%) 2 677 (100,0) Sitagliptine en bithérapie orale: sitagliptine + metformine 1 265 (47,2) Sitagliptine en trithérapie orale 1 096 (40,9)

- Sitagliptine + metformine + sulfamide 868 (32,4) - Sitagliptine + metformine + glitazone 1 (0,04) - Sitagliptine + metformine + 1 autre ADO 227 (8,48)

Sitagliptine en association à 3 ADOs 47 (1,8) Sitagliptine en association à ≥ 4 ADOs 29 (1,1) Sitagliptine en association à l'insuline 213 (8,0) Sitagliptine en association à GLP-1 24 (0,9) Sitagliptine en association à l'insuline + GLP-1 3 (0,1)


04.4 Stratégie thérapeutique

Les données acquises de la science sur le diabète de type 2 et ses modalités de prise en charge ont également été prises en compte10. Depuis les précédentes évaluations par la Commission en date du 29/04/2009, 18/07/2012, la place de JANUMET dans la stratégie thérapeutique n’a pas été modifiée.

05 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION

Considérant l’ensemble de ces informations et après débat et vote, la Commission estime que les conclusions de ses avis précédents du 29/04 /2009 et du 18/07/2012 n’ont pas à être modifiées.

05.3 Service Médical Rendu

Dans les indications de l’AMM suivantes : 1) chez les patients insuffisamment contrôlés par l a metformine seule à la dose maximale tolérée ou chez les patients déjà traités par l’ass ociation sitagliptine/metformine 2) en association à un sulfamide hypoglycémiant (tr ithérapie) lorsque les doses maximales tolérées de metformine et de sulfamide ne permetten t pas d’obtenir un contrôle adéquat de la glycémie. 3) en addition à l'insuline lorsqu'une dose stable d'insuline avec régime alimentaire et exercice physique ne permet pas d'obtenir un contrô le adéquat de la glycémie. �� Le diabète de type 2 est une maladie chronique aux complications potentiellement graves, notamment cardiovasculaires. �� JANUMET entre dans le cadre du traitement de l’hyperglycémie. �� Le rapport efficacité/effets indésirables de JANUMET reste important. �� La spécialité JANUMET constitue un moyen thérapeutique supplémentaire de prise en charge des patients diabétiques de type 2. �� Il existe des alternatives médicamenteuses à cette spécialité. En conséquence, la Commission considère que le serv ice médical rendu par JANUMET reste important dans les indications de l’AMM. Dans l’indication en association aux thiazolidinedi ones, la commission ne peut se prononcer sur le service médical rendu dans cette i ndication obsolète car les thiazolidinediones ne sont plus commercialisées en France depuis 2011.

05.4 Recommandations de la Commission

La Commission donne un avis favorable au maintien d e l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux dans les indications :

1) chez les patients insuffisamment contrôlés par l a metformine seule à la dose maximale tolérée ou chez les patients déjà traités par l’association sitagliptine/metformine

2) en association à un sulfamide hypoglycémiant (tr ithérapie) lorsque les doses maximales tolérées de metformine et de sulfamide ne permettent pas d’obtenir un contrôle adéquat de la glycémie.

3) en addition à l'insuline lorsqu'une dose stable d'insuline avec régime alimentaire et exercice physique ne permet pas d'obtenir un contrô le adéquat de la glycémie.

10 Stratégie médicamenteuse du contrôle glycémique du diabète de type 2. Recommandations de bonne pratique de la HAS. Janvier 2013


Et un avis défavorable à l’inscription dans l’indic ation en association aux thiazolidinediones. �� Taux de remboursement proposé : 65% �� Conditionnements La Commission rappelle que conformément à sa délibération en date du 20 juillet 2005 elle recommande, pour les traitements d’une durée d’un mois, une harmonisation de la taille des conditionnements à 30 jours.


ANNEXE RESULTATS DEFINITIFS DE L’ETUDE POST-INSCRIPTION

JANUVIA/XELEVIA (Sitagliptine)

ETUDE ODYSSEE

Laboratoire Merck Sharp & Dohme-Chibret et Pierre F abre Médicament

I. Contexte

Pour la sitagliptine, une demande d’étude émanant de la Commission de la transparence a été inscrite dans ses avis du 06 juin 2007 (JANUVIA) et du 19 décembre 2007 (XELEVIA) lors de la première inscription de ces produits en bithérapie metformine+sitagliptine. Cette demande d’étude a été étendue en 2009 aux patients traités par sitagliptine concernés par les deux extensions d’indication : bithérapie sulfamide hypoglycémiant+sitagliptine et trithérapie metformine+sulfamide hypoglycémiant+sitagliptine. Le libellé de cette demande était le suivant : « La Commission de la Transparence demande la mise en place d’une étude auprès d’un échantillon représentatif de patients français, diabétiques de type 2, traités par sitagliptine. Cette étude aura pour objectif de décrire en situation réelle de traitement :

· les caractéristiques des patients traités (y compris l'âge, le niveau d’HBA1c à la mise sous traitement, la fonction rénale, ...) ;

· les conditions d’utilisation de cette spécialité (indication, posologie et adaptations posologiques, traitements concomitants, modalités de surveillance de la glycémie..) ;

· le taux de maintenance du traitement ; · la fréquence des arrêts de traitement et leurs motifs ; · l'évolution de l’HBA1c, ainsi que la survenue d’hypoglycémies, au long cours (2 ans). »

En plus de cette demande d’étude, la convention établie avec le CEPS en février 2008 a intégré une demande d’étude complémentaire visant à quantifier l’intérêt de la sitagliptine par une comparaison en situation réelle du taux de maintenance d’un traitement par bithérapie metformine+sitagliptine avec celui d’un traitement par bithérapie metformine+sulfamide hypoglycémiant, au bout de 3 ans de suivi. L’étude proposée ODYSSEE était une étude observationnelle, prospective, qui a été réalisée en France chez des patients atteints de diabète de type 2 traités par une bithérapie (avec ou sans sitagliptine) ou tout autre schéma avec sitagliptine. La durée prévue de suivi des patients était de 3 ans. L’objectif principal de l’étude était de démontrer la supériorité de la durée de maintien du traitement chez les patients sous bithérapie metformine+sitagliptine versus bithérapie metformine+sulfamide hypoglycémiant. Les objectifs secondaires étaient de décrire les différents schémas thérapeutiques avec sitagliptine, de réaliser une analyse complémentaire à l’analyse principale sur la durée de maintien sous traitement intégrant les modifications de posologies des molécules utilisées, de décrire le profil des patients traités et leur évolution clinique, de décrire la fréquence des arrêts de traitement et leurs motifs et d’estimer les épisodes hypoglycémiques perçus par les patients. Cette étude prévoyait d’inclure 1 100 médecins généralistes libéraux en France métropolitaine et de recruter 3 360 patients dont 1 400 traités par bithérapie metformine+sulfamide hypoglycémiant, 1 400 traités par bithérapie metformine+sitagliptine et 560 traités par sitagliptine en dehors de la bithérapie avec metformine, dans le cadre d’une trithérapie ou autre schéma thérapeutique. En complément, une analyse transversale sur la base LPD France MG (anciennement Thalès - médecins généralistes) de tous les patients traités par sitagliptine a été réalisée sur la période d’inclusion de l’étude ODYSSEE dans le but de vérifier la représentativité des patients de cette étude en termes de répartition des schémas thérapeutiques et de caractéristiques des patients.

Enfin, afin de compléter la réponse à la demande de la Commission, les résultats de l’étude ODYSSEE ont été mis en perspective avec ceux d’une deuxième étude réalisée dans le cadre du plan de Gestion des Risques (PGR) sur la base de données Disease Analyser (IMS) de 2008 à 2011. Le protocole de cette deuxième étude avait été approuvé par le Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Dans le cadre de cette étude, étaient recueillies les caractéristiques des patients traités par sitagliptine et metformine+sitagliptine en France.

II. Résultats

Le recrutement des médecins généralistes a eu lieu entre juillet 2009 et mai 2010. Parmi les 13 521 médecins généralistes contactés ,1 569 ont accepté de participer à l’étude dont 705 ont été actifs et ont inclus au moins un patient. Parmi ces derniers, 509 ont participé sur toute la durée de l’étude alors que 196 ont abandonné l’étude en cours. Les 705 médecins ayant participé à l’étude étaient représentatifs des


médecins généralistes français en termes d’âge, de sexe, et de répartition géographique au vu des données de la Caisse nationale d’assurance maladie (CNAM). Les inclusions des patients ont eu lieu sur 17 mois, de juillet 2009 à décembre 2010. Parmi les 4 031 patients inclus dans l’étude, 3 453 patients (85,7%) étaient éligibles, dont 733 traités par bithérapie metformine+sulfamide, 1874 traités par bithérapie metformine+sitagliptine et 846 traités par sitagliptine en dehors de la bithérapie avec metformine. Les 578 (14,3%) patients exclus de l’analyse l’ont été pour les raisons suivantes : non-respect des critères d’inclusion (n=25), absence de traitement renseigné (n=184) et incohérence dans le questionnaire ne permettant pas de connaître le bras d’inclusion (n=369). Les pourcentages de patients éligibles par rapport aux patients inclus étaient de 85,3% dans le bras metformine+sulfamide, 90,2% dans le bras metformine+sitagliptine et 77,3% dans le bras sitagliptine+autre(s). Le déséquilibre important, par rapport à ce que prévoyait le protocole entre les nombres de patients dans les deux bras de bithérapie metformine+sulfamide hypoglycémiant et metformine+sitagliptine (respectivement 28,1% et 71,9% alors que le protocole prévoyait un nombre équivalent d’inclusions dans les 2 bras), est expliqué par le laboratoire par un changement des pratiques pendant la période d’inclusions sans que cette argumentation ne soit solidement étayée Arrêts prématurés d’étude Parmi les 3 453 patients éligibles, 1 084 (31,4%) ont arrêté l’étude avant les 3 ans de suivi prévus dans le protocole. Parmi les patients des groupes metformine+sulfamide et metformine+sitagliptine, 821/2 607 (31,5%) ont arrêté l’étude prématurément. Les motifs d’arrêt étaient : des patients perdus de vue (13,3%), des abandons d’étude du médecin (61,1%), des décès du patient (4,0%), des événements indésirables (1,2%), autres raisons (20,4%). Les pourcentages des arrêts prématurés de la participation à l’étude étaient comparables dans les deux groupes (metformine + sulfamide 30,4% versus metformine + sitagliptine 31,9%). Parmi l’ensemble des patients traités par sitagliptine quel que soit le schéma thérapeutique, 861/2 720 (31,7%) ont arrêté l’étude avant son terme. La durée médiane de participation à l’étude était de 21,6 mois (étendue : 0 – 46,0 mois). Les motifs d’arrêt étaient : patients perdus de vue (15,7%), abandons d’étude du médecin (53,2%), décès du patient (5,7%), événements indésirables (2,5%), autres raisons (23,0%). Représentativité des patients inclus dans l’étude O DYSSEE par rapport à la base de données LPD Les caractéristiques des patients sont rapportées pour chacun des 3 bras de l’étude et la représentativité des patients de l’étude ODYSSEE est étudiée par rapport à ceux de la base de données LPD. Dans le bras bithérapie metformine+sitagliptine (n=1 874), les patients de l’étude ODYSSEE étaient comparables à ceux de la base LPD en termes de sexe (59,4% d’hommes dans les deux groupes) et d’âge (âge moyen de 62,4 ans dans les deux groupes). Les patients de l’étude ODYSSEE avaient un diabète plus ancien que ceux de la base LPD (6,4 ans vs 4,5 ans). Des différences existaient également en ce qui concernait les pathologies concomitantes : les antécédents de dyslipidémie (67,4% vs 61,0%), d’insuffisance rénale (1,9% vs 0,8%), de rétinopathie (4,0 vs 0,8%) étaient plus fréquents dans l’étude ODYSSEE et les antécédents de coronaropathie étaient moins fréquents (10,2% vs 12,9%). Les valeurs biologiques à l’instauration du traitement étaient en moyenne comparables pour la HbA1c (7,5% dans les deux groupes) et la glycémie à jeun (1,55g/l vs 1,59g/l) mais le nombre important de données manquantes pour ces valeurs biologiques dans la base LPD (respectivement 63,7% et 73,9%) rendait difficile l’interprétation des résultats. Les patients de l’étude ODYSSEE avaient moins souvent un traitement antidiabétique en cours au moment de l’inclusion (94,6% vs 97,0%). La répartition des différents traitements antidiabétiques étaient la même sauf pour la trithérapie ADO11. En ce qui concernait le traitement de bithérapie prescrit à l’inclusion, une association fixe était moins fréquente chez les patients de l’étude ODYSSEE que ceux de la base LPD (48,7% vs 50,0%) et la posologie était légèrement supérieure en moyenne pour la metformine uniquement dans le groupe metformine-sitagliptine. Dans le bras sitagliptine hors bithérapie metformine+sitagliptine (n=846), les patients de l’étude ODYSSEE étaient comparables à ceux de la base LPD en termes de sexe (56,0% vs 59,8% d’hommes) et d’âge (âge moyen de 65,5 ans vs 64,7 ans). Les patients de l’étude ODYSSEE avaient un diabète plus ancien que ceux de la base LPD (8,8 ans vs 5,4 ans). Les antécédents étaient plus fréquents, quel que soit le type, dans l’étude ODYSSEE. Les valeurs biologiques à l’instauration du traitement étaient moins élevées en moyenne chez les patients de l’étude ODYSSEE : 7,6% vs 8,0% pour la HbA1c et 1,54g/l vs 1,68 g/l pour le taux de glycémie à jeun. Cependant, le nombre important de données manquantes dans la base LPD pour ces valeurs biologiques (respectivement 66,6% et 75,3%) rendait difficile l’interprétation des résultats. Les patients de l’étude ODYSSEE avaient moins souvent un traitement antidiabétique en cours au moment de l’inclusion (91,2% vs 94,6%). Chez ceux-ci, la répartition des différents traitements étaient la même sauf pour la trithérapie ADO. Pour ce qui était du traitement prescrit à l’inclusion, les différences portaient sur le type d’association prescrite : plus souvent de monothérapie ADO dans le groupe ODYSSEE (33,6% vs 21,4%) et moins de trithérapie ADO (33,8% vs 47,2%).

11 ADO : Antidiabétique oral


Dans le bras metformine+sulfamide (n= 733), les patients de l’étude ODYSSEE étaient comparables à ceux de la base LPD en termes de sexe (57,6% vs 56,0% d’hommes) et d’âge (âge moyen de 64,2 ans vs 63,4 ans). Les patients de l’étude ODYSSEE présentaient un diabète plus ancien que ceux de la base LPD (7,0 ans vs 4,9 ans). Des différences existaient également en ce qui concernait les pathologies concomitantes : les antécédents d’insuffisance rénale (4,2% vs 1,5%), de rétinopathie (6,4 vs 1,7%) étaient plus fréquents dans l’étude ODYSSEE et les antécédents hépatiques moins fréquents (3,3% vs 5,3%). Les valeurs biologiques à l’instauration du traitement étaient moins élevées en moyenne chez les patients de l’étude ODYSSEE : 7,6% vs 8,0% pour la HbA1c et 1,53g/l vs 1,75 g/l pour le taux de glycémie à jeun mais le nombre important de données manquantes pour ces valeurs biologiques dans la base LPD (respectivement 68,1% et 73,9%) rendait difficile l’interprétation des résultats. Les patients de l’étude ODYSSEE avaient plus souvent un traitement antidiabétique en cours (93,3% vs 82,9%). Parmi les patients ayant un traitement antidiabétique en cours, la répartition des différents traitements étaient la même sauf en ce qui concernait la trithérapie ADO. Pour ce qui était du traitement de bithérapie prescrit à l’inclusion, les deux groupes étaient comparables tant en termes de type d’association que de posologie. En conclusion : la comparaison des caractéristiques des patients de l’étude ODYSSEE et de la base LPD montrent chez les patients de l’étude ODYSSEE :

- une ancienneté de diabète plus importante, associée à davantage de comorbidités, notamment insuffisance rénale et rétinopathie, et ce quel que soit le groupe de traitement ;

- un meilleur contrôle de la glycémie (taux d’HBA1c et glycémie à jeun de l’ordre respectivement de 7,6% et 1,53g/l en moyenne) mais l’incertitude sur ce résultat est importante compte tenu du nombre élevé de données manquantes dans la base LPD (de l’ordre de 70%).

