乳癌治療（昔）atac arno / ita tamoxifen anastrozole letrozole placebo big 1-98 (big femta)...

乳がん臨床試験概説（岩田広治）第11回CSPOR・CRCセミナー（2005/9/17～9/18）

使用目的を研究者の自己学習用に限り、その他への転用を禁じる 1

乳がん臨床試験概説

愛知県がんセンター中央病院乳腺科

岩田広治

診断

乳癌治療（昔）

手術

薬物療法RT

診断

乳癌治療（現在）

薬物療法

手術RT

手術放射線照射薬物療法

薬物療法手術放射線照射

薬物療法放射線照射手術

薬物療法の位置づけ

• 術前薬物療法

• 術後薬物療法

• 再発薬物療法

術前薬物療法

手術不能乳癌を手術可能に

温存手術を目指して

一般臨床

pCRをprimary endpointにした

新しいレジメンの開発

臨床試験



術後薬物療法

一般臨床

臨床試験

生存率、無再発生存期間をprimary endpointにおいた

新規治療の評価

生存率向上を目指して標準的治療の遵守

再発薬物療法

奏効率をprimary endpointに新規薬剤の開発、新規併用療法の開発

一般臨床

生存期間の延長を目指して（QOLも重視）

臨床試験

術前薬物療法の臨床試験

NSABP B-18

AC(60/600)

AC(60/600)surgery

surgery

Primary end points: disease free survival

NSABP B-18の結果

JCO 16:2672-2685,1998

PSTとadjuvantでDFS, 生存率に差はない

Docetaxel primary chemotherapy in breast cancer: a five year update of the

Aberdeen Trial

Andrew W Hutcheon on behalf of the Aberdeen Breast Group

University of Aberdeen and Grampian University Hospitals

Aberdeen, Scotland



All Patients

4 cycles of CVAP

(n=162)

4 cycles of docetaxel (n=55)

4 cycles of docetaxel (n=52)

4 cycles of CVAP(n=52)

No Response

Response

Random

i se

First Phase Second Phase

Tax301 StudyConducted by the Aberdeen Breast Group

Final Assessm

ent / Surgery

31*1525

1715114

2327243

1719202

219271

Docetaxeln = 52

%

CVAPn = 52

%

No Initial Response Docetaxel

n = 55%

Miller & Payne Grade of

Pathological Response

Initial Response

pNR

pCR

Tax301Pathological Response Rates

Not Evaluable 16 4 10 (*P=0.06)

Time (months)

Surv

ival

(%)

1.0

0.9

0.8

0.720 40 60 80 100

Log rank p=0.04

DocetaxelCVAP

Tax 301 Overall SurvivalMedian Follow - up: 60 months

97%

78%

NSABP B-27R

AC(60/600) x 4 AC(60/600) x 4 AC(60/600) x 4

surgery Docetaxel 75 x 4 surgery

surgery Docetaxel 75 x 4

3.7

9.2

12.9％

30

25

20

15

10

5

0

7.2

18.94.4

10.1

DCIS onlyNo Tumor

Grp.l(n=762)

Grp.ll(n=752)

Grp.lll(n=772)

Journal of Clinical Oncology, Vol 21, No 22(November 15), 2003: pp 4165-4174

％ 14.5％

26.1％*

Complete Phathologic Tumor Response NSABP B-27Overall Survival

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5

Group IGroup IIGroup III

TRT N Deaths

801803799

150143163

HR=0.694 p=0.57HR=1.07 p=0.53

Years after Surgery

% S

urvi

ving

3-31-04



NSABP B-27: Disease-Free SurvivalPatients with cPR after AC

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5

% D

isea

se-fr

ee

Years after Surgery

TRT N EventsGroup I 353 133Group II 378 103 HR=0.68 p=0.003Group III 350 120 HR=0.90 p=0.40

3-31-04PR = Partial Response

B-18Disease-Free and Overall Survival

According to Response

0

20%

40%

60%

80%

100%

2 4 6 8Year

P=0.00005pINVcPRcNR

pCR

2 4 6 8

pINVcPRcNR

pCRP=0.0008

Wolmark N: CDC, 2000

現在の至適レジメン(pCRで）

アンスラサイクリン→タキサン

Randomised trial in HER2-positive BC: trial design

H qw x 12 + P q3w x 4

Appropriate endocrine therapy for patients with ER+ disease

Stage II–IIIA breast cancer;HER2 positive

P q3w x 4

FEC q3w x 4 H qw x 12 + FEC q3w x 4

Local therapy

Randomisation

FEC = fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamideH = Herceptin®; P = paclitaxel Buzdar A, et al. Proc ASCO 2004;23:7 (Abstract 520)

Randomised trial in HER2-positive operable BC: pCR rates

0102030405060708090

DSMB reviewed data Final results

26.3%n=19

65.2%n=23

25.0%n=16

66.7%n=18

95% CI(41–87%)

p=0.02

95% CI(43–84%)p=0.016

(n=34) (n=42)

pCR

(%)

P + FEC aloneH + (P → FEC)

Buzdar A, et al. Proc ASCO 2004;23:7 (Abstract 520)

Herceptin® PST compares favourably with anthracycline plus taxane-based PST

Study

Author

n

Regimen CR (%)

pCR(%)

NSABP B-27 Bear 2003 752 AC x 4 → Doc x 4 64 26

GeparDuo Minckwitz 2003 197 AT x 4 → Doc x 4 57 22

Aberdeen Smith 2002 55 CVAPd x 4 → Doc x 4 94 34

AGO Untch 2002 242 (E x 3 → Pac x 3) q2w NA 18

ECTO Gianni 2002 270 APac x 4 → CMF x 4 52 22

MD Anderson* Buzdar 2004 23 Herceptin + (P → FEC) NA 65

*HER2-positive patients



FEC 100 x 4Cyclophosphamide 500 mg/m2

Epirubicin 100 mg/m2

5FU 500 mg/m2

Docetaxel x 475 mg/m2

Surgery

The trial was initiated June 2002, and closed June 2004 with a recruitment of 202 patients

JBCRG001 Clinical response （n=90)

0% 50% 100

Changes of effects : Improvement 30 pts (34.1%)(FEC → Docetaxel) No change 49 pts (55.7%)

Progress 9 pts (10.2%)

CR PDSDPR NE

12%

184123

39%43% 4%

6 2

1%

FEC

Docetaxel

11 3539 4 1%1

20%46%26% 7% 2%

Pathologic effects (n=90)

pCR

pSR/pNR

15.6%

57.8%

NE5.6%

pCR : 14

Near pCR : 8

pPR : 11

SR*/NR: 52

NE : 5

8.9%

Near pCR

multiple cross-section specimens: median 21.5 (3-77)

12.2%

pPR

* Slight Response

pCR + Near pCR

24.4 %

Primary Chemo Radiation therapy for Breast Cancer（PRICRA-BC）

腫瘍径2cm以上のI-III期原発乳癌に対する

術前化学療法とそれに続く放射線照射の有効性・安全性試験

原発乳癌5cm≧腫瘍径（US計測）≧2cm stageI-IIIA

年齢:20-70, PS:0-1, 適性臓器機能

針生検・画像評価

PTX(80mg/m2)×12 q1W

乳房照射 45Gy/25 Fr + Boost 10Gy

AC(60/600) ×4 q3W

手術

JBCRG 003

FEC 100 x 4Cyclophosphamide 500 mg/m2

Epirubicin 100 mg/m2

5FU 500 mg/m2

Docetaxel x 475 mg/m2

Surgery



TBCRG 001

Docetaxel 75mg/m2 Herceptin

surgery

Locally advanced breast cancer

IMAGE-BC（JCOG)針生検＋画像診断

PST

画像診断でcPR+cCR

針生検

Surgery

最終病理結果

効果判定

一致率

術後薬物療法の臨床試験

Cancer 85:104-111,1999

再発１０年後の生存率：3.8%1581例/M.D. Anderson Cancer Center

IC でのポイント

・再発すれば癌を完治させることが難しくなります。だから再発をさせないことが重要です。

そのためには今出来る最善の治療をしましょう。

副作用や辛いことがあるかも知れませんが、頑張りましょう。

Adjuvant chemotherapy

俺の経験ですべきではない

Evidenceに基づいた薬剤の選択



The First Milan Trial

386 node positiveBreast Cancer

Radical Mastectomy

RANDOMIZE

No Treatment

CMF 12 cycles

(179 pts)

(207 pts)

CMFの効果 (Milan Trial)

reduces the risk of recurrence by 24%

Recurrence Death

無再発生存率アンスラサイクリン vs CMF

Lancet. 1998;352:930-942.