Ces différences étaient plus marquées dans le groupe sitagliptine hors bithérapie metformine+sitagliptine. L’impact de ces différences sur les résultats est attendu être limité. Représentativité des patients inclus dans l’étude O DYSSEE par rapport à la base Disease Analyzer Les caractéristiques des patients de l’étude ODYSSEE et des données Disease Analyser des patients traités par sitagliptine ont été comparées en termes d’âge, de sexe, de pathologies concomitantes et de dose journalière de sitagliptine. Il n’était pas observé de différence sur ces caractéristiques cependant cette analyse était limitée du fait du petit nombre de variables pouvant être comparées entre les deux études. A. PATIENTS TRAITES PAR BITHERAPIE : METFORMINE+SIT AGLIPTINE OU METFORMINE+SULFAMIDE Comparabilité des patients des bras metformine+sita gliptine versus metformine+sulfamide Les deux groupes de patients étaient majoritairement constitués d’hommes (metformine+sitagliptine : 59,4% vs metformine+sulfamide : 57,6%, NS). L’âge moyen était de 62,9 ans ; les patients du bras metformine+sulfamide étant légèrement plus âgés (62,4 ans vs 64,2 ans). Un peu plus de la moitié d’entre eux déclaraient contrôler leur alimentation (52,7% et 51,6%) et environ un tiers d’entre eux déclaraient pratiquer une activité physique régulière (37,6% et 31,2%). Les patients du groupe sitagliptine présentaient une corpulence plus importante que ceux du bras sulfamide (poids moyen de 85,6 kg vs 83,4 kg et IMC moyen de 30,3 vs 29,6 kg/m²). Concernant leur diabète, les patients du bras sitagliptine avaient un diabète moins ancien (6,4 ans vs 7,0 ans). Les paramètres biologiques, taux de HbA1c et taux de glycémie à jeun, étaient comparables entre les deux groupes en moyenne (respectivement 7,5% vs 7,6% pour la HbA1c et 1,55g/l vs 1,53 g/l pour la glycémie à jeun). En ce qui concernait les pathologies concomitantes, les groupes étaient comparables sauf pour les antécédents de dyslipidémie qui étaient plus fréquents dans le groupe sitagliptine alors que les antécédents de rétinopathie, d’insuffisance cardiaque et d’insuffisance rénale étaient plus fréquents dans le groupe sulfamide. ANALYSE PRINCIPALE : COMPARAISON DES DUREES DE MAINTIEN DE TRAITEMENT AU SENS STRICT CHEZ LES PATIENTS DES DEUX BRAS BITHERAPIE Il était entendu par durée du maintien de traitement, la durée jusqu’à modification stricte du traitement initié à l’inclusion. Tout retrait de molécule, remplacement d’une des deux molécules par une autre ou ajout d’une 3ème molécule était considéré comme une modification au sens strict du traitement et marquait la fin de la bithérapie initiale. Sur la totalité du suivi de l’étude, une modification au sens strict du traitement initial a eu lieu chez 621 des 1 874 patients du groupe metformine+sitagliptine (33,1%) et chez 341 des 733 patients du groupe metformine+sulfamide (46,5%). Les modifications les plus fréquentes étaient un ajout de molécule(s) (53,6% du groupe sitagliptine et 39,9% du groupe sulfamide), un remplacement de la sitagliptine/sulfamide (18,4% et 37,8% respectivement) et un retrait de sitagliptine/sulfamide (11,8% et 9,7% respectivement). Les motifs de modification du traitement initial étaient non rapportés dans environ un tiers des cas (30,3% du groupe sitagliptine et 37,0% du groupe sulfamide). Quand ils étaient rapportés, les plus fréquents étaient une


efficacité insuffisante (69,5% et 64,2%), une intolérance du patient (13,2% et 11,6%) et une hypoglycémie (4,2% et 13,5%). La durée médiane du maintien de traitement était de 43,2 mois [IC95% : 41,4 – NE] dans le groupe bithérapie metformine+sitagliptine (n=1 874) versus 20,2 mois [IC95% : 17,0 – 25,1] dans le groupe bithérapie metformine+sulfamide (n=733). Cette différence était statistiquement significative (p<10-4). Elle persistait après prise en compte, dans un modèle multivarié, des facteurs de confusion liés aux caractéristiques des médecins (sexe, taille de la localité d’exercice, volume d’activité) et des patients (âge, traitement antidiabétique antérieur, ancienneté du diabète, taux d’HbA1c, antécédents associés,). Le rapport de risque de la durée de maintien du traitement metformine+sitagliptine vs metformine+sulfamide était de 0,82 [IC95% : 0,70 – 0,95], indiquant donc une diminution du risque de modification de traitement de 18% avec metformine+sitagliptine. L’analyse sous hypothèse du biais maximum a été conduite en considérant tous les patients perdus de vue du groupe metformine+sitagliptine comme des échecs du maintien de traitement. La durée médiane du maintien de traitement était de 42,4 mois [IC95% : 37 ,8 – NE] dans le groupe bithérapie metformine+sitagliptine vs 20,2 mois [IC95% : 17,0 – 25,1] dans le groupe bithérapie metformine+sulfamide (p<10-4). La différence de la durée de maintien de traitement en faveur du groupe metformine+sitagliptine persistait également lorsque les différences entre les patients à l’inclusion étaient prises en compte par l’utilisation d’un score de propension. Le rapport de risque de la durée de maintien du traitement metformine+sitagliptine vs metformine+sulfamide était alors de 0,65 [IC95% : 0,57 – 0,73]. Dans les analyses de sensibilité effectuées en fonction de la stratégie de remplacement des données manquantes adoptée, ce rapport de risque était de 0,70 [IC95% : 0,62 – 0,78] dans l’hypothèse du biais maximum et de 0,71 [IC95% : 0,63 – 0,80] dans le cas où une imputation multiple était réalisée. ANALYSES SECONDAIRES

• Comparaison de la durée de maintien sous bithérapie en intégrant les modifications de posologies des molécules utilisées

La durée médiane du maintien de traitement était de 15,7 mois [IC95% : 14,3 – 17,6] dans le groupe bithérapie metformine+sitagliptine vs 6,9 mois [IC95% : 6,2 – 8,2] dans le groupe bithérapie metformine+sulfamide (p<10-4). En analyse multivariée, le rapport de risque de la durée de maintien du traitement metformine+sitagliptine vs metformine+sulfamide était de 0,85 [IC95% : 0,75 – 0,96], indiquant donc une diminution du risque de modification de traitement de 15% avec metformine+sitagliptine.

• Evolution clinique des patients jusqu’à modificatio n (au sens strict) de la bithérapie initiale o Taux d’HbA1c

� Evolution du taux d’HbA1c La diminution en valeur absolue du taux d’HbA1 entre l’inclusion et la 3ème année de suivi était en moyenne de 0,6% (écart-type : 1,1) dans les deux groupes de traitement.

� Pourcentage de patients atteignant l’objectif d’HbA1c<7% Le pourcentage de patients ayant atteint au moins une fois un taux d’HbA1c inférieur à 7% était de 64,8% dans le groupe metformine+sitagliptine et de 58,8% dans le groupe metformine+sulfamide. Le taux cumulé d’atteinte de l’objectif était statistiquement supérieur dans le groupe metformine+sitagliptine (test du Logrank : p=0,045).

� Pourcentage de patients atteignant l’objectif d’HbA1c<6,5% Le pourcentage de patients ayant atteint au moins une fois un taux d’HbA1c inférieur à 6,5% était de 40,1% dans le groupe metformine+sitagliptine versus 35,1% dans le groupe metformine+sulfamide. La différence entre les taux cumulés d’atteinte de l’objectif dans les deux groupes n’était pas statistiquement significative.

o Description des épisodes d’hypoglycémie Le pourcentage de patients ayant rapporté au moins un épisode hypoglycémique perçu avant modification stricte du traitement était plus faible dans le groupe metformine+sitagliptine que dans le groupe metformine+sulfamide : 9,7% versus 21,0%. Il est à noter que ces résultats sont cohérents avec ceux d’une autre étude observationnelle, l’étude HYPOCRAS publiée en 2012.

o Evolution du poids L’évolution du poids était de faible amplitude dans les deux groupes : -2,1 kg (écart-type 6,5) et -1,8kg (écart-type 6,8). La différence de poids observé à l’inclusion entre les deux groupes se maintenait au cours du suivi.

o Evolution de la microalbuminurie Les données sur la microalbuminurie étaient manquantes pour 70% des patients quel que soit le groupe. Entre l’inclusion et la 3ème année de suivi, cette information était manquante pour respectivement 87% des patients; rendant cette information non interprétable.

o Evolution de la protéinurie L’information sur le nombre de patients ayant présenté au moins un épisode de protéinurie au cours du suivi n’était disponible que pour un tiers des patients des deux groupes. Parmi les patients pour lesquels ces


données étaient renseignées, un tel épisode était survenu chez 3/574 (0,5%) patients du groupe metformine+sitagliptine et 4/228 (1,8%) patients du groupe metformine+sulfamide.

o Evolution de la clairance de la créatinine L’information sur la clairance de la créatinine était manquante pour environ un quart des patients des deux groupes à l’inclusion et la moitié à la fin du suivi. Chez les patients pour lesquels ces données étaient disponibles, les taux cumulés d’atteinte d’une valeur de clairance de la créatinine < 60ml/min était statistiquement plus élevé chez les patients du groupe metformine+sulfamide (24%) par rapport au groupe metformine+sitagliptine (19%) indiquant donc une détérioration moindre de la fonction rénale dans le groupe metformine+sitagliptine. Ce résultat est cependant difficilement interprétable compte tenu du nombre élevé de données manquantes. B. PATIENTS TRAITES PAR SITAGLIPTINE QUEL QUE SOIT LE SCHEMA THERAPEUTIQUE

• Description du profil des patients traités par sita gliptine à l’inclusion o Démographie

Au total 2 720 patients traités par sitagliptine ont été inclus dans l’étude. Ils étaient répartis selon trois groupes : sitagliptine seule (n=284), metformine + sitagliptine (n=1 874) et sitagliptine + autre(s) (n=562). Tous groupes confondus, ces patients avaient un âge moyen (écart-type) de 63,4 (11,1) ans, étaient plus fréquemment des hommes (58,3%), avaient un poids moyen de 85,1 (16,6) kg et un IMC12 de 30,2 (5,5) kg/m². Leur ancienneté du diabète était de 7,1 (6,4) ans. Concernant les règles hygiéno-diététiques, 53,8% déclaraient contrôler leur alimentation, et 36,6% d’entre eux rapportaient avoir une activité physique régulière.

o Paramètres biologiques Le taux moyen de HBA1c était rapporté dans plus de 90% des cas et il était de 7,5 (1,0)%. Le taux de glycémie à jeun n’était disponible que pour 70% des patients et il était de 1,55 (0,38) g/l. Les taux de microalbuminurie et de protéinurie n’étaient rapportés que pour un tiers des patients. Ces taux étaient respectivement de 18,2 (39,8) mg/l et de 1,9 (14,3) mg/l. La clairance de la créatinine était renseignée dans environ trois quarts des cas. Les résultats rapportés étaient en moyenne de 83,2 (22,8) ml/min.

o Pathologies concomitantes Les pathologies concomitantes traitées étaient : l’hypertension artérielle (63,2%), les dyslipidémies (59,7%), les problèmes vasculaires (18,7%), les problèmes coronaires (9,7%), l’insuffisance cardiaque (3,4%), la rétinopathie (3,1%), les troubles hépatiques (1,9%), l’insuffisance rénale (1,3%). Des différences existaient entre les caractéristiques des patients des trois groupes : Les patients recevant une prescription de sitagliptine seule présentaient un diabète de découverte plus récente que dans les deux autres groupes (4,9 ans). Leur surpoids était légèrement moins marqué (IMC moyen 29,6 kg/m²). Leur HbA1c à l'inclusion était de 7,1% en moyenne. Les patients recevant la bithérapie metformine+sitagliptine ont été décrits précédemment (âge moyen de 62,4 ans, ancienneté moyenne de diabète de 6,4 ans, HbA1c moyenne de 7,5%, poids moyen de 85,6 kg et IMC moyen de 30,3 kg/m²). Les patients recevant de la sitagliptine+autre(s) présentaient un diabète plus ancien, connu en moyenne depuis 10,8 ans. L'IMC moyen de ces patients était un peu plus élevé (30,3 kg/m²) avec un plus fort pourcentage de patients obèses (46,5%). Ces caractéristiques étaient associées à un déséquilibre glycémique plus marqué (HbA1c à 7,8% en moyenne à l'inclusion) et à plus de pathologies concomitantes. • Conditions d’utilisation de la sitagliptine

o Traitements antérieurs Concernant les traitements antidiabétiques antérieurs à la prescription de sitagliptine, la proportion de patients naïfs étaient plus élevée dans le groupe sitagliptine seule (25,7%) que dans les groupes metformine+sitagliptine (5,4%) et sitagliptine+autre(s) (0,4%). Pour les patients des groupes sitagliptine seule et metformine+sitagliptine, le traitement antidiabétique antérieur était le plus souvent une monothérapie ADO (respectivement 63,2% et 65,3%), le plus fréquemment constitué d’une metformine seule (34,3% et 61,1%) ou une bithérapie ADO (8,9% et 25,0% respectivement). Les autres traitements : trithérapie ADO, association ADO+GLP-1, association ADO+insuline avaient été rarement administrés (moins de 2% des cas). Pour les patients du groupe sitagliptine+autre(s), un traitement antérieur avait été administré dans 96% des cas. Il s’agissait le plus souvent d’une bithérapie ADO (45,3%), d’une monothérapie ADO (22,5%), d’une trithérapie ADO (18,4%) ou d’une association ADO+insuline (9,1%). La durée moyenne de traitement (écart-type) du traitement antidiabétique antérieur était de 28,3 (24,9) mois pour les monothérapies, 31,6 (24,7) mois pour les bithérapies, 27,0 (21,5) mois pour les trithérapies et 29,8 (22,5) mois pour les traitements insuline+ADO.

12 IMC : Indice de masse corporelle


o Motifs de prescription Parmi les motifs de prescription rapportés de la sitagliptine, les plus fréquents étaient son efficacité démontrée (88,7%) et sa sécurité d’emploi/tolérance (58,5%).

o Traitements concomitants Dans le groupe sitagliptine+autre(s), les patients étaient traités par trithérapie dans la moitié des cas et par bithérapie dans un quart des cas avec majoritairement un sulfamide associé.

o Posologie A l’inclusion, la posologie quotidienne moyenne (écart-type) de sitagliptine était de 101,2 (17,3) mg/j. Concernant les traitements antérieurs, une monothérapie par ADO précédait le traitement par sitagliptine plus fréquemment dans les groupes sitagliptine seule (63,2%) et metformine+sitagliptine (65,3%) que dans le groupe sitagliptine+autre(s) (22,4%). Ce traitement antérieur par monothérapie ADO était le plus souvent une metformine dans les groupes sitagliptine seule (34,3%) et metformine+sitagliptine (61,1%) et un sulfamide dans le groupe sitagliptine+autre(s) (15,6%). Une bithérapie par ADO précédait le traitement par sitagliptine plus fréquemment dans les groupes metformine+sitagliptine (25,0%) et sitagliptine + autre(s) (45,3%) que dans le groupe sitagliptine seule (8,9%). Une trithérapie par ADO précédait le traitement par sitagliptine plus fréquemment dans le groupe sitagliptine+autre(s) (18,4%) par rapport aux groupes sitagliptine seule (0,4%) et metformine+sitagliptine (1,6%).

• Evolution clinique des patients traités par sitagli ptine o Taux d’HBA1c

� Evolution du taux d’HbA1c La diminution en valeur absolue du taux d’HbA1 entre l’inclusion et la 3ème année de suivi était en moyenne de 0,4 (1,1)% dans le groupe sitagliptine seule et de 0,6 (1,1)% dans les deux autres groupes.

� Pourcentage de patients atteignant l’objectif d’HbA1c<7% Le pourcentage de patients ayant atteint au moins une fois un taux d’HbA1c inférieur à 7% était de 78,1% dans le groupe sitagliptine seule, de 69,6% dans le groupe metformine+sitagliptine et de 60,8% dans le groupe sitagliptine+autre(s). Les taux cumulés d’atteinte de l’objectif étaient statistiquement différents entre les trois groupes (test du Logrank : p<10-4).

� Pourcentage de patients atteignant l’objectif d’HbA1c<6,5% La tendance observée pour l’atteinte de l’objectif d’HbA1c<7% était retrouvée pour l’objectif d’HbA1c<6,5% avec une différence statistiquement significative entre les taux cumulés d’atteinte de l’objectif (p<10-4).

o Estimation des épisodes hypoglycémiques perçus par les patients Tous groupes confondus, 12,6% des patients ont rapporté au moins un épisode hypoglycémique perçu au cours de leur suivi. Ce pourcentage était plus élevé dans le groupe sitagliptine+autre(s) (16,1%) que dans le groupe metformine+sitagliptine (11,9%) et le groupe sitagliptine seule (9,5%).

o Evolution du poids L’évolution du poids sur l’ensemble du suivi était de faible amplitude dans les trois groupes : entre -2,1 (6,5) kg et -2,6 (7,8) kg.

o Evolution de la microalbuminurie Les données sur la microalbuminurie étaient manquantes pour 71% des patients à l’inclusion et 86% des patients entre l’inclusion et la 3ème année de suivi ; rendant cette information non interprétable.

o Evolution de la protéinurie Les données sur la protéinurie étaient manquantes pour 84% des patients à l’inclusion et 93% des patients entre l’inclusion et la 3ème année de suivi ; rendant cette information non interprétable.

o Evolution de la clairance de la créatinine L’information sur la clairance était manquante pour environ un quart des patients à l’inclusion et la moitié des patients entre l’inclusion et la fin du suivi. Chez les patients pour lesquels ces données étaient disponibles, les taux cumulé d’atteinte d’une valeur de clairance de la créatinine < 60ml/min n’était pas statistiquement différent entre les 3 groupes de traitement.

• Description de la fréquence des arrêts de traitemen t et leurs motifs Les arrêts de la sitagliptine ont eu lieu pour 16,1% des patients initialement traités dont 13,7% dans le groupe sitagliptine seule, 12,8% dans le groupe metformine+sitagliptine et 28,5% dans le groupe sitagliptine+autre(s) Parmi les patients ayant arrêté leur traitement, les durées moyennes de traitement étaient de 7,4 mois dans le groupe sitagliptine seule, 10,4 mois dans le groupe metformine+sitagliptine et 11,2 mois dans le groupe sitagliptine+autre(s). Les raisons d’arrêt de traitement étaient renseignées dans environ trois quarts des cas. Les raisons les plus fréquentes était une efficacité insuffisante dans environ 50% des cas (42,9% dans le groupe sitagliptine seule, 47,7% dans le groupe metformine+sitagliptine et 54,5% dans le groupe sitagliptine+autre(s) et une


intolérance du patient dans 21,9% des cas (19,3% dans le groupe metformine+sitagliptine et 35,7% du groupe sitagliptine seule). Les nombres médians de consultations par an avant l’arrêt de traitement étaient de 2,16 pour l’ensemble des patients : 1,78 dans le groupe sitagliptine seule, 2,13 dans le groupe metformine+sitagliptine et 2,30 dans le groupe sitagliptine+autre(s).

• Tolérance Les événements indésirables potentiellement liés au traitement selon le médecin investigateur concernaient respectivement 52 (2,8%), 20 (2,7%), 44 (5,2%) patients dans les groupes metformine+sitagliptine, metformine+sulfamide et sitagliptine±autre(s). Au total, 9 EIGs chez 9 patients ont été considérés comme potentiellement liés au traitement :

- 2 dans le groupe metformine+sitagliptine, : 1 cas de défaillance rénale et 1 cas d’hypoglycémie ; - 4 dans le groupe metformine+sulfamide : 1 cas de myalgie, 2 cas d’hypoglycémie, 1 cas de diabète

déséquilibré ; - 3 dans le groupe sitagliptine+autre(s) : 1 cas d’augmentation de la créatininémie, 1 cas d’acidose

métabolique et un cas d’hypoglycémie. Aucun décès lié au traitement n’a été rapporté au cours de l’étude.

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COMMISSION DE LA TRANSPARENCE

AVIS

18 juillet 2012 JANUVIA 100 mg, comprimés pelliculés B/28 (CIP : 379 250-4) B/50 (CIP : 570 745-4)

sitagliptine Liste I Code ATC : A10BH01 (inhibiteur de la DPP- 4 ou gliptine) Date de l’AMM (procédure centralisée) : 21 mars 2007

JANUMET 50 mg/1 000 mg, comprimé pelliculé B/56 (CIP : 386 781-1) B/50 (CIP : 573 121-1)

sitagliptine/metformine Liste I Code ATC : A10BD07 (association d’antidiabétiques oraux) Date de l'AMM (procédure centralisée) : 16 juillet 2008

Laboratoires MERCK SHARP & DOHME-CHIBRET

Motif de l’examen :

Inscription Sécurité Sociale (B/28) et Collectivités (B/28 et B/50) dans les extensions d’indications suivantes pour JANUVIA : « Chez les patients diabétiques de type 2, JANUVIA est indiqué pour améliorer le contrôle de la glycémie : - en monothérapie, chez les patients insuffisamment contrôlés par le régime alimentaire et

l'exercice physique seuls et pour lesquels la metformine est contre-indiquée ou n'est pas tolérée

- en addition à l'insuline (avec ou sans metformine) lorsqu'une dose stable d'insuline avec régime alimentaire et exercice physique ne permet pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie. » (date des extensions d’indication : 9 novembre 2009 – procédure centralisée)

Inscription Sécurité Sociale (B/56) et Collectivités (B/56 et B/50) dans l’extension d’indication suivante pour JANUMET : « Chez les patients diabétiques de type 2, JANUMET est indiqué pour améliorer le contrôle de la glycémie, en complément du régime alimentaire et de l'exercice physique : - en addition à l'insuline (trithérapie) lorsque l'insuline et la metformine, seules, à doses

stables, ne permettent pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie.» (date de l’extension d’indication : 28 octobre 2009 – procédure centralisée)

Les firmes ne sollicitent l’inscription Sécurité Sociale et Collectivités que pour l’indication en association à l’insuline. Cependant, la Commission de la transparence a decidé de se prononcer dans l’ensemble des extensions d’indications et cela dans le cadre du bon usage du médicament dans la prise en charge des patients diabétiques de type 2.

Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique

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1. CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT

1.1. Principes actifs sitagliptine pour JANUVIA sitagliptine/metformine pour JANUMET 1.2. Indications thérapeutiques Pour JANUVIA « Chez les patients diabétiques de type 2, JANUVIA est indiqué pour améliorer le contrôle de la glycémie : En monothérapie : • chez les patients insuffisamment contrôlés par le r égime alimentaire et l'exercice

physique seuls et pour lesquels la metformine est c ontre-indiquée ou n'est pas tolérée.

En bithérapie orale, en association : • à la metformine, lorsque celle-ci, utilisée en monothérapie avec régime alimentaire et

exercice physique, ne permet pas d’obtenir un contrôle adéquat de la glycémie. (Indication déjà évaluée par la CT - cf avis du 6 juin 2007)

• à un sulfamide hypoglycémiant, lorsque celui-ci, utilisé en monothérapie, à la dose maximale tolérée, avec régime alimentaire et exercice physique, ne permet pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie et lorsque la metformine est contre-indiquée ou n'est pas tolérée. (Indication déjà évaluée par la CT - cf avis du 24 juin 2009)

• à un agoniste des récepteurs PPARγ (thiazolidinedione), lorsque celui-ci est approprié et que son utilisation en monothérapie avec régime alimentaire et exercice physique, ne permet pas d’obtenir un contrôle adéquat de la glycémie. (Indication déjà évaluée par la CT - cf avis du 6 juin 2007 mais obsolète, les glitazones n’étant plus disponibles en France)

En trithérapie orale, en association : • à un sulfamide hypoglycémiant et à la metformine, lorsqu'une bithérapie avec ces deux

médicaments avec régime alimentaire et exercice physique ne permet pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie. (indication déjà évaluée par la CT cf avis du 24 juin 2009)

• à un agoniste des récepteurs PPARγ et à la metformine, lorsque l'agoniste des récepteurs PPARγ est approprié et qu'une bithérapie avec ces deux médicaments avec régime alimentaire et exercice physique ne permet pas d’obtenir un contrôle adéquat de la glycémie. (Indication ne pouvant être évaluée par la CT les glitazones n’étant plus disponibles en France)

JANUVIA est également indiqué en addition à l'insul ine (avec ou sans metformine) lorsqu'une dose stable d'insuline avec régime alimentaire et exercice physique ne permet pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glyc émie. » Pour JANUMET « Chez les patients diabétiques de type 2, JANUMET est indiqué pour améliorer le contrôle de la glycémie, en complément du régime alimentaire et de l'exercice physique :

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• chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule à la dose maximale tolérée ou chez les patients déjà traités par l’association sitagliptine/metformine (Indication déjà évaluée par la CT - cf avis du 29 avril 2009)

• en association à un sulfamide hypoglycémiant (trithérapie) lorsque les doses maximales

tolérées de metformine et de sulfamide ne permettent pas d’obtenir un contrôle adéquat de la glycémie (Indication déjà évaluée par la CT - cf avis du 29 avril 2009)

• en trithérapie avec un agoniste des récepteurs activateurs de la prolifération des

peroxysomes gamma (PPARγ) (thiazolidinedione) lorsque les doses maximales tolérées de metformine et del'agoniste des récepteurs PPARγ ne permettent pas d’obtenir un contrôle adéquat de la glycémie (Indication ne pouvant être évaluée par la CT les glitazones n’étant plus disponibles en France)

• en addition à l'insuline (trithérapie) lorsque l'in suline et la metformine, seules, à

doses stables, ne permettent pas d'obtenir un contr ôle adéquat de la glycémie.» 1.3. Posologie Pour JANUVIA « La posologie de JANUVIA est de 100 mg une fois par jour. Quand JANUVIA est utilisé en association à la metformine, la posologie de la metformine doit être maintenue, et JANUVIA administré de façon concomitante. Quand JANUVIA est utilisé en association à un sulfamide hypoglycémiant ou à l'insuline, une réduction de la posologie du sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline peut être envisagée pour diminuer le risque d'hypoglycémie (voir rubrique 4.4 du RCP). En cas d'oubli d'une dose de JANUVIA, le patient doit prendre cette dose dès qu'il s'en rend compte. Il ne faut pas prendre une double dose le même jour. JANUVIA peut être pris au cours ou en dehors des repas. Patients insuffisants rénaux Lorsque l'utilisation de la sitagliptine en association à un autre anti-diabétique est envisagée, les précautions d'emploi chez l'insuffisant rénal doivent être vérifiées. Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] ≥ 50 ml/min), aucune adaptation posologique de JANUVIA n'est nécessaire. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr ≥ 30 ml/min et < 50 ml/min), la posologie de JANUVIA est de 50 mg une fois par jour. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr< 30 ml/min) ou une insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse ou une dialyse péritonéale, la posologie de JANUVIA est de 25 mg une fois par jour. JANUVIA peut être administré sans tenir compte du moment de la dialyse. Dans la mesure où la posologie doit être adaptée selon la fonction rénale, l'évaluation de la fonction rénale est recommandée avant l'initiation du traitement par JANUVIA et périodiquement par la suite. Patients insuffisants hépatiques Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, aucune adaptation posologique n'est nécessaire. JANUVIA n'a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

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Sujets âgés Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge. On dispose de données limitées de tolérance chez les patients âgés ≥ 75 ans. La prudence est donc requise. Enfants Compte tenu de l'absence de données d'efficacité et de tolérance, JANUVIA n’est pas recommandé chez l’enfant de moins de 18 ans. » Pour JANUMET dans l’extension d’indication à examiner La posologie du traitement antihyperglycémiant par JANUMET doit être adaptée au patient en fonction de son traitement en cours, de son efficacité et de sa tolérance, sans dépasser la dose maximale quotidienne recommandée de 100 mg de sitagliptine. Patients insuffisamment contrôlés par une bithérapie insuline et metformine à la dose maximale tolérée La posologie de JANUMET doit apporter 50 mg de sitagliptine deux fois par jour (dose quotidienne totale de 100 mg) et une dose de metformine égale à la dose déjà prise par le patient. Lorsque JANUMET est utilisé en association à l'insuline, une réduction de la posologie de l'insuline peut être envisagée pour réduire le risque d’hypoglycémie (voir rubrique 4.4 du RCP). Tous les patients doivent poursuivre leur régime alimentaire, avec une répartition régulière de l'apport glucidique au cours de la journée. Les patients en surpoids doivent poursuivre leur régime hypocalorique. Populations particulières Insuffisance rénale JANUMET ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 60 ml/mn) (voir rubriques 4.3 et 4.4 du RCP). Insuffisance hépatique JANUMET ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.3 et 5.2 du RCP). Sujets âgés La metformine et la sitagliptine étant éliminées par voie urinaire, JANUMET doit être administré avec prudence chez les patients âgés. La fonction rénale devra être surveillée pour prévenir une acidose lactique associée à la metformine, en particulier chez les sujets âgés (voir rubriques 4.3 et 4.4 du RCP). On dispose de données limitées de tolérance pour la sitagliptine chez les patients âgés de plus de 75 ans. La prudence est donc requise. Population pédiatrique Compte tenu de l'absence de données d'efficacité et de tolérance, JANUMET n’est pas recommandé chez l’enfant de moins de 18 ans. Mode d'administration JANUMET doit être pris deux fois par jour au cours des repas pour diminuer les effets indésirables gastro-intestinaux associés à la metformine. »

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1.4. Mises en garde et précautions d’emploi (cf RCP) « Hypoglycémie en association à d’autres antihyperglycémiants Au cours des essais cliniques réalisés avec JANUVIA soit en monothérapie, soit en association avec des médicaments qui n’entraînent habituellement pas d’hypoglycémie (par exemple metformine), l’incidence des hypoglycémies observées avec la sitagliptine était similaire à celle observée chez les patients sous placebo. Lorsque la sitagliptine était ajoutée à un traitement par sulfamide hypoglycémiant ou insuline, l’incidence des hypoglycémies était augmentée par rapport au placebo. Pour réduire le risque d’hypoglycémie, une posologie plus faible du sulfamide hypoglycémiant o u de l’insuline peut donc être envisagée. Insuffisance rénale JANUVIA est excrété par voie rénale. Pour atteindre des concentrations plasmatiques de JANUVIA similaires à celles obtenues chez les patients ayant une fonction rénale normale, des posologies plus faibles sont recommandées chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée et sévère ainsi que chez les patients ayant une insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse ou une dialyse péritonéale (voir rubriques 4.2 et 5.2). Lorsque l'utilisation de la sitagliptine en association à un autre anti-diabétique est envisagée, les précautions d'emploi chez l'insuffisant rénal doivent être vérifiées. Réactions d’hypersensibilité Depuis la commercialisation, il a été rapporté, chez des patients traités par JANUVIA, des cas graves de réactions d’hypersensibilité. Ces réactions incluent anaphylaxie, angio-œdème et lésions cutanées exfoliatives y compris sy ndrome de Stevens-Johnson. Ces réactions sont apparues dans les 3 premiers moi s après l’initiation du traitement par JANUVIA, certains cas apparaissant après la première prise. Si une réaction d’hypersensibilité est suspectée, arrêter JANUVIA, évaluer les autres causes éventuelles, et instaurer un autre traitement pour le diabète. » Pancréatite Depuis la commercialisation, des cas de pancréatite aiguë ont été spontanément rapportés. Les patients doivent être informés du symptôme caractéristique d'une pancréatite aiguë : douleur abdominale intense et persistante. Une résolution de la pancréatite a été observée après arrêt de la sitagliptine (avec ou sans traitement d'appoint) mais de très rares cas de pancréatite nécrosante ou hémorragique et/ou de décès ont été rapportés. En cas de suspicion de pancréatite, JANUVIA sera arrêté ainsi que les autres médicaments potentiellement suspects. Ces mêmes mises en gardes sont retrouvées dans le RCP de JANUMET.

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2. MEDICAMENTS COMPARABLES

2.1. Classement ATC (2012) A Voies digestives et métabolisme A10 Médicaments du diabète A10B Antidiabétiques, hors insuline A10BH inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) A10BH01 sitagliptine A : Voies digestives et métabolisme A10 : Médicaments du diabète A10B : Antidiabétiques, hors insuline A10BD : Association d’antidiabétiques oraux A10BD07: sitagliptine / metformine 2.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeuti que - En monothérapie, une autre gliptine dispose d’une indication AMM.

Il s’agit de la linagliptine (TRAJENTA) indiquée « dans le traitement du diabète de type 2 pour améliorer le contrôle glycémique chez les adultes, en monothérapie, chez les patients insuffisamment contrôlés par le régime alimentaire et la pratique d’une activité physique seuls et pour lesquels la metformine n’est pas tolérée ou est contre-indiquée en raison d’une insuffisance rénale. » (SMR insuffisant octroyé par la Commission dans son avis du 20 juin 2012)

- En association à l’insuline, aucune autre gliptine ne dispose de l’indication AMM à ce

jour. 2.3. Médicaments à même visée thérapeutique • en monothérapie :

� metformine � sulfamides � répaglinide � inhibiteurs des alphaglucosidases intestinales

• en association à l’insuline :

� metformine � sulfamides hypoglycémiants � incrétino mimétique par voie injectable (exénatide1)

1 BYETTA (exénatide) a reçu le 16 février 2012 un avis favorable du CHMP dans l’extension d’indication suivante : « BYETTA est également indiqué en association à une insuline basale avec ou sans metformine et/ou pioglitazone chez des adultes n’ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat avec ces médicaments. »

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3. ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES

Le laboratoire a fourni : - une étude de phase III (étude P0492), randomisée en double aveugle, comparant la

sitagliptine à la metformine selon une hypothèse de non-infériorité, - une étude de phase III (étude P0513), randomisée, en double aveugle, évaluant versus

placebo, la sitagliptine en association à une insulinothérapie, avec ou sans metformine, chez des patients insuffisamment contrôlés par insulinothérapie à dose stable.