アンスラサイクリンレジメン

CMF

57.3%

54.1%

3.2% (log-rank 2p = 0.006)

Follow-up (Years)

0 1 2 3 4 ≥ 50

20

40

60

80

100

Perc

enta

ge R

elap

se F

ree

CEF:q4Wk x 6CPA:75mg/m2 po,14dEPI:60mg/m2, d1&85-FU:500mg/m2 d1&8

CMF: q4Wk x 6CPA:100mg/m2 po, 14dMTX:40mg/m2, d1&85-FU:600mg/m2, d1&8

N+, Pre

JCO 19:602-611,2001

DFS OS

FASG trialN+ cases

JCO 19:3103-3110,2001

EC: 60/500 q3W x 8

HEC:100/830 q3W x 8

CMF:classical CMF x 6

OS

DFS



適切な量のanthracyclinを投与する

Evidences of Chemotherapy (including Taxans)

結果：未ECOG1199dose dense AC→P ＞ AC→PCALGB9741

AC ＝ AC→DNSABP B-27weekly P ＞3 week PCALGB9840

DFS, OS共にFECx3→Dx3 ＞FECx6PACS-01DFSでTAC＞FACBCIRG001

OSに差はなしNSABP B-28

DFSがER(-)でP=0.001, RR:0.75 ER(+)でP=0.13, RR:0.88

CALGB9344resultsTrial

Hudis

結論

リンパ節転移陽性：Ｔaxanの十分な上乗せ効果がある。

ホルモン陽性：Taxanの上乗せ効果は減少する

Trial Strategies in Early Adjuvant Therapy: Aromatase Inhibitors

ATAC

ARNO / ITA

TAMOXIFEN

ANASTROZOLE

LETROZOLE

PLACEBOBIG 1-98

(BIG FEMTA)

MA-17

EXEMESTANE

ICCG / IES

TEAM

EXEM 027

NSABP B33

Early Adjuvant setting• 0 – 5 years

Extended Adjuvant setting• 5 – 10 years

Chronology of endocrine therapyFuture

SURGERY

• 5y • 15y• 10y

Tamoxifen No treatmentAnastrozole

Exemestane

Tamoxifen Letrozole

• Early Adjuvant• Extended Adjuvant

LetrozolePlacebo

• ARNO

• TEAMLetrozole

• BIG 1.98



NSABP B-31

NCCTG N9831

Arm 1Arm 2

Arm A

Arm BArm C

= doxorubicin/cyclophosphamide (AC) 60/600 mg/m2 q 3 wk x 4= paclitaxel (T) 175 mg/m2 q 3 wk x 4= paclitaxel (T) 80 mg/m2/wk x 12= trastuzumab (H) 4mg/kg LD + 2 mg/kg/wk x 51

Control: AC→T

Investigational: AC→T+H

Disease-Free Survival

87% 85%

67%

75%

N EventsAC T 1679 261AC TH 1672 134

%

HR=0.48, 2P=3x10-12

AC TH

AC T

Years From Randomization B31/N9831

B-31/N9831 Survival

AC TH94% 91%

87%92%

AC T

N DeathsAC T 1679 92AC TH 1672 62

HR=0.67, 2P=0.015

Years From Randomization B31/N9831

Perez E. Protocol NCCTG-N9831. H=trastuzumab (4mg/kg loading dose, followed by 2mg/kg); doxorubicin dose 60mg/m2; cyclophosphamide, 600mg/m2; paclitaxel, 80mg/m2

q3w=every 3 weeks; qw=weekly

NCCTG N9831 Schema

RANDOMIZE

Radiation and/or hormonal therapy as indicated

Paclitaxel qw x 12Arm A: AC q3w x 4

Paclitaxel qw x 12Arm B: AC q3w x 4 H qw x 52

AC q3w x 4Paclitaxel qw x 12

+H qw x 12

Arm C: H qw x 40

Disease-Free Survival: A vs CFrom the Joint Analysis

1009080706050403020100

0 1 2 3 4Years

AC → TEvents=261

AC → T + H → HEvents=134

%

Hazard ratio=0.48Stratified logrank 2P=3x10-12

Number of patients followedA 1162 689 374 193 59C 1217 766 427 238 74

Disease-Free Survival: A vs BN9831

1009080706050403020100

0 1 2 3 4Years

Number of patients followedA 979 629 353 168 15B 985 637 403 169 20

AC → TEvents=117

Hazard ratio=0.87Stratified logrank 2P=0.2936

AC → T → HEvents=103

%



A randomized three-arm multi-centre comparison of:• 1 year Herceptin®• 2 years Herceptin®• or no Herceptin®

in women with HER-2 positive primary breast cancer who have completed adjuvant chemotherapy

Martine J. Piccart-Gebhart, MD, PhD on behalf of: The Breast International Group (BIG), NON-BIG participating groups,

Independent sites, F. Hoffmann – La Roche Ltd.