3.1. Résultats d’efficacité

3.1.1. Etude en monothérapie (étude P049)

Objectif et méthodologie : étude de phase III, randomisée, en double aveugle, dont l’objectif était de démontrer, en monothérapie, la non-infériorité de la sitagliptine à la metformine, chez des patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par un régime alimentaire et l'exercice physique seuls, après 24 semaines de traitement. Critères d’inclusion : Patients diabétiques de type 2, âgés d’au moins 18 ans, insuffisamment contrôlés (taux d’HbA1c ≥6,5% et ≤9%) par un régime alimentaire et l'exercice physique et n’ayant pas reçu de traitement antidiabétique depuis au moins 4 mois. Schéma d’administration : Ont été randomisés 1 050 patients pour recevoir :

- soit la sitagliptine à la posologie de 100 mg/jour (n=528) - soit la metformine à la posologie initiale de 500 mg/j qui a été augmentée jusqu’à

1 000 mg 2 fois/j, sur une période maximale de 5 semaines4 (n=522). Tous les patients devaient suivre le programme de régime alimentaire et d'exercice physique recommandé pendant toute la durée de l'étude. Critère principal de jugement : Variation moyenne du taux d'HbA1c à 24 semaines de traitement par rapport à la valeur initiale La sitagliptine devait être considérée comme non-inférieure à la metformine si la borne supérieure de l’intervalle de confiance à 95% de la différence sur le critère variation du taux d’HbA1c entre les deux traitements (sitagliptine – metformine) était inférieure à 0,4%5. Principal critère secondaire de jugement après 24 semaines de traitement :

- pourcentage de patients avec un taux d’HbA1c <6,5% Résultats : A l’inclusion, les caractéristiques des patients étaient similaires dans les 2 groupes de traitement. Les patients étaient : - âgés en moyenne de 56 ans, - en majorité obèses (IMC moyen de 30,8 kg/m2). L’ancienneté du diabète était en moyenne de 12,4 + 6.6 ans.

2 Aschner P, Katzeff H, Guo H, et al. Efficacy and safety of monotherapy of sitagliptin compared with metformin in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2010;12: 252-261 3 Vilsbøll T, Rosenstock J, Yki-Järvinen H, et al. Efficacy and safety of sitagliptin when added to insulin therapy in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2010 Feb;12:167-77 4 En cas d'intolérance, la dose de metformine était réduite à 1 000 mg/j. 5 La sitagliptine et la metformine ont été utilisées à la posologie optimale recommandée par leur AMM. Le seuil de non infériorité retenu est celui habituellement utilisé dans l’évaluation des antidiabétiques.

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A l’inclusion, le taux moyen d’HbA1c était de 7,2+ 0,7%. Une dose de metformine de 2 000 mg était reçue par 93,7% des patients randomisés. Tableau 1 : caractéristiques des patients inclus (population Per Protocole)

Age (années) Groupe de traitement N Moyenne + ET Médiane Extrêmes

Sitagliptine 455 56,3 + 10,7 57,0 20,0 à 78,0 Metformine 439 55,7 + 10,3 56,0 28,0 à 78,0

Global 894 56,0 + 10,5 57,0 20,0 à 78,0 Indice de Masse Corporelle(kg/m²)

N Moyenne + ET Médiane Extrêmes Sitagliptine 455 30,7 + 4,7 30,5 20,3 à 40,0 Metformine 437 30,9 + 4,9 30,6 20,3 à 40,6

Global 892 30,8 + 4,8 30,5 20,3 à 40,6 Valeur HbA1c (%)


Global 894 7,2 + 0,7 7,1 5,6 à 10,4 Distribution de l’HbA1c

N Nombre (%) de patients avec HbA1c à l’inclusion <7% ≥7 and <8% ≥8%

Sitagliptine 455 199 (43,7) 182 (40,0) 74 (16,3) Metformine 439 182 (41,5) 184 (41,9) 73 (16,6)

Global 894 381 (42,6) 366 (40,9) 147 (16,4) Glycémie à jeun (mg/dL)


Global 889 142,2 + 32,5 136,0 46,0 à 319,0 Ancienneté du diabète de type 2 (années)


Global 894 2,4 + 3,7 1,0 0,0 à 30,0 Critère principal de jugement : Tableau 2 : évolution du taux d’HbA1c à 24 semaines dans la population Per Protocole :

Modification à la semaine 24 par rapport au taux initial Groupe de

traitement N

Moyenne initiale du taux d’HbA1c (ET)

Moyenne à la semaine 24

(ET) Moyenne (ET) Moyenne des MC (IC à 95 %) †

Sitagliptine Metformine

455 439

7,22 (0,73) 7,25 (0,69)

6,80 (0,71) 6,68 (0,62)

-0,42 (0,03) -0,57 (0,03)

-0,43 (-0,48, -0,38) -0,57 (-0,62, -0,51)

Différence estimée Sitagliptine versus metformine

Différence des moyennes des MC (IC à 95 %) : 0,14 (0,06, 0,21)

Après 24 semaines de traitement, dans la population per protocole, la différence entre sitagliptine et metformine en termes de réduction du taux d’HbA1c a été de 0,14% IC95% [0,06 ; 0,21]. La borne supérieure de l’intervalle de confiance de cette différence étant inférieure au seuil fixé (0,4%), la non infériorité de la sitagliptine par rapport à la metformine a été démontrée. Ce résultat a été confirmé dans la population ITT.

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A noter que l’effet de la sitagliptine a été maximal jusqu’à la 12ème semaine de traitement. Au-delà, les taux d’HbA1c augmentent alors qu’ils continuent à diminuer dans le groupe metformine. Critère secondaire de jugement : L’objectif thérapeutique (taux d’HbA1c <6,5%) a été atteint par 33,6% des patients sous sitagliptine (153/455) et 39,2% des patients sous metformine (172/439).

3.1.2. Etude en association à l’insuline avec ou sans metformine (étude P051) Objectif et méthodologie : Etude de phase III, randomisée, en double aveugle, dont l’objectif était de comparer l’efficacité et la tolérance de l’association insuline + sitagliptine à celles de l’association insuline +placebo (avec ou sans metformine) après 24 semaines de traitement. Le protocole prévoyait une randomisation stratifiée selon la prise associée ou non de metformine, le type d’insuline reçue (insuline mixte6 ou insuline d’action intermédiaire/ lente), la réalisation ou non d’un repas d’épreuve pour l’évaluation des paramètres d’insulino-résistance. Critères d’inclusion : Patients diabétiques de type 2, âgés d’au moins 21 ans, insuffisamment contrôlés (taux d’HbA1c ≥7,5% et ≤11%) par une insulinothérapie par insulines mixte, lentes ou intermédiaire, à doses stables pendant 10 semaines, ± metformine à dose stable ≥ 1 500 mg/j. Critères de non inclusion : traitement par sulfamides hypoglycémiants, glinides, inhibiteurs de l’alphaglucosidase ou exénatide au cours des 3 derniers mois, exposition antérieure à la sitagliptine, recours à l’insuline rapide préprandiale (>1 injection/j)7. Schéma d’administration : Ont été randomisés 641 patients pour recevoir :

- soit l’association insuline à dose stable + sitagliptine 100 mg/j ± metformine (n=322) - soit l’association insuline à dose stable + placebo ± metformine (n=319).

Critère principal de jugement : Variation moyenne du taux d'HbA1c à 24 semaines de traitement par rapport à la valeur de base. Le protocole prévoyait l’inclusion de 270 patients dans les deux groupes de traitement pour mettre en évidence une différence de 0,5% ± 1,0% sur la variation du taux d’HbA1c avec une puissance de 99% et un risque alpha global de 0,05. Des analyses sur ce critère de jugement, prévues au protocole, dans des sous groupes de patients (en fonction du traitement hypoglycémiant à l’inclusion, de la valeur initiale du taux d’HbA1c, de l’IMC, de l’ancienneté du diabète) ont été réalisées. Aucune méthode d’ajustement du fait des comparaisons multiples n’ayant été mise en œuvre, une surestimation de l’effet ne peut donc être exclue. En conséquence, on ne peut conclure sur la base de ces analyses exploratoires qui ne sont donc pas présentées. Principaux critères secondaires de jugement après 24 semaines de traitement :

- variation moyenne de la glycémie à jeun (GAJ) et de la glycémie post-prandiale (GPP)8

- le contrôle glycémique obtenu dans les sous-groupes avec ou sans metformine - pourcentage de patients avec un taux d’HbA1c <6,5% et <7%

6 Insuline mixte = mélange d’insulines d’action intermédiaire+d’action rapide 7 Cependant, les patients recevant de l’insuline mixte (comportant de l’insuline d’action rapide) et ceux n’ayant recours à l’insuline rapide qu’occasionnellement (<3 fois/semaine) pouvaient être inclus 8 Evaluée 2 heures après un repas standardisé apportant environ 460 kilocalories, sous forme de 75 g d’hydrates de carbone, 9 g de graisses et 18 g de protéines

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Les tests ont été hiérarchisés9 et une méthode de contrôle d’inflation du risque alpha du fait des comparaisons multiples a été utilisée pour éviter une surestimation de l’effet. Autre critère : Variation moyenne du taux d'HbA1c à 24 semaines de traitement par rapport à la valeur de base dans les strates de patients traités ou non par metformine10 Résultats : Les résultats sont issus de l’analyse de tous les patients randomisés ayant reçu ou non au moins une dose de traitement (305/322 patients dans le groupe sitagliptine, 312/319 patients dans le groupe placebo)11. A l’inclusion, les caractéristiques des patients étaient similaires dans les 2 groupes de traitement. Les patients étaient : - âgés en moyenne de 58 ans (22% des patients étaient âgés de 65 ans et plus), - en majorité obèses (IMC moyen de 31,0 kg/m2). L’ancienneté du diabète était en moyenne de 12,4 + 6.6 ans. A l’inclusion, le taux moyen d’HbA1c était de 8,7+ 0.9%. La majorité des patients (42%) avaient une HbA1c comprise entre 8 et 9%. 23,6% des patients avaient un taux d’HbA1c inférieur à 8% et un taux d’HbA1c compris entre 9 et 10% concernait également 23,6% des patients. A noter qu’à l’inclusion les taux d’HbA1c étaient élevés. 27,9% des patients étaient traités par insuline seule et 72,1% recevaient l’association insuline+metformine. La majorité des patients (73,6%) recevait une insuline d’action intermédiaire ou lente et 26,4% une insuline mixte. Des doses d’insuline stables depuis plus de 6 mois étaient observées chez 75% des patients. Les doses quotidiennes moyennes d’insuline utilisées étaient de : o 44,3 U/j (44,2 U/j pour le groupe sitagliptine et 44,5 U/j pour le groupe placebo) pour

l’insuline intermédiaire ou les analogues d’action lente, o 70,9 U/j pour l’insuline mixte (67,4 U/j pour le groupe sitagliptine et 74,5 U/j pour le

groupe placebo). La dose moyenne de metformine reçue a été de 2 010 mg dans le groupe sitagliptine et de 1 969,5 mg dans le groupe placebo.

9 Les hypothèses sur les critères secondaires étaient testées selon la hiérarchie suivante : variation d’HbA1c dans le sous-groupe de patients traités par insuline intermédiaire/lente, variation de la GPP, variation de la GAJ, proportion de patients ayant atteint une HbA1c < 7.0%, proportion de patients ayant atteint une HbA1c < 6.5%. 10 Ces patients n’étaient pas définis par le protocole comme un sous groupe 11 Dans cette analyse, n’ont pas été inclus les patients ayant eu une adaptation de dose d’insuline. Il n’y a pas eu de modification des doses moyennes quotidiennes d’insuline au cours de l’étude dans le groupe sitagliptine. Les modifications moyennes ont été de +1.6 U/j (7.0) dans le groupe placebo en raison d’un contrôle glycémique insuffisant.

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Tableau 3 : caractéristiques des patients inclus

Age (années) Groupe de traitement

N Moyenne + ET Médiane Extrêmes

Sitagliptine 322 58,3 + 9,1 58,0 25,0 à 80,0 Placebo 319 57,2 + 9,3 58,0 28,0 à 82,0 Global 641 57,8 + 9,2 58,0 25,0 à 82,0

Indice de Masse Corporelle(kg/m²) N Moyenne + ET Médiane Extrêmes


Valeur HbA1c (%) N Moyenne + ET Médiane Extrêmes


Distribution de l’HbA1c N Nombre (%) de patients avec HbA1c à l’inclusion <8% ≥8 and <9% ≥9 and <10% ≥10%

Sitagliptine 322 68 (21,1) 137 (42,5) 80 (24,8) 37 (11,5) Placebo 319 83 (26,0) 132 (41,4) 71 (22,3) 33 (10,3) Global 641 151 (23,6) 269 (42,0) 151 (23,6) 70 (10,9)

Glycémie à jeun (mg/dL) N Moyenne + ET Médiane Extrêmes


Glycémie post prandiale (mg/dL) N Moyenne + ET Médiane Extrêmes

Sitagliptine 298 295,2 + 72,3 286,0 112,0 à 587,0

Placebo 301 295,8 + 73,2 289,0 116,0 à 609,0

Global 599 295,5 + 72,7 288,0 112,0 à 609,0

Ancienneté du diabète de type 2 (années) N Moyenne + ET Médiane Extrêmes

Sitagliptine 322 12,9 + 7,2 12,0 1,0 à 40,0 Placebo 319 12,0 + 5,9 12,0 0,1 à 36,0 Global 641 12,4 + 6,6 12,0 ,01 à 40,0

Traitements hypoglycémiants insuline seule Total N (%)

insuline + metformine N (%) N

Sitagliptine 93 (28,9) 229 (71,1) 322 Placebo 86 (27,0) 233 (73,0) 319 Global 179 (27,9) 462 (72,1) 641

insuline mixte insuline intermédiaire ou lente Total N (%) N (%) N

Sitagliptine 87 (27,0) 235 (73,0) 322 Placebo 82 (25,7) 237 (74,3) 319 Global 169 (26,4) 472 (73,6) 641

Traitements hypoglycémiants : utilisation de la met formine en fonction du type d’insuline insuline mixte insuline d’action intermédiaire ou lente Total

avec

metformine N (%)

sans metformine

N (%)

avec metformine N (%)

sans metformine N (%)

N

Sitagliptine 52 (16,1) 35 (10,9) 177 (55,0) 58 (18,0) 322 Placebo 48 (15,0) 34 (10,7) 185 (58,0) 52 (16,3) 319 Global 100 (15,6) 69 (10,8) 362 (56,5) 110 (17,2) 641

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Critère principal de jugement : Tableau 4 : évolution du taux d’HbA1c à 24 semaines :

Groupe de traitement

N

Valeur initiale moyenne du taux d’HbA1c (écart type)

Variation moyenne ajustée du taux d’HbA1c (DS)

Différence/comparateur moyenne, IC 95%

insuline + sitagliptine ± metformine

305 8,72 (0,88) -0,65 (0,05) - 0,56 [-0,70 ;-0,42 ] p<0,001

insuline + placebo ± metformine

312 8,64 (0,95) -0,07 (0,05)

Après 24 semaines de traitement, la diminution du taux d’HbA1c a été plus importante chez les patients sous insuline + sitagliptine ± metformine que chez ceux sous insuline + placebo ± metformine (différence entre sitagliptine et placebo : -0,56%, IC95% [-0,70 ; -0,42] ; p<0,001). A noter que l’effet de la sitagliptine a été maximal jusqu’à la 12ème semaine de traitement. Au-delà, les taux d’HbA1c augmentent. Dans une analyse complémentaire de ce critère prévue par le protocole, la différence entre sitagliptine et placebo a été de -0,65% (IC95% [-0,91 ; -0,39] ; p<0,001) dans la strate de patients n’ayant pas reçu la metformine (N=165/617) et de -0,53% (IC95% [-0,69 ; -0,37] ; p<0,001) dans la strate de patients ayant reçu la metformine (N=452/617). Critères secondaires de jugement : � variation moyenne de la glycémie post prandiale (GPP) :

Après 24 semaines de traitement, une diminution plus importante de la GPP a été observée dans le groupe sitagliptine + insuline ± metformine (n-39,0mg/dl, =240) que dans le groupe placebo + insuline ± metformine (-3,1mg/dl, n=257) : différence entre les traitements de - 36,1 mg/dl IC95% [- 4,7; - 25,1], p<0,001. � variation moyenne de la glycémie à jeun (GAJ) :

Après 24 semaines de traitement, la diminution de la glycémie à jeûn a été plus importante chez les patients du groupe sitagliptine + insuline ± metformine (-20,7 mg/dl, n=310) que chez ceux du groupe placebo + insuline ± metformine (-8,0 mg/dl, n=313), différence entre les traitements de -15,0mg/dl, IC95% [-23,4 ; -6,5], p<0,001. � pourcentage de patients ayant atteint un taux d’HbA1c < 7%

L’objectif thérapeutique sous insulinothérapie a été atteint par 12,8% des patients analysés du groupe sitagliptine (39/305) et 5,1% des patients du groupe placebo (16/312). 3.2. Données de tolérance

3.2.1. Tolérance issue de l’étude en monothérapie (étude P049) Au moins un événement indésirable a été rapporté chez 198/528 (37,5%) patients du groupe sitagliptine et chez 215/522 (41,2%) patients du groupe metformine. Neuf patients (1,7 %) du groupe sitagliptine ont rapporté 17 épisodes d'hypoglycémie versus 17 patients (3,3 %) du groupe metformine ayant rapporté 23 épisodes. Des événements indésirables gastro-intestinaux (diarrhée, nausées, vomissements, douleur abdominale) ont concerné 61 patients du groupe sitagliptine (11,6%) et 108 patients du groupe metformine (20,7%). Une perte de poids a été observée dans les 2 groupes de traitement, avec un baisse plus importante dans le groupe metformine(-1,9kg) que dans le groupe sitagliptine (-0,6 kg).

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Les arrêts de traitement ont concerné 141 patients : 64 dans le groupe sitagliptine, 77 dans le groupe metformine. Les principaux motifs ont été les suivants : - survenue d’événements indésirables chez 28 patients (9 sous sitagliptine dont 3 pour des

hypoglycémies imputables au traitement, 19 sous metformine dont 12 pour un événement imputable au traitement)

- écart au protocole chez 29 patients (14 sous sitagliptine, 15 sous metformine) - retrait du consentement chez 41 patients (18 sous sitagliptine, 23 sous metformine).

3.2.2. Tolérance issue de l’étude en association à l’insuline avec ou sans metformine (étude P051)

Il a été observé au moins un événement indésirable chez 168/322 patients (52,2%) du groupe sitagliptine et 137/319 patients (42,9%) du groupe placebo. Ces événements indésirables étaient liés au traitement pour 50/322 patients du groupe sitagliptine (15,5%) et 27/319 (8,5%) du groupe placebo. Les principaux événements indésirables observés ont été : - des infections (grippe, rhinopharyngite, infections urinaires, infections des voies

respiratoires supérieures) chez 20,8% des patients sous sitagliptine, 17,9% des patients sous placebo

- des hypoglycémies chez 15,5% des patients sous sitagliptine (soit 50 patients ayant eu au total 155 épisodes hypoglycémiques), 7,8% des patients sous placebo (soit 25 patients ayant eu au total 76 épisodes). La plupart des événements hypoglycémiques ont été d’intensité légère à modérée.

Il n’y a pas eu de différence entre les 2 groupes de traitement en termes de variation du poids. Des 5 cas rapportés de diminution de la clairance de la créatinine dans le groupe sitagliptine, qualifiés d’intensité légère (1 cas) à modérée (4 cas), seulement 2 ont été considérés comme liés au traitement. Ces effets vont être inclus dans le RCP12. Les arrêts de traitements dus à un événement indésirable ont concerné 11 patients du groupe sitagliptine (dont liés au traitement chez 3 patients) et 4 du groupe placebo (aucun événement lié au traitement).

3.2.3. Modifications Post-AMM du RCP de JANUVIA/JANUMET concernant la tolérance (modifications en date du 26 novembre 2010 et 24 août 2011) Depuis la commercialisation, le RCP a été mis à jour car les effets indésirables supplémentaires suivants ont été rapportés (fréquence non connue) : réactions d'hypersensibilité incluant anaphylaxie, angio-oedème, rash, urticaire, vascularite cutanée , et lésions cutanées exfoliatives y compris syndrome de Stevens-Johnson ; pancréatite , arthralgie et myalgie. L’information résumée par l’EMA sur certains de ces événements est la suivante : - Pancréatite :

Dans les essais cliniques, le nombre de cas rapportés est très faible. Depuis la mise sur le marché de la sitagliptine, 108 cas de pancréatite (aiguë) ont été notifiés dont 38 insuffisamment documentés. Pour les 2 cas fatals observés, plusieurs co-morbidités et traitements concomitants représentaient des facteurs confondants. Au vu des données disponibles, une relation causale entre le médicament et l’effet ne peut être exclus.

- Vascularite cutanée : Au total 15 cas ont été notifiés (notifications spontanées ou lors des essais cliniques), avec de nombreux facteurs confondants dans la majorité des cas. Du fait que des réactions d’hypersensibilité sont déjà des effets connus de la sitagliptine et d’1 cas de vascularite cutanée avec réintroduction du produit positive, une relation causale est retenue comme vraisemblable.

12 Parmi ces 5 cas, 3 ont donné lieu à un arrêt de l’essai.

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3.2.4. Actualisation des données groupées des études cliniques

Cette analyse a concerné 19 études de phase IIb et III, randomisées en double aveugle, d’une durée de 12 semaines à 2 ans. Par rapport à l’évaluation qu’en avait faite la CT en 2009 dans l’avis JANUVIA, 6 nouveaux essais publiés ont été ajoutés. L'analyse des données s’est limitée aux études durant lesquelles JANUVIA a été administré à la dose de 100 mg/jour, posologie conforme à l’AMM. Les études sélectionnées ont inclus des patients traités par la sitagliptine en monothérapie, ou d’emblée en bithérapie avec la metformine ou la pioglitazone, ou en addition à un ou deux autre(s) ADO(s) (metformine, pioglitazone, sulfamide+metformine, insuline+metformine, metformine+rosiglitazone). Les patients des bras comparateurs "non exposés" étaient traités par placebo, par monothérapie ADO (metformine, glitazone, sulfamide) ou insuline seule, ou par associations d'ADO (sulfamide+metformine, metformine+rosiglitazone) ou d’insuline+metformine. Un total de 10 246 patients a été inclus dans cette actualisation : - 5429 pour les groupes traités par JANUVIA, pendant une durée moyenne de 282 jours

(dont 1805 patients traités > 1 an et 584 traités pendant 2 ans), - 4817 pour les groupes contrôles « non-exposés » à JANUVIA, durant en moyenne 259

jours (dont 1320 patients traités > 1 an et 470 traités pendant 2 ans). Les patients étaient âgés en moyenne de 55 ans (extrêmes 19-91), 18% d’entre eux ayant 65 ans ou plus. L'ancienneté moyenne du diabète est de 3.5 ans et l’HbA1c basale moyenne de 8.4%. Dans cette population, 11% des patients étaient en prévention cardiovasculaire secondaire à l’inclusion et 82% avaient un autre facteur de risque cardiovasculaire associé (HTA dans 55% des cas, dyslipidémie dans 50% des cas, tabagisme dans 40% des cas). L'incidence des événements indésirables liés au traitement selon l’investigateur a été significativement plus élevée dans le groupe "non exposé", principalement en raison des hypoglycémies liées aux sulfamides hypoglycémiants : différence inter-traitement exprimée en taux pour 100 patients-années de -6.4% IC95% [-8.7 ;-4.1]. Il n'a pas été observé de différence entre les groupes, à l'exception des : - troubles métaboliques et de la nutrition : l’incidence pour 100 patients-années a été de

9.3% dans le groupe sitagliptine et de 16.3% dans le groupe "non-exposé" (différence:-6.8% IC95% [-8.5 ; -5.2]). Cette différence en faveur de la sitagliptine s’explique principalement par une plus grande incidence des hypoglycémies dans le groupe contrôle « non exposé » ;

- troubles cutanés et sous-cutanés : l’incidence pour 100 patients-années a été de 8.6% dans le groupe sitagliptine par rapport à 7.3% dans le groupe "non-exposé" (différence: +1.3% IC95% [0.1 ; 2.5]). Cette différence est principalement due à une fréquence supérieure des effets à type de dermatite de contact, rash maculaire et acné dans le groupe sitagliptine par rapport au groupe "non exposé".

L’incidence des événements cardiovasculaires, hépatiques et liés à des infections ont été similaires dans les 2 groupes de traitement.

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3.2.5. Tolérance issue du dernier PSUR (couvrant la période du 4 août 2009 au 3 août 2011)

L’analyse des données du dernier PSUR international de JANUVIA est en accord avec l’information sur le risque tel qu’il figure dans l’AMM actuelle. La tolérance est étroitement surveillée dans le cadre du PGR international. A noter qu’en complément du PGR européen de JANUVIA/JANUMET, l'Afssaps a mis en place un suivi renforcé de pharmacovigilance national plus particulièrement ciblé sur la surveillance des troubles infectieux, des troubles gastro-intestinaux, des affections rhumatologiques et des troubles neuro-psychiatriques. Au total, 7 496 rapports d’événements indésirables ont été identifiés, incluant 1 972 rapports de cas graves. Vingt-sept des 7 496 rapports étaient issus des études et les 7 469 autres rapports étaient des notifications spontanées par des professionnels de santé. Les cas les plus fréquemment rapportés ont été : • des affections gastro-intestinales, avec un total de 1 933 rapports incluant

2 488 événements, principalement pancréatite (459 événements), nausées (268) et diarrhée (244)

• des affections de la peau et du tissu sous-cutané avec 1 190 événements, essentiellement éruption cutanée (317 cas), prurit (178 cas) et urticaire (105 cas)

• des troubles du métabolisme et de la nutrition avec 850 événements dont hypoglycémie (628 événements), diminution de l’appétit (78 événements) et hyperglycémie (38 événements).

Durant cette période, il y a eu 1 972 rapports d’événements indésirables graves qui ont décrit 3 114 événements graves survenus avec sitagliptine dont 459 pancréatites, 133 pancréatites aigues, 127 surdosages, 165 hypoglycémies (90% des événements hypoglycémiques étant survenus en présence de traitements concomitants, metformine, insuline, sulfamides hypoglycémiants, connus pour majorer le risque d’hypoglycémie chez les patients traités par sitagliptine). 3.3. Conclusion L’évaluation de l’efficacité et de la tolérance de la sitagliptine repose sur : - une étude de phase III (étude P049), randomisée en double aveugle, dont l’objectif était

de démontrer, en monothérapie, la non-infériorité de la sitagliptine à la metformine, après 24 semaines de traitement, chez 1 050 patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par un régime alimentaire et l'exercice physique seuls, et n’ayant pas reçu de traitement antidiabétique depuis au moins 4 mois. A l’inclusion, les caractéristiques des patients étaient similaires dans les 2 groupes de traitement. Les patients étaient âgés en moyenne de 56 ans, en majorité obèses et leur taux moyen d’HbA1c était de 7,2+ 0,7%. Après 24 semaines de traitement, dans la population per protocole, la différence entre sitagliptine et metformine en termes de réduction du taux d’HbA1c a été de 0,14% IC95% [0,06 ; 0,21]. La borne supérieure de l’intervalle de confiance de cette différence étant inférieure au seuil fixé (0,4%), la non infériorité de la sitagliptine par rapport à la metformine a été démontrée. Ce résultat a été confirmé dans la population ITT. L’objectif thérapeutique (taux d’HbA1c <6,5%, critère secondaire de jugement) a été atteint par 33,6% des patients sous sitagliptine (153/455) et 39,2% des patients sous metformine (172/439) ce qui est faible. Cette étude a évalué les patients insuffisamment contrôlés par le régime alimentaire et l'exercice physique seuls. Chez les patients pour lesquels la metformine est contre-indiquée ou n'est pas tolérée, on ne dispose pas de données.

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- une étude de phase III (étude P051), randomisée, en double aveugle, dont l’objectif était de comparer l’efficacité et la tolérance de l’association insuline + sitagliptine ± metformine à celles de l’association insuline +placebo ± metformine, après 24 semaines de traitement, chez 641 patients diabétiques de type 2, insuffisamment contrôlés par une insulinothérapie par insulines mixte, lentes ou intermédiaire, à doses stables pendant 10 semaines. A l’inclusion, les caractéristiques des patients étaient similaires dans les 2 groupes de traitement. Les patients étaient âgés en moyenne de 58 ans, obèses, avec un taux d’HbA1c comprise entre 8 et 9% pour la majorité des patients et 72,1% d’entre eux recevaient l’association insuline+metformine. Après 24 semaines de traitement, la diminution du taux d’HbA1c (critère principal de jugement) a été plus importante chez les patients sous insuline + sitagliptine ± metformine que chez ceux sous insuline + placebo ± metformine (différence entre sitagliptine et placebo : -0,56%, IC95% [-0,70 ; -0,42] ; p<0,001). Cette diminution est du même ordre de grandeur dans les strates de patients ayant reçu ou non la metformine. L’objectif thérapeutique sous insulinothérapie a été atteint par 12,8% des patients analysés du groupe sitagliptine (39/305) et 5,1% des patients du groupe placebo (16/312). Le taux de patients répondeurs est faible.

A noter que l’effet de la sitagliptine a été maximal jusqu’à la 12ème semaine de traitement dans chacune des études. Cet effet est modeste en termes de réduction du taux d’HbA1c par rapport aux alternatives existantes13 mais du même ordre de grandeur que celui observé avec les autres gliptines14, 15, 16. Les principaux événements indésirables ont été des hypoglycémies et des troubles gastro-intestinaux dans l’étude en monothérapie, des infections et des hypoglycémies dans l’étude en association à l’insuline. Depuis la commercialisation des spécialités contenant de la sitagliptine, le RCP a été mis à jour car les effets indésirables supplémentaires suivants ont été rapportés (fréquence non connue) : réactions d'hypersensibilité incluant anaphylaxie, angio-oedème, rash, urticaire, vascularite cutanée, et lésions cutanées exfoliatives y compris syndrome de Stevens-Johnson ; pancréatite, arthralgie et myalgie. Aucune étude n’a montré une supériorité de la sitagliptine dans ses indications AMM par rapport à un traitement de référence17. Il n’y a pas de données de morbi-mortalité mais une étude est en cours.

13 Les variations moyennes du taux d’HbA1c observées sont de l’ordre de : o -1 à -1,5% avec la metformine o -1 à -1,5% avec les sulfamides o -0,8% avec les glinides o -0,5 à 1% avec les inhibiteurs des alphaglucosidases. 14 Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. Renee E. Amori et al. JAMA 2007; 298 (2) : 194-206 15 Richter B. and al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for type 2 diabetes mellitus. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 2 16 Don Dicker and al. DPP-4 inhibitors . Impact on glycemic control and cardiovascular risk factors. Diabetes Care, Vol 34, Supplement 2, May 2011 17 T. Karagiannis and al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for treatment of type 2 diabetes mellitus in the clinical setting: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2012 Mar 12;344:e1369. doi: 10.1136/bmj.e1369.

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4. CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE

4.1. Service médical rendu 4.1.1. En monothérapie Le diabète de type 2 est une maladie chronique aux complications potentiellement graves, notamment cardiovasculaires. JANUVIA entrerait dans le cadre du traitement de l’hyperglycémie. Dans l’indication en monothérapie, l’efficacité de JANUVIA n’est démontrée que dans une étude de non infériorité versus metformine. Une étude de supériorité versus des comparateurs actifs tels que metformine ou sulfamides aurait permis d’apprécier l’apport de cette spécialité en monothérapie d’autant plus que la réduction observée avec ces comparateurs, ayant par ailleurs montré un impact positif en termes de morbi-mortalité18, est élevée (de l’ordre de -1 à -1,5%). Par ailleurs, le taux de patients répondeurs (HbA1c < 6,5%) à une monothérapie par JANUVIA est faible (33,6% des patients sous sitagliptine versus et 39,2% des patients sous metformine). Cette étude a évalué les patients insuffisamment contrôlés par le régime alimentaire et l'exercice physique seuls. Chez les patients pour lesquels la metformine est contre-indiquée ou n'est pas tolérée, on ne dispose pas de données. Pour ces raisons, le rapport efficacité/effets indésirables de JANUVIA, en monothérapie, ne peut être qualifié. Cette spécialité, au vu des données disponibles, ne peut être recommandée en monothérapie. Il existe des alternatives médicamenteuses à cette spécialité dans le cadre de la prise en charge des patients diabétiques (principalement metformine et sulfamides). En cas de contre indication à la metformine, sont recommandés principalement les sulfamides hypoglycémiants et l’insuline en cas d’insuffisance rénale modérée, l’insuline en cas d’insuffisance rénale sévère. En cas d’échec d’une monothérapie correctement menée avec des traitements ayant fait preuve de leur efficacité, le passage à une bithérapie peut être envisagé.