FIRST RESULTS OF THE HERA TRIAL

ASCO, Scientific Session, May 16, 2005

EU71.5%

EASTERN EUROPE: ≅ 11%

JAPAN

≅ 12%

ASIA PACIFIC

CENTRAL &

SOUTH AMERICA

5.5%

ACCRUAL: 5090 WOMEN 478 centers from 39 countries (2002-2005)

CANADANORDIC

COUNTRIES

SOUTH AFRICA

AUSTRALIA –NEW ZEALAND

HERA TRIAL DESIGN

Women with HER2 POSITIVE invasive breast cancer IHC3+ or FISH+ centrally confirmed

Surgery + (neo)adjuvant chemotherapy (CT) ± radiotherapy

StratificationNodal status, adjuvant CT regimen, hormone receptor status and endocrine therapy,

age, regionRandomization

Trastuzumab8 mg/kg 6 mg/kg3 weekly x 2 years

Trastuzumab8 mg/kg 6 mg/kg3 weekly x 1 year

Observation

DISEASE-FREE SURVIVAL

% alive and

disease free

Months fromMonths from randomizationrandomization00 55 1010 1515 2020 2525

16931693 14281428 994994 580580 280280 878716941694 14721472 10671067 629629 303303 102102

EventsEvents22--yryr

DFSDFS %% HRHR [95% CI][95% CI] p valuep value

127127 85.885.8 0.540.54 [0.43, 0.67][0.43, 0.67] <0.0001<0.0001220220 77.477.4

1 year trastuzumab1 year trastuzumab

ObservationObservation

100100909080807070606050504040303020201010

00

No. No. at riskat risk

Months fromMonths from randomizationrandomization00 55 1010 1515 2020 2525

16931693 14281428 994994 580580 280280 878716941694 14721472 10671067 629629 303303 102102

EventsEvents22--yryr

DFSDFS %% HRHR [95% CI][95% CI] p valuep value

127127 85.885.8 0.540.54 [0.43, 0.67][0.43, 0.67] <0.0001<0.0001220220 77.477.4

1 year trastuzumab1 year trastuzumab

ObservationObservation

100100909080807070606050504040303020201010

00

No. No. at riskat risk

ACKNOWLEDGEMENTS

T. SuetoeM. Jahn

C. Bernard M. ManoP. WermuthC. Ward

G. DemontyS. JonasA. SpenceM. Procter

L. Dal LagoS. DolciE. McFadden

R. Gelber

STATISTICS & DATAMANAGEMENT & MEDICAL SUPERVISION

J. Rueschoff, O. Stoss

CENTRAL HER-2 TESTING

C. Straehle S. Guillaume, V. Greatorex

BIG COORDINATION MONITORING COORD

C. Lohrish, H. Weber

WRITING OF HERA PROTOCOL

IDMC MEMBERS

T. Suter

CARDIAC ADVISORY BOARD

M. Lichinitser, I. Lang, U. Nitz, H. Iwata, C. Thomssen

INVESTIGATORS WITH LARGEST ACCRUAL

A. Goldhirsch, M. Piccart, B. Regeer, B. VanhauwereJ. Baselga, R. Bell, D. Cameron, M. Dowsett, L. Gianni, C.

Jackisch, B. Leyland-Jones, I. Smith, M. Untch

TRIAL DESIGN / DAY TO DAY SUPERVISION

BIGGROUPS

ABCSGACCOG

ANZ BCTGBOOG

BREASTCEEOGDBCG

EORTCGABG

GEICAM

NON BIG GROUPS

AGOASG&WSG

BIOMED NOGIMIBCG

MICHELANGELONBCGSOLTITCOG

91Independent

centers

GOCCHIGOIRCGONOIBCSGICCG

NCIC-CTGNCRISAKKSBCG

YBCRG

Evidence (guideline)

St Gallen recommendation

NIH consensus conference

NCCN guideline



9th International Conference on Primary Therapy of Early Breast Cancer at St. Gallen,2005

Annals of On

NCCN (The National Comprehensive Cancer network)全米で１９施設

遺伝子解析による臨床試験の時代

Prognosis estimate by microarraygene expression profiling

Van’t veer LJ, et al: Nature 2002:31:530-536

Van de Vijver MJ, et al: N Engl J Med 2002:347;1999-2009

New clinical trial (MINDACT Trial)MINDACT: Microarray In Node-negative Disease may Avoid ChemoTherapy