Intérêt de santé publique : Le fardeau représenté par le diabète de type 2 est important du fait de sa prévalence élevée, en constante augmentation, et des complications microvasculaires et macrovasculaires associées. Le fardeau correspondant à la sous population des patients relevant de l’indication de JANUVIA en monothérapie est considéré comme modéré. L’amélioration de la prise en charge thérapeutique des patients diabétiques de type 2 constitue un besoin de santé publique s’inscrivant dans le cadre de priorités de santé publique établies19. Au vu des résultats de l’essai clinique de non infériorité versus metformine dans cette indication, il n’est pas attendu d’impact de JANUVIA sur le contrôle glycémique des patients traités. Il n’est donc pas attendu d’impact sur la morbi-mortalité, ni sur la qualité de vie des patients traités. Par ailleurs, la transposabilité des données expérimentales à la pratique clinique n’est pas assurée en raison d’incertitudes sur l’effet à long terme de ce traitement, y compris sur le contrôle glycémique. En l’état actuel des connaissances, la spécialité JANUVIA n’est pas en mesure d’apporter une réponse au besoin de santé publique identifié. En conséquence, il n'est pas attendu d'intérêt de santé publique pour la spécialité JANUVIA dans cette indication.

18 Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998, 352 , 854-65 19 Objectif 55 de la Loi du 9 août 2004 relative à la politique de santé publique : Réduire la fréquence et la gravité des complications du diabète et notamment les complications cardiovasculaires, plan national d’amélioration de la qualité de vie des personnes atteintes de maladies chroniques 2007-2011

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Ainsi, la Commission de la transparence, considère que le service médical rendu par la spécialité JANUVIA est insuffisant pour une prise en charge par la solidarité nationale, en monothérapie, chez les patients insuffisamment contrôlés par le régime alimentaire et l'exercice physique seuls et pour lesquels la metformine est contre-indiquée ou n'est pas tolérée. 4.1.2. En bithérapie, en association à l’insuline Le diabète de type 2 est une maladie chronique aux complications potentiellement graves, notamment cardiovasculaires. JANUVIA entrerait dans le cadre du traitement de l’hyperglycémie. Dans l’étude réalisée versus placebo en addition à l’insuline, seulement 27,9% des patients étaient traités à l’inclusion par insuline seule. Ainsi, la bithérapie insuline + sitagliptine a été évaluée chez un très faible nombre de patients. Une étude comparant l’association insuline + sitagliptine versus insuline + metformine ou versus insuline + sulfamide aurait permis de quantifier l’intérêt et l’apport de cette bithérapie ne faisant l’objet d’aucune recommandation. En effet, les seuls antidiabétiques recommandés en association à l’insuline et utilisés en pratique sont la metformine et les sulfamides. Pour ces raisons, le rapport efficacité/effets indésirables de JANUVIA, en bithérapie, en addition à l’insuline ne peut être qualifié. Cette spécialité, au vu des données disponibles, ne peut être recommandée en bithérapie en association à l’insuline. En effet, en cas d’instauration de traitement par insuline, la metformine est le traitement de référence à associer. Dans une revue systématique20 ayant inclus 23 essais, un total de 2 117 patients et ayant évalué la metformine associée à l’insuline versus l’insuline seule, l’association insuline + metformine a été associée, par rapport à l’insuline seule à une réduction du taux d’HbA1c plus importante (différence inter groupes de -0,60% IC95% [-0,89 ; -0,31] p<0,001) et à un gain de poids (+ 1 kg). D’après les recommandations21, 22, quand une insulinothérapie est débutée pour maintenir ou améliorer le contrôle glycémique, les bithérapies suivantes insuline + metformine ou insuline + sulfamide sont les associations validées.

Intérêt de santé publique : Le fardeau représenté par le diabète de type 2 est important du fait de sa prévalence élevée, en constante augmentation, et des complications microvasculaires et macrovasculaires associées. Le fardeau correspondant à la sous population des patients relevant de l’indication de JANUVIA en bithérapie est considéré comme modéré. L’amélioration de la prise en charge thérapeutique des patients diabétiques de type 2 constitue un besoin de santé publique s’inscrivant dans le cadre de priorités établies23. Au vu des résultats de l’essai clinique réalisé versus placebo dans cette indication, il n’est pas attendu d’impact sur le contrôle glycémique pour la spécialité JANUVIA. Il n’est donc pas attendu d’impact sur la morbi-mortalité et la qualité de vie des patients traités, par rapport aux bithérapies actuellement disponibles.

20 Hemmingsen B, Christensen LL, Wetterslev J, Vaag A, Gluud C, Lund SS, Almdal T. Comparison of metformin and insulin versus insulin alone for type 2 diabetes: systematic review of randomised clinical trials with meta-analyses and trial sequential analyses. BMJ. 2012 Apr 19;344:e1771. doi: 10.1136/bmj.e1771. 21 Scottish Intercollegiate Guidelines Network SIGN; 2010, Management of diabetes. A national clinical guideline. March 2010. http://www.sign.ac.uk/pdf/sign116.pdf 22 Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E, Holman RR, Sherwin R, et al. Medical management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy : A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care, January 2009, Vol 32 (1): 193-203 23 Objectif 55 de la Loi du 9 août 2004 relative à la politique de santé publique : Réduire la fréquence et la gravité des complications du diabète et notamment les complications cardiovasculaires, plan national d’amélioration de la qualité de vie des personnes atteintes de maladies chroniques 2007-2011

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Par ailleurs, la transposabilité des données expérimentales à la pratique clinique n’est pas assurée en raison d’incertitudes sur l’effet à long terme de ce traitement, y compris sur le contrôle glycémique. En l’état actuel des connaissances, on ne peut pas présumer de la réponse apportée par JANUVIA au besoin de santé publique identifié. En conséquence, il n'est pas attendu d'intérêt de santé publique pour la spécialité JANUVIA.

Ainsi, la Commission de la transparence, considère que le service médical rendu par la spécialité JANUVIA est insuffisant pour une prise en charge par la solidarité nationale, au regard des alternatives existantes, en bithérapie, en addition à l’insuline, lorsqu'une dose stable d'insuline avec régime alimentaire et exercice physique ne permet pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie. 4.1.3. En trithérapie, en association à l’insuline et à la metformine Le diabète de type 2 est une maladie chronique aux complications potentiellement graves, notamment cardiovasculaires. JANUVIA et JANUMET entrent dans le cadre du traitement de l’hyperglycémie. Le rapport efficacité/effets indésirables de ces spécialités est important. Cependant, les risques à long terme concernant notamment les événements indésirables d’ordre pancréatique et cutané sont mal cernés. Ce sont des traitements à utiliser en trithérapie en association à l’insuline et à la metformine. Il existe des alternatives médicamenteuses à ces spécialités.

Intérêt de santé publique : Le fardeau représenté par le diabète de type 2 est important du fait de sa prévalence élevée, en constante augmentation, et des complications microvasculaires et macrovasculaires associées. Le fardeau correspondant à la sous population des patients relevant de l’indication de JANUVIA et JANUMET en trithérapie est considéré comme modéré. L’amélioration de la prise en charge thérapeutique des patients diabétiques de type 2 constitue un besoin de santé publique s’inscrivant dans le cadre de priorités établies24. Au vu des résultats de l’essai clinique réalisé versus placebo dans cette indication, il n’est pas attendu d’impact sur le contrôle glycémique pour les spécialités JANUVIA et JANUMET. Il n’est donc pas attendu d’impact sur la morbi-mortalité et la qualité de vie des patients traités, par rapport aux trithérapies actuellement disponibles. Par ailleurs, la transposabilité des données expérimentales à la pratique clinique n’est pas assurée en raison d’incertitudes sur l’effet à long terme de ce traitement, y compris sur le contrôle glycémique. En l’état actuel des connaissances, on ne peut pas présumer de la réponse apportée par JANUVIA et JANUMET au besoin de santé publique identifié. En conséquence, il n'est pas attendu d'intérêt de santé publique pour les spécialités JANUVIA et JANUMET.

Le service médical rendu par JANUVIA et JANUMET est important en trithérapie, en association à l’insuline et à la metformine.

24 Objectif 55 de la Loi du 9 août 2004 relative à la politique de santé publique : Réduire la fréquence et la gravité des complications du diabète et notamment les complications cardiovasculaires, plan national d’amélioration de la qualité de vie des personnes atteintes de maladies chroniques 2007-2011

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4.2. Amélioration du service médical rendu � Dans les indications en monothérapie et en bithérapie, en association à l’insuline :

sans objet � Dans l’indication en trithérapie :

En trithérapie, en association à l’insuline et à la metformine à doses stables, chez des patients n’ayant pas obtenu un contrôle adéquat de la glycémie, JANUVIA et JANUMET n’apportent pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) dans la prise en charge de ces patients diabétiques de type 2. 4.3. Place dans la stratégie thérapeutique Les objectifs de la prise en charge thérapeutique sont le contrôle glycémique : contrôle de l’HbA1c et contrôle des facteurs de risque associés. Le choix du traitement médicamenteux et les objectifs de traitement doivent être adaptés en fonction des patients (âge, ancienneté du diabète, situations particulières, risque hypoglycémique…). Les patients diabétiques de type 2 sont d’abord traités par mesures hygiénodiététiques, qui doivent être poursuivies à toutes les étapes. Le recours aux antidiabétiques a lieu lorsque les mesures hygiénodiététiques ne suffisent plus à contrôler la glycémie. La lutte active contre la sédentarité ainsi que la planification alimentaire représentent des interventions irremplaçables à toutes les étapes de la prise en charge de cette maladie. Si malgré une monothérapie à dose maximale, l’HbA1c est > 6,5%, on a alors recours à une des bithérapies suivantes :

- metformine + insulinosécréteur - metformine + inhibiteur des alphaglucosidases - ou encore insulinosécréteur + inhibiteurs des alphaglucosidases (si hyperglycémie

post-prandiale importante mais avec une moindre efficacité sur l’HbA1c que les autres associations).

Si le taux d’HbA1c est > 7%, on a recours à une trithérapie ou à l’insuline associée à la metformine ou d’autres antidiabétiques oraux sauf les glitazones. Cette stratégie thérapeutique est en cours de révision par la HAS. La place des analogues du GLP-1 et des inhibiteurs de la DPP-4 reste à préciser. Les dernières mises à jour des recommandations internationales présentent les orientations découlant des résultats des grands essais (VADT, ACCORD, ADVANCE et résultats du suivi à 10 ans d’UKPDS) et de la mise à dispositions des médicaments incrétinomimétiques. Les recommandations du NICE25 permettent notamment de positionner les inhibiteurs de la DPP4 existants en bithérapie en association à des antidiabétiques oraux ou en trithérapie. Elles suggèrent également que les traitements par les nouveaux médicaments ne puissent être continués que si une baisse significative du taux d’HbA1c est atteinte en 6 mois :-0.5% pour les inhibiteurs de la DPP4, -1% pour l’exénatide (analogue du GLP1). Les dernières recommandations de l’ADA/EASD26, 27 proposent également une adaptation de l’objectif cible d’HbA1c (7% pour réduire le risque microvasculaire). Ces recommandations

25 National Institute for Clinical Excellence. London: NICE; 2009. Type 2 diabetes: newer agents Type 2 diabetes: newer agents for blood glucose control in type 2 diabetes This short clinical guideline partially updates NICE clinical guideline 66. The recommendations have been combined with unchanged recommendations from CG66 in NICE clinical guideline 87. http://www.nice.org.uk/cg87 26 Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E, Holman RR, Sherwin R, et al. Medical management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy : A consensus statement from the American

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proposent aussi un algorithme de prise en charge basé sur une escalade rapide de la prise en charge à partir de médicaments ayant déjà fait leurs preuves sur des critères cliniques (metformine et insuline). Les recommandations du SIGN (Scottish Intercollegiate Guidelines Network)28, précisent une modulation des objectifs en HbA1c en fonction du profil du patient29, donnent l’estimation des quantités d’effet des inhibiteurs de la DPP430 ou gliptines, positionnent les inhibiteurs de la DPP4 en bithérapie comme alternative aux sulfamides chez des patients chez qui les hypoglycémies ou la prise de poids peuvent poser problème, reconnaissent en 3ème ligne de traitement le passage d’une bithérapie à une autre bithérapie comme alternative à une escalade directe. Place de JANUVIA/JANUMET dans la stratégie thérapeu tique Chez les patients ayant des taux d’HbA1c élevés (>9,0%), une bithérapie d’emblée ou une insulinothérapie peuvent être proposées en 1ère ligne de traitement. Certains patients n’atteignent pas ou ne maintiennent pas les objectifs glycémiques sous insulinothérapie seule. Aussi, il est recommandé de l’associer à un autre antidiabétique. En pratique, c’est la metformine qui est largement utilisée en association à l’insuline31. En cas de contre indications ou d’intolérance à la metformine, ce sont les sulfamides qui sont proposés. Si avec ces bithérapies, les objectifs ne sont pas atteints, les doses d’insuline peuvent être augmentées mais cette augmentation de doses est souvent associée à une majoration du risque hypoglycémique et à une prise de poids. Aussi, la sitagliptine représente une option thérapeutique pouvant être ajoutée à l’association insuline+ metformine. Il est rappelé que JANUVIA n’a pas de place dans la stratégie thérapeutique de prise en charge des patients diabétiques de type 2 ni en monothérapie, ni en bithérapie en association à l’insuline. 4.4. Population cible Selon les services médicaux rendus par la Commission, la population cible de JANUVIA et JANUMET correspond aux patients diabétiques de type 2 traités :

- en addition à l'insuline avec metformine lorsqu'une dose stable d'insuline avec régime alimentaire et exercice physique ne permet pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie.

Pour rappel, la prévalence du diabète traité pharmacologiquement en France est estimée par l’Assurance Maladie à 4,4 % en 200932, soit 2,9 millions de personnes. Le taux de croissance annuel est estimé à 4.7% (taux calculé sur les données du seul régime général). Compte tenu de la prévalence de 2009 et de sa progression, la prévalence du diabète traité serait de près de 3.03 millions de personnes en 2010. Les données 2007-2010 de l’étude ENTRED apportent également de nouvelles précisions33,34, 35.

Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care, January 2009, Vol 32 (1): 193-203 27 Inzucchi S et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79 28 Scottish Intercollegiate Guidelines Network SIGN; 2010, Management of diabetes. A national clinical guideline. March 2010. http://www.sign.ac.uk/pdf/sign116.pdf 29 Une valeur cible de 7.0% pour l’HbA1c est un objectif raisonnable pour réduire le risque microvasculaire et macrovasculaire. Une valeur cible de 6.5% peut être pertinente au moment du diagnostic 30 En comparaison avec le placebo, la sitagliptine, la vildagliptine et la saxagliptine ont respectivement diminué le taux d’HbA1c de 0.7%, 0.6% et 0.6% 31 Inzucchi S et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79 32 Ricci P, Blotière PO, Weill A, Simon D, Tuppin P, Ricordeau P, Allemand H. Diabète traité : quelles évolutions entre 2000 et 2009 en France ? BEH 2010 ; 42-43 : 425-31

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Parmi les patients diabétiques, 91.9% seraient des diabétique de type 2, soit environ 2.79 millions de personnes. � Population de l’indication en association à l’insuline + metformine :

Populations considérées

Effectifs considérés

Commentaires Sources

Patients traités par insuline en 2007 (23% des patients DT2 en 2007)

358 000

Avis CT LANTUS (2009)

- Dont insuline seule (39.0%) - Dont insuline + ADO (61.0%)

139 620

218 380

14.1% des patients DT2 sont traités par insuline dont 5.5% par insuline seule

Etude ECODIA 2, mars 2007

Sous-population sous insuline+ADO - 51.5% avec HbA1c >7%

218 380 112 465

Etude ECODIA 2, mars 2007

Total population cible dans cette indication

112 465 patients

Ainsi, le population cible de JANUVIA et JANUMET, dans l’extension d’indication en association à l’insuline et à la metformine, en trithérapie, serait de l’ordre de 113 000 patients. 4.5. Recommandations de la Commission de la Transpa rence � Dans les indications en monothérapie et en bithérapie, en association à l’insuline :

Avis défavorable à l'inscription de la spécialité JANUVIA sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics. � Dans l’indication en trithérapie, en association à l’insuline et à la metformine :

Avis favorable à l'inscription des spécialités JANUVIA et JANUMET sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux (B/28 pour JANUVIA, B/56 pour JANUMET) et sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics (B/28 et B/50 pour JANUVIA, B/56 et B/50 pour JANUMET) dans l’indication pré citée à la posologie de l’AMM. Conditionnements : adaptés aux conditions de prescription Taux de remboursement : 65% La Commission de la transparence souhaite que l’étude de suivi, demandée en 2007, soit étendue aux patients concernés par ces extensions d’indications.

33 Echantillon national témoin représentatif des personnes diabétiques (Entred) 2007-2010 Diaporama : Caractéristiques des personnes diabétiques, risque vasculaire, complications et prise en charge médicale (mise à jour le 12 mars 2010). http://www.invs.sante.fr/surveillance/diabete/entred_2007_2010/resultats_metropole_principaux.htm 34 Fagot-Campagna A, Fosse S, Roudier C, Romon I, Penfornis A, Lecomte P, Bourdel- Marchasson I, Chantry M, Deligne J, Fournier C, Poutignat N, Weill A, Paumier A, Eschwège E, pour le Comité scientifique d’Entred. Caractéristiques, risque vasculaire et complications chez les personnes diabétiques en France métropolitaine : d’importantes évolutions entre Entred 2001 et Entred 2007. BEH. 2009 ; 42-43 : 450-455 35 Fagot-Campagna A, Romon I et al (Institut de veille sanitaire) Prévalence et incidence du diabète, et mortalité liée au diabète en France http://www.invs.sante.fr/publications/2010/plaquette_diabete/plaquette_diabete.pdf

1

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE

AVIS

29 avril 2009

JANUMET 50 mg/850 mg, comprimé pelliculé B/56 (CIP : 386 780-5) B/50 (CIP : 573 120-5) JANUMET 50 mg/1 000 mg, comprimé pelliculé B/56 (CIP : 386 781-1) B/50 (CIP : 573 121-1) Laboratoires MERCK SHARP & DOHME-CHIBRET sitagliptine/metformine Liste I Code ATC : A10BD07 Date de l'AMM (procédure centralisée) : 16 juillet 2008 Motif de la demande : Inscription Sécurité Sociale (B/56) et Collectivités (B/56 et B/50) Direction de l’évaluation médicale, économique et de santé publique

2

1 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT

1.1. Principe actif sitagliptine / metformine 1.2. Indications « Chez les patients diabétiques de type 2, JANUMET est indiqué pour améliorer le contrôle de la glycémie, en complément du régime alimentaire et de l’exercice physique : - chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule à la dose maximale tolérée ou chez les patients déjà traités par l’association sitagliptine/metformine - en association à un sulfamide hypoglycémiant (trithérapie) lorsque les doses maximales tolérées de metformine et de sulfamide ne permettent pas d’obtenir un contrôle adéquat de la glycémie. » 1.3. Posologie « La posologie du traitement anti-hyperglycémiant par JANUMET doit être adaptée au patient en fonction de son traitement en cours, de son efficacité et de sa tolérance, sans dépasser la dose maximale quotidienne recommandée de 100 mg de sitagliptine. Patients insuffisamment contrôlés par la metformine en monothérapie à la dose maximale tolérée Chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine en monothérapie, la dose initiale habituelle de JANUMET doit être : sitagliptine à raison de 50 mg deux fois par jour (dose quotidienne totale de 100 mg) plus metformine à la posologie déjà prise par le patient . Patients déjà traités par la sitagliptine et la metformine en association (substitution) Chez les patients qui prenaient la sitagliptine et la metformine sous forme de comprimés séparés, le traitement par JANUMET doit ê tre instauré aux doses de sitagliptine et de metformine déjà prises par le pa tient. Patients insuffisamment contrôlés par une bithérapie metformine/sulfamide hypoglycémiant aux doses maximales tolérées La posologie de JANUMET doit apporter 50 mg de sitagliptine deux fois par jour (dose quotidienne totale de 100 mg) et une dose de metformine égale à la dose déjà prise. Lorsque JANUMET est utilisé en association à un sul famide hypoglycémiant, une réduction de la posologie du sulfamide hypoglycémia nt peut être envisagée pour réduire le risque d’hypoglycémie . Pour permettre les différentes posologies de metfor mine, JANUMET est disponible aux dosages de 50 mg de sitagliptine et 850 mg ou 1 000 mg de chlorhydrate de metformine. Tous les patients doivent poursuivre leur régime alimentaire, avec une répartition régulière de l'apport glucidique au cours de la journée. Les patients en surpoids doivent poursuivre leur régime hypocalorique. JANUMET doit être pris deux fois par jour au cours des repas pour diminuer les effets indésirables gastro-intestinaux associés à la metformine. Patients insuffisants rénaux JANUMET ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 60 ml/min). Patients insuffisants hépatiques

3

JANUMET ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Sujets âgés La metformine et la sitagliptine étant éliminées par voie urinaire, JANUMET doit être administré avec prudence chez les patients âgés. La fonction rénale devra être surveillée pour prévenir une acidose lactique associée à la metformine, en particulier chez les sujets âgés. On dispose de données limitées de tolérance pour la sitagliptine chez les patients âgés de plus de 75 ans. La prudence est donc requise. Enfants Compte tenu de l'absence de données d'efficacité et de tolérance, JANUMET n’est pas recommandé chez l’enfant de moins de 18 ans. »1 1.4. Contre-indications - Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients - Diabète acidocétosique ou précoma diabétique - Insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 60 ml/min) - Affections aiguës susceptibles d’altérer la fonction rénale, telles que : déshydratation, infection grave, choc, administration intravasculaire de produits de contraste iodés - Maladie aiguë ou chronique pouvant entraîner une hypoxie tissulaire, telle que :

- insuffisance cardiaque ou respiratoire, - infarctus du myocarde récent, - choc.

- Insuffisance hépatique - Intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme - Allaitement 1.5. Mises en garde et précautions d’emploi majeure s (cf RCP) 2 « Insuffisance rénale La metformine et la sitagliptine sont éliminées essentiellement par voie urinaire. Le risque d’acidose lactique liée à la metformine augmentant avec le degré d’altération de la fonction rénale, la créatininémie doit donc être contrôlée régulièrement : - au moins une fois par an chez les patients ayant une fonction rénale normale - au moins deux à quatre fois par an chez les patients ayant une créatininémie supérieure ou égale à la limite supérieure à la normale, et chez les patients âgés. La diminution de la fonction rénale est fréquente et asymptomatique chez le sujet âgé. Une prudence particulière s’impose lorsque la fonction rénale est susceptible d’être altérée, par exemple lors de l’instauration d'un traitement antihypertenseur ou diurétique ou en début de traitement par un AINS. Hypoglycémie

1 posologie usuelle de sitagliptine : « la posologie de JANUVIA est de 100 mg une fois par jour. La posologie de la metformine doit être maintenue et la sitagliptine administrée simultanément. » posologie usuelle de metformine : « en association avec d'autres antidiabétiques oraux, la posologie initiale usuelle est d’un comprimé 2 à 3 fois par jour de GLUCOPHAGE 500 mg ou 850 mg, administré au cours ou à la fin des repas. Au bout de 10 à 15 jours, la posologie sera adaptée en fonction de la glycémie. Chez les patients prenant une dose élevée de metformine (2 à 3 grammes/jour), il est possible de remplacer deux comprimés de GLUCOPHAGE 500 mg par 1 comprimé de GLUCOPHAGE 1000 mg. La dose maximale recommandée de metformine est 3 grammes par jour. » 2 Les mises en garde et précautions d’emploi liées à l’utilisation de l’association fixe vildagliptine/metformine (EUCREAS) notamment en cas d’insuffisance hépatique ou d’insuffisance cardiaque ne sont pas retrouvées dans le RCP de l’association fixe sitagliptine/metformine (JANUMET).

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Il existe un risque d’hypoglycémie en cas de co-administration de JANUMET avec un sulfamide hypoglycémiant, une réduction de la posol ogie du sulfamide hypoglycémiant peut donc s’avérer nécessaire. Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’utilisation de JANUMET en association avec l’insuline. Réactions d’hypersensibilité Depuis la commercialisation, il a été rapporté, chez des patients traités par la sitagliptine, des cas graves de réactions d’hypersensibilité. Ces réactions incluent anaphylaxie, angio-œdème, rash, urticaire et lésions cutanées exfoliat ives y compris syndrome de Stevens-Johnson. Ces réactions sont apparues dans l es 3 premiers mois après l’initiation du traitement par la sitagliptine, certains cas apparaissant après la première prise. Si une réaction d’hypersensibilité est suspectée, arrêter JANUMET, évaluer les autres causes éventuelles, et instaurer un autre traitement pour le diabète. »

2 MEDICAMENTS COMPARABLES

2.1. Classement ATC (2009) A : Voies digestives et métabolisme A10 : Médicaments du diabète A10B : Antidiabétiques, hors insuline A10BD : Association d’antidiabétiques oraux A10BD07: sitagliptine / metformine 2.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeuti que Médicaments de comparaison :

� Les inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4), gliptines : JANUVIA/XELEVIA 100 mg, comprimés pelliculés (sitagliptine) indiqué chez les patients diabétiques de type 2 pour améliorer le contrôle de la glycémie, en association à la metformine, lorsque régime alimentaire, exercice physique et metformine ne permettent pas d’obtenir un contrôle adéquat de la glycémie. GALVUS 50 mg, comprimés (vildagliptine), indiqué « dans le traitement du diabète de type 2, en bithérapie orale, en association à : - la metformine, chez les patients dont le contrôle glycémique est insuffisant malgré une

dose maximale tolérée de metformine en monothérapie, - un sulfamide hypoglycémiant, chez les patients dont le contrôle glycémique est

insuffisant malgré une dose maximale tolérée de sulfamide hypoglycémiant, et pour lesquels la metformine n’est pas appropriée en raison d’une intolérance ou d’une contre-indication,

- une thiazolidinedione, chez les patients dont le contrôle glycémique est insuffisant et pour lesquels l’utilisation d’une thiazolidinedione est appropriée. »

(spécialité non encore inscrite à ce jour sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des spécialités agréées par les collectivités, cf avis de la Commission du 10 décembre 2008)

� les spécialités à base de metformine et leurs génériques : GLUCOPHAGE 500 mg, 850 mg, 1 000 mg, comprimé, indiquées dans le traitement du diabète de type 2, en particulier en cas de surcharge pondérale, lorsque le régime alimentaire et l’exercice physique ne sont pas suffisants pour rétablir l’équilibre glycémique chez l’adulte (en monothérapie ou en association avec d’autres antidiabétiques oraux), chez l’enfant de plus de 10 ans et l’adolescent (en monothérapie ou en association à l’insuline).

5

Une réduction des complications liées au diabète a été observée chez des patients adultes diabétiques de type 2 en surcharge pondérale traités par le chlorhydrate de metformine en première intention, après échec du régime alimentaire.

� les associations fixes gliptine/metformine : EUCREAS 50 mg/850 mg, 50 mg/1 000 mg (vildagliptine/metformine) indiqué dans le traitement du diabète de type 2 :

� - chez les patients dont le contrôle glycémique est insuffisant à leur dose maximale tolérée de metformine en monothérapie orale,

� - ou chez les patients déjà traités par l’association de vildagliptine et de metformine sous forme de comprimés séparés. »

Autre association fixe gliptine/metformine en évaluation parallèle par la Commission de la transparence VELMETIA 50 mg/850 mg*, 50 mg/1 000 mg (sitagliptine/metformine, comarketing de JANUMET) indiqué chez les diabétiques de type 2, pour améliorer le contrôle de la glycémie, en complément du régime alimentaire et de l’exercice physique chez les patients insuffisamment contrôlés par metformine seule à la dose maximale tolérée ou chez les patients déjà traités par l’association sitagliptine/metformine et en association à un sulfamide hypoglycémiant (trithérapie) lorsque les doses maximales tolérées de metformine et de sulfamide ne permettent pas d’obtenir un contrôle adéquat de la glycémie. Autre association fixe gliptine/metformine en évaluation parallèle par la Commission de la transparence *Ce dosage a obtenu un SMR insuffisant (cf avis de la Commission de la transparence du 29 avril 2009). 2.3. Médicaments à même visée thérapeutique • en bithérapie orale : en association à la metformine, chez des patients diabétiques de type 2 n’ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat aux doses maximales tolérées d’un traitement oral à base de metformine en monothérapie :

• Sulfamides hypoglycémiants • Glitazones • Inhibiteur des alphaglucosidases intestinales • Glinide • Incrétino mimétique par voie injectable, exénatide (BYETTA)

• en trithérapie orale : en association à la metformine et un sulfamide hypoglycémiant chez

des patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par une bithérapie par metformine et sulfamide hypoglycémiant aux doses maximales tolérées :

� glitazones � insuline � incrétino mimétique par voie injectable

3 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES

Le développement clinique de l’association fixe sitagliptine/metformine (JANUMET) repose sur : - 2 études pharmacodynamiques - 2 études pharmacocinétiques :

• une étude ayant démontré la bioéquivalence entre l’association fixe sitagliptine + metformine (50 mg/850 mg et 50 mg/1 000 mg) et l’association libre de chacun des principes actifs aux mêmes doses

• une étude ayant évalué l’absence d’interaction pharmacocinétique entre les constituants de l’association fixe.

6

On ne dispose pas d’étude clinique réalisée spécifiquement avec l’association fixe. Les seules données d’efficacité clinique fournies par la firme sont celles relatives à l’association libre sitagliptine – metformine (études 020 et 024 déjà évaluées par la Commission de la transparence3, étude 036 non évaluée par la Commission4) et à l’association libre sitagliptine - metformine – glimépiride (étude 035, cf avis de la Commission relatif à la demande d’extension d’indication en trithérapie orale pour JANUVIA).

Ci après un rappel des conclusions des études 020 et 024 évaluées en juin 2007 par la Commission : « En association à la metformine, dans l’étude 020 versus placebo, après 24 semaines de traitement, la diminution du taux d’HbA1c (taux moyen initial d’HbA1c de 8%) a été plus importante dans le groupe de patients traité par l’association metformine+sitagliptine que dans le groupe traité par metformine seule :-0.67% versus -0.02% (différence entre les traitements de -0.65%, IC95% (-0.77,-0.53) p<0.001). Dans l’étude 024 versus glipizide (sulfamide hypoglycémiant), après 52 semaines de traitement, l’association metformine+sitagliptine n’a pas été inférieure à l’association metformine+glipizide sur la baisse du taux d’HbA1c (–0.67% dans les deux groupes) chez des patients insuffisamment contrôlés (taux moyen initial de 7.5%) par un traitement par la metformine à une dose stable ≥ 1500 mg/j. Cependant, le niveau de preuve de cette étude de non infériorité n’est pas optimal compte tenu des doses non maximales de glipizide utilisées et des arrêts de traitement pour inefficacité plus fréquents dans le groupe metformine+sitagliptine que dans le groupe metformine + glipizide. - En termes de tolérance, en association à la metformine, dans l’étude 020 versus placebo, les effets indésirables les plus fréquemment observés dans le groupe sitagliptine ont été les nausées, les douleurs abdominales hautes, la diarrhée, les baisses de la glycémie, les somnolences. Le nombre d’épisodes d’hypoglycémie symptomatique a été similaire dans les groupes placebo et sitagliptine. Par ailleurs dans l’étude 024, l’association metformine/sitagliptine a induit moins d’épisodes d’hypoglycémie symptomatique que l’association metformine/glipizide. Les variations de poids sous sitagliptine ont été similaires à celles observées sous placebo dans l’étude 020. A l’inverse dans l’étude 024, une baisse de poids a été observée avec l’association metformine/sitagliptine tandis qu’une augmentation de poids a été constatée avec l’association metformine/glipizide. Dans le cadre du plan de gestion de risque européen, les troubles infectieux, les troubles gastro intestinaux, les affections rhumatologiques et les troubles neuro psychiatriques font l’objet d’un suivi plus particulier. - L’association metformine+sitagliptine a été évaluée uniquement par rapport à l’association metformine + sulfamide. La commission ne dispose donc pas d’autres comparaisons directes permettant de quantifier l’apport de l’association metformine+sitagliptine versus d’autres bithérapies, notamment metformine+glitazone ». Résultats de l’étude 036 (déposée auprès de l’EMEA et figurant dans l’EPAR de JANUMET, au même titre que les autres études réalisées dans le cadre de développement de JANUVIA) : Cette étude a fait l’objet d’une demande de variation d’AMM pour JANUVIA (modification du paragraphe 5.1. propriétés pharmacodynamiques). L’objectif de cette étude était de démontrer la supériorité des associations libres 50 mg de sitagliptine 2 fois/j+ metformine 1 000 mg 2 fois/j, 50 mg de sitagliptine 2 fois/j+ metformine 500 mg 2 fois/j par rapport à une monothérapie de chacun des principes actifs. Cette étude, n’ayant pas évalué l’association fixe, ne sera pas décrite dans ce document. A noter que cette étude n’a pas évalué l’association libre 50 mg de sitagliptine 2 fois/j+ metformine 850 mg 2 fois/j. Résultats de l’étude 035 : après 24 semaines de traitement, en trithérapie orale, la diminution du taux d’HbA1c a été plus importante chez les patients sous glimépiride + metformine + sitagliptine que chez ceux sous glimépiride + metformine + placebo (différence entre sitagliptine et placebo : -0,89%, IC95% [-1,10 ; -0,68] ; p<0,001). L’analyse de la tolérance porte sur les données suivantes : 3 Avis JANUVIA du 6 juin 2007 4 Cette étude, déposée auprès de l’EMEA, a fait l’objet d’une demande de variation d’AMM pour JANUVIA (modification du paragraphe 5.1. propriétés pharmacodynamiques).