Recruitment

5,000 patientslast quarter of 2005

Standardization and validation phase

Oncotype DX



US intergroup PACT Trial

N(-), ER(+), PgR(+)

RS＜15 15≦RS＜30 30≦RS

H alone

R

H alone H+ChemoH+Chemo

RS : Oncotype DX (Paik et al:NEJM, 2004:351;2817-2826)

日本の臨床試験

N-SAS-BCの歩み

臨床研究支援事業

がん臨床研究支援事業

骨粗鬆症至適療法研究支援事業

生活習慣病臨床研究支援事業

ヘルスアウトカムリサーチ支援事業

がん臨床研究支援事業

Comprehensive Support Projectfor Oncology Research

(C-SPOR)

C-SPORのミッション

• 研究者主導の乳がん臨床研究の企画と実施

• がん患者のQOLに関する調査研究

• CRC(Clinical Research Coordinator)教育

• インターネットを利用した乳がん患者・医師・CRCに対する情報提供と試験支援

組織化

• 諮問委員会

• 運営委員会

臨床試験小委員会

CRC支援/教育小委員会

ヘルスアウトカム評価小委員会

広報小委員会

• 事務局

• C-SPORデーターセンター



組織化

• 諮問委員会

• 運営委員会

臨床試験小委員会

CRC支援/教育小委員会

ヘルスアウトカム評価小委員会

広報小委員会

• 事務局

• C-SPORデーターセンター

N-SAS-BC 01n0 high risk術後補助療法

UFT 2Y

CMF 6cycle

RT TAM± ±R

治療スキーマ

Stage I-IIIA

腋窩リンパ節転移陽性

70才以下

PS 0-1

paclitaxelA(E) C

docetaxel

paclitaxel

docetaxel

ランダム化割付

術後乳がん

N-SAS BC 02

放

射

線

照

射

タモキシフェン

プロトコール治療

•Adriamycin (Epi) 60 (75) mg/m2

•Cyclophosphamide 600 mg/m2

N-SAS BC 02

ACP群

ACD群

PTX群

DTX群

q3wks x 4

Paclitaxel 175 mg/m2 q3wks x 4

Adriamycin (Epi) 60 (75) mg/m2

Cyclophosphamide 600 mg/m2

Docetaxel 75 mg/m2

q3wks x 4

q3wks x 4

Paclitaxel 175 mg/m2 q3wks x 8

Docetaxel 75 mg/m2 q3wks x 8

プロトコール治療基本的デザイン

•A(E)C

N-SAS BC 02

Paclitaxel DocetaxelA(E)C

Paclitaxel Docetaxel

2 * 2 design

プロトコール治療基本的デザイン

•A(E)C

N-SAS BC 02

Paclitaxel DocetaxelA(E)C

Paclitaxel Docetaxel

2 * 2 design

目標症例数：1,200例、登録症例数：９３０例（8月末）



N-SAS-BC03

TAM 5Y

TAM 1～4Y ANA 1～4Y

目標症例数：2,500例登録症例数：660例（8月末）

R

術後TAM内服HR＋、閉経後

N-SAS-BC 04

TAM 5Y

EXE 5Y

TAM 5Y

EXE 5Y

ANA 5Y

TEAM trial

TEAM Japan trial

R

R

目標症例数：300例、登録症例数：203例（8月末）

n0 high risk, n＋HR+、閉経後乳癌

N-SAS-BC 04 (new)

TAM 3Y

EXE 5Y

EXE 5Y

ANA 5Y

TEAM trial

TEAM Japan trial

R

R

EXE 2Y

TAM 3Y EXE 2Y

再発薬物療法の臨床試験

JCOG trial

各地で乱立するphaseII

新規薬物療法治験（phaseII)

EPOCH注

BNP7787支持療法

Lapatinib (GW572016)

TSU-68分子標的治療薬

Ixabepilone(BMS-247550)

Gemcitabine (LY188011)抗がん剤

TAS-108

Fuluvestlant (ICI182,780)ホルモン剤

TBCRG002ER+ or/and PgR+ and Her-2:3+ 再発乳癌 first line

ホルモン剤単独 Trastuzumab単独併用

uncertain

EXE + Trastuzumab



ご静聴ありがとうございました。

乳癌治療（昔）atac arno / ita tamoxifen anastrozole letrozole placebo big 1-98 (big femta)...

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