7

- données de l’étude 036 à 24 et 54 semaines, - données de l’étude 035 à 24 semaines (axées sur les populations globale et de trithérapie) ; - analyse de la tolérance de la bithérapie sitagliptine+metformine, déposée auprès du CHMP,

regroupant les 5 études cliniques de phase 3 suivantes : 020 et 024 (déposées lors de la 1ère inscription et actualisées en sécurité à 2 ans), 035 à 52 semaines, 036 actualisée à 54 semaines (1 an) et 053 disponible à 30 semaines ;

- données actualisées de pharmacovigilance (PSUR). Globalement 1 685 patients ont été exposés à l’association sitagliptine+metformine dans les études de phase II et III effectuées en association, parmi lesquelles 116 patients (étude 035) ont été traités par la trithérapie metformine+sulfamide hypoglycémiant+sitagliptine. Il n’est pas attendu pour JANUMET d’effets indésirables autres que ceux déjà connus pour la sitagliptine avec le recul de commercialisation disponible, et pour la metformine dont le profil de tolérance est très bien documenté. L’EMEA n’a pas défini de Plan de Gestion de Risque spécifique à cette nouvelle association. Cependant, une nouvelle mise en garde relative aux réactions d’hypersensibilité a été ajoutée au RCP. Seules des études pharmacocinétiques ou relatives à l’évaluation de l’association libre ont été déposées. Malgré la démonstration de la bioéquivalence entre l’association fixe et la prise séparée de chacun des principes actifs, il n’y a pas d’études cliniques comparatives versus les deux principes actifs pris séparément et versus d’autres bithérapies permettant l’appréciation de l’efficacité et de la tolérance de cette association fixe. Il faut souligner qu’on ne dispose d’aucune étude clinique ayant évalué l’association libre sitagliptine + metformine à la dose de 850 mg 2 fois par jour de metformine. Les données disponibles sur cette association libre 50 mg de sitagliptine associés à 850 mg de metformine sont donc très limitées. Il est difficile de juger de l’intérêt de cette association fixe par rapport à la prise séparée des deux principes actifs. Par ailleurs, cette association fixe pose le problème d’adaptation posologique notamment pour un des dosages. En effet, la dose de metformine à 850 mg 2 fois par jour est faible comparée aux doses évaluées dans les études disponibles, notamment dans l’étude UKPDS, ayant évalué l’effet de la metformine en termes de morbi-mortalité, étude dans laquelle la posologie journalière moyenne était de 2 550 mg par jour de metformine (soit 850 mg 3 fois par jour). Les dosages de metformine dans l’association fixe limitent les ajustements thérapeutiques. Cette association fixe ne serait réservée qu’aux patients traités par une posologie maximale de 850 mg et 1 000 mg de metformine administrée 2 fois par jour. Pour un patient traité à une posologie maximale par exemple de 850 mg 3 fois par jour (ce qui est souvent le cas en pratique), cette association fixe n’est pas pertinente. On rappelle que selon les recommandations, l’’utilisation de la metformine nécessite de rester en monothérapie avec la possibilité d’augmenter les doses jusqu’à 2 000 à 3 000 mg par jour en cas de contrôle glycémique insuffisant et de bonne tolérance avant d’associer un autre antidiabétique oral. Le dosage de 850 mg de metformine 2 fois par jour dans l’association fixe n’est donc pas adapté à la prise en charge des patients. Seule l’association 50 mg/1 000 mg se justifie en pratique clinique.

4 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE

4.1. Service médical rendu JANUMET 50 mg/850 mg, comprimé pelliculé Le diabète de type 2 est une maladie chronique aux complications potentiellement graves. La spécialité JANUMET entre dans le cadre du traitement de l’hyperglycémie.

8

La preuve d’un bénéfice clinique d’une posologie de 850 mg de metformine administrés 2 fois par jour n’a pas été faite. A ce titre, l’intérêt pour les patients de l’association fixe 50 mg/ 850 mg n’est pas établi. Ce dosage n’est pas adapté à la pratique clinique car peu de patients sont traités au stade de la bithérapie ou de la trithérapie par 2 fois 850 mg par jour de metformine. Le rapport efficacité/effets indésirables est mal établi. La place dans la stratégie thérapeutique est difficile à définir au vu des éléments disponibles. Il existe des alternatives médicamenteuses à cette spécialité.

Intérêt de santé publique : Le fardeau de santé publique représenté par le diabète de type 2 est important. Celui correspondant à la sous population des patients relevant de l’indication de JANUMET (bithérapie et trithérapie) est modéré. L’amélioration de la prise en charge thérapeutique des diabétiques de type 2 représente un besoin de santé publique*. Toutefois, les thérapeutiques existantes (y compris l’association libre de vildagliptine/sitagliptine et de metformine) participent déjà à la couverture de ce besoin. Il n’y a pas d’argument en faveur d’un bénéfice du traitement par cette association fixe par rapport à l’association libre de ces deux principe actifs. Il n’est donc pas attendu d’impact sur la morbi-mortalité et la qualité de vie pour la spécialité JANUMET. En conséquence, il n’est pas attendu d’intérêt de santé publique pour JANUMET pour les indications en bithérapie ou en trithérapie. * s’inscrivant dans le cadre de priorités établies [priorités du GTNDO : Groupe Technique National de Définition des Objectifs (DGS-2003)]

La Commission considère que le service médical rendu par JANUMET 50 mg/850 mg est insuffisant pour une prise en charge par la solidarité nationale au regard des thérapies existantes. JANUMET 50 mg/1 000 mg, comprimé pelliculé Le diabète de type 2 est une maladie chronique aux complications potentiellement graves. La spécialité JANUMET entre dans le cadre du traitement de l’hyperglycémie. Le rapport efficacité/effets indésirables est, comme pour l’association libre sitagliptine + metformine, important à la fois dans le cadre d’une bithérapie sitagliptine + metformine et en trithérapie orale en association à un sulfamide hypoglycémiant Il existe des alternatives médicamenteuses à cette spécialité.

Intérêt de santé publique : Le fardeau de santé publique représenté par le diabète de type 2 est important. Celui correspondant à la sous population des patients relevant de l’indication de JANUMET (bithérapie et trithérapie) est modéré. L’amélioration de la prise en charge thérapeutique des diabétiques de type 2 représente un besoin de santé publique*. Toutefois, les thérapeutiques existantes (y compris l’association libre de vildagliptine/sitagliptine et de metformine) participent déjà à la couverture de ce besoin. Il n’y a pas d’argument en faveur d’un bénéfice du traitement par cette association fixe par rapport à l’association libre de ces deux principe actifs. Il n’est donc pas attendu d’impact sur la morbi-mortalité et la qualité de vie pour la spécialité JANUMET. En conséquence, il n’est pas attendu d’intérêt de santé publique pour JANUMET pour les indications en bithérapie ou en trithérapie. * s’inscrivant dans le cadre de priorités établies [priorités du GTNDO : Groupe Technique National de Définition des Objectifs (DGS-2003)]

Le service médical rendu par la spécialité JANUMET 50 mg/1 000 mg est important dans l’ensemble de ses indications.

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4.2. Amélioration du service médical rendu JANUMET 50 mg/850 mg, comprimé pelliculé Sans objet JANUMET 50 mg/1 000 mg, comprimé pelliculé La spécialité JANUMET 50 mg/1 000 mg, association à doses fixes de 50 mg de sitagliptine et de 1 000 mg de metformine n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport à l’utilisation conjointe de chacun de ses composants pris séparément. 4.3. Place dans la stratégie thérapeutique Les objectifs de la prise en charge thérapeutique sont :

• Le contrôle glycémique : contrôle de l’HbA1c, • Le contrôle des facteurs de risque associés.

D’après la recommandation « Traitement médicamenteux du diabète de type 2 » publiée par l’Afssaps et la HAS en novembre 2006, le traitement initial du diabète de type 2 repose sur l’évaluation et la modification réaliste des habitudes de vie (alimentation et activité physique). La lutte active contre la sédentarité ainsi que la planification alimentaire représentent des interventions irremplaçables à toutes les étapes de la prise en charge de cette pathologie. On recourt aux antidiabétiques oraux lorsque les mesures hygiénodiététiques (MHD) ne suffisent plus à contrôler la glycémie : HbA1c > 6%. Il en existe 4 classes : metformine, inhibiteurs des alphaglucosidases intestinales (IAG), insulinosécréteurs, glitazone. Au stade de la bithérapie orale (en échec des monothérapies : HbA1C > 6,5 % après 6 mois d’une des monothérapies à dose maximale), l’une des bithérapies suivantes peut être proposée : - metformine + insulinosécréteur (sulfamide ou glinide) - metformine + glitazone - metformine + inhibiteur des alphaglucosidases - insulinosécréteur + glitazone, en cas d'intolérance avérée et persistante à la metformine ou de contre-indication à la metformine. - ou encore insulinosécréteur + inhibiteurs des alphaglucosidases (si hyperglycémie post-prandiale importante mais avec une moindre efficacité sur l’HbA1c que les autres associations). Le choix de l’association doit prendre en compte la tolérance et les contre-indications de chaque classe de médicaments, l’âge du sujet, le risque hypoglycémique, l’importance de l’hyperglycémie, le profil clinique et biologique propre à chaque patient (Accord professionnel). Ces recommandations n’intègrent pas trois traitements antidiabétiques ayant eu une AMM ultérieure à 2006 : l’éxénatide, incrétino-mimétique (AMM novembre 2006), la sitagliptine, inhibiteur de la dipeptidylpeptidase 4 (AMM mars 2007) et la vildagliptine (AMM septembre 2007). Les différentes étapes de traitement sont rappelées dans le tableau ci-contre. Stratégie thérapeutique (ALD 8 - Diabète de type 2) 5

Situation HbA1c Traitement Objectif HbA1c HbA1c entre 6 % et 6,5 % malgré MHD

Monothérapie par metformine (ou IAG en cas d’intolérance ou de contre-indication)

< 6,5 %

HbA1c > 6,5 % malgré MHD

Monothérapie par metformine ou insulinosécréteur ou IAG

Maintenir l’HbA1c < 6,5 %

HbA1c > 6,5% malgré monothérapie Bithérapie Ramener l’HbA1c < 6,5 %

5 Prise en charge du diabète : Diabète de type 2. Guide du médecin - Affection de Longue Durée, HAS - Mai 2006

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et MHD HbA1c > 7% malgré bithérapie et MHD

- Trithérapie : metformine + insulinosecréteur + glitazone ou - insuline + metformine + autres ADO sauf glitazone

Ramener l’HbA1c < 7 %

HbA1c > 8 % malgré trithérapie et MHD

Insuline + metformine + autres ADO sauf glitazone

Ramener l’HbA1c < 7 %

MHD : mesures hygiéno-diététiques ; ADO : antidiabétiques oraux ; IAG : inhibiteurs des alphaglucosidases intestinales Place de JANUMET 50 mg/1 000 mg dans la stratégie t hérapeutique : Il est rappelé que : - les recommandations « Traitement médicamenteux du diabète de type 2 » ne définissent pas la place de la sitagliptine (AMM mars 2007) ; - la commission n’a pu quantifier l’apport de l’association libre metformine+sitagliptine versus d’autres bithérapies (autre que metformine + sulfamide) en l’absence de comparaisons directes. JANUMET 50 mg/1 000 mg doit être utilisé en complément du régime alimentaire et de l’exercice physique chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule à la dose maximale tolérée ou chez les patients déjà traités par l’association libre sitagliptine/metformine aux mêmes doses (traitement de substitution). En trithérapie, les alternatives thérapeutiques sont les associations metformine + sulfamide hypoglycémiant + glitazone, metformine + sulfamide hypoglycémiant + éxénatide, les associations d’insuline avec d’autres antidiabétiques oraux sauf glitazone. Compte tenu de ces alternatives, la trithérapie metformine + sulfamide + sitagliptine serait destinée aux patients chez qui les glitazones sont contre-indiquées ou prenant du poids sous une trithérapie avec glitazone, en alternative à l’exénatide ou à l’insuline. En l’absence de comparaisons directes avec les trithérapies disponibles, aucune ne peut être recommandée préférentiellement. Il s’agit d’un moyen thérapeutique supplémentaire pour la prise en charge des patients diabétiques de type 2. 4.4. Population cible Selon l’indication de l’AMM, la population cible de JANUMET correspond aux patients diabétiques de type 2 traités : - par metformine lorsque le régime alimentaire, l’exercice physique et la metformine ne permettent pas d’obtenir un contrôle adéquat de la glycémie. - par un sulfamide hypoglycémiant associé à la metformine, dont le contrôle glycémique

est insuffisant malgré une dose maximale tolérée de ces deux médicaments, avec régime alimentaire et exercice physique.

Les données de l’étude réalisée à partir de l’Echantillon permanent des assurés sociaux (EPAS) constitué par la Caisse Nationale d’Assurance Maladie des travailleurs salariés (CNAMTS)6 indiquent que le taux de prévalence du diabète traité en France métropolitaine tous régimes était de 3,8% en 2005 et que l’augmentation annuelle moyenne constatée entre 2000 et 2005 était de 5,7%. Sur la base de ces pourcentages et en faisant l’hypothèse que l’augmentation annuelle moyenne constatée entre 2000 et 2005 a été la même entre 2005 et 2006, est restée constante entre 2006 et 2007 le nombre de patients diabétiques traités en 2007 serait d’environ 2 485 000 patients7. Parmi ceux-ci, 91% seraient des diabétiques de type 2 (ENTRED 2001-2003 – réseau diabète N°29 – septembre 2006). D’après les résultats de l’étude ECODIA 2, partiellement publiés (Réseaux diabète N°31 –

6 Diabète traité, quelles évolutions entre 2000 et 2005, Prat Organ Soins 2007 ; 38 (1) :1-12 7 sur la base de la population INSEE au 1er janvier 2008

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Mars 2007) : 83,2% des diabétiques de type 2 sont traités par antidiabétique oral sans insuline, parmi lesquels 24% sont traités en monothérapie par metformine et 24,6% sont traités en bithérapie par metformine et sulfamide. En bithérapie orale : - 83,2% des diabétiques de type 2 sont traités par antidiabétique oral sans insuline, parmi

lesquels 24% sont traités en monothérapie par metformine, - 68% des patients ont une HbA1c supérieure à 6,5%, La population des patients en échec d’une monothérapie correctement menée par metformine s’élèverait donc à 307 000 personnes. En trithérapie : - 83,2% des diabétiques de type 2 sont traités par antidiabétique oral sans insuline, parmi

lesquels 24,6% sont traités en bithérapie par metformine et sulfamide, - 51,5% des patients ont une HbA1c supérieure à 7%. Sur ces bases, la population des patients en échec d’une bithérapie correctement menée par metformine et sulfamide s’élèverait donc à 238 400 personnes. La commission rappelle que JANUMET ne doit pas être utilisé chez les patients insuffisants rénaux ayant une insuffisance rénale modérée à sévère, une insuffisance cardiaque, une insuffisance hépatique. En conséquence, la population chiffrée ci-dessus est donc une estimation maximale de la population correspondant à l’AMM. 4.5. Recommandations de la commission de la transpa rence JANUMET 50 mg/850 mg, comprimé pelliculé Avis défavorable à l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics. JANUMET 50 mg/1 000 mg, comprimé pelliculé Avis favorable à l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics dans les indications et aux posologies de l’AMM. Conditionnements (B/56 et B/50): non adaptés aux conditions de prescriptions, des conditionnements en boîte de 60 et 180 comprimés seraient souhaitables Taux de remboursement :65%

commission de la transparence -...

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