Arbeitsgruppe Univ. Prof. Dr. med. Jan Wehkamp

Universitätsklinikum Tübingen

Abteilung Innere Medizin I

Hepatologie, Gastroenterologie, Infektiologie

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen

Dr. med. Thomas Klag

Innere Medizin I - Gastroenterologie, Hepatologie, Infektionskrankheiten

2

3

e.g. staining for human beta defensin 1 (HBD1) in Carnoy fixed tissue (AG Wehkamp unpublished)

Alpha und beta Defensine, Cathelezidine und andere antimikrobielle Peptide sammeln sich im Mukus...

5

Understanding mechanism (s) of action of antimicrobial peptides: netting the enemy

Raschig et al. PloS Pathogens, March 2017 modified Art version for title illustration (left)

Defensins at work…

Paradigmenwechsel im Verständnis chronisch entzündlicher Darmerkrankungen

Granulozytes

Monocytes

Dendritic Cells

Extracellular

Pattern

Recognition

Receptors Intracellular

PRRs

BCells

Interleukines

Chemokines

T-Cells

Defensins and

other

antimicrobial

peptides

NFkB,

AP1,

IRF3

Mucus

Inflammation Il23/Il17

Coppyright AG Wehkamp,

Universitätsklinikum Tübingen

Paradigmenwechsel im Verständnis chronisch entzündlicher Darmerkrankungen

bridge towards and

orchestrate adaptive

immune defenses

Granulozytes

Monocytes

Dendritic Cells

Extracellular

Pattern

Recognition

Receptors Intracellular

PRRs

BCells

Interleukines

Chemokines

T-Cells

Defensins and

other

antimicrobial

peptides

NFkB,

AP1,

IRF3

balance relationship

towards commensals

Mucus

recognize pathogens in

a fast, generic way

Inflammation

...from

„autoimmune“ to

defective barrier

disease

Il23/Il17

Coppyright AG Wehkamp,

Universitätsklinikum Tübingen

8 Ostaff, Stange, Wehkamp 2013

9 Ostaff, Stange, Wehkamp 2013

Paradigmenwechsel im Verständnis chronisch entzündlicher Darmerkrankungen - Therapie?

Paradigmenwechsel im Verständnis chronisch entzündlicher Darmerkrankungen - Therapie?

Paradigmenwechsel im Verständnis chronisch entzündlicher Darmerkrankungen - Therapie?

Bisher wenig Translation in die Therapie!

Anti- Infection

commensals/pathogens

microbiome Anti-

Inflammation

Understanding disease pathogenesis- Pioneering new treatment strategies

Sind anti-inflammatorische Biologika wirklich nur anti-inflammatorisch? Verbindung zu Barriereprotektion vorhanden?

Protektives IL-22 wird bei CED durch hochreguliertes IL-22BP (binding protein) reduziert!

Ansprechen auf eine anti-TNF Therapie ist mit der verminderten Expression von IL-22BP assoziiert!

Sind die anti-inflammatorischen Medikamente, die verfügbar sind, ausreichend?

20 Zusammenstellung Stange, Klag, Wehkamp 2013

21 Zusammenstellung Stange, Klag, Wehkamp 2013

Ulcerative colitis Crohn´s disease

Was ist mit Mikrobiom modulierenden Therapieansätzen?

Probiotika zur Behandlung von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen?

2017

Wirksam bei der Remissionserhaltung bei Colitis ulcerosa, (nicht wirksam zur Remissionsinduktion). Keine Wirksamkeit bei Morbus Crohn.

Probiotika vs 5-ASA

Probiotika vs Placebo

25

26

27

Verminderte Induzierbarkeit von beta-Defensinen bei Morbus Crohn

– Substitution?

The impact of human beta defensine 2 (hBD2)

hBD2 ubiquitously expressed by human epithelia (not only intestine!)

inducible on demand , Broad antimicrobial activity!

Wehkamp et al. Nature clin. Practice 2005

DSS colitis

Oral appliziertes hBD2 ist effektiv im Mausmodell der Colitis

1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0

-4 0

-3 0

-2 0

-1 0

0

1 0h B D 2 5 m g /k g 2 x p e r d a y , o ra l

t im e [d ]

we

igh

t c

ha

ng

e [

%]

D S S c o n tro l

P re d n is o lo n

h B D 2

*

1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0

0

5

1 0

1 5h B D 2 5 m g /k g 2 x p e r d a y , o ra l

t im e [d ]

Dis

ea

se

Ac

tiv

ity

In

de

x

D S S c o n tro l

P re d n is o lo n

h B D 2

*** *** **

* * * * *

0

1

2

3

4h B D 2 5 m g /k g 2 x p e r d a y , o ra l

His

tolo

gic

al

Sc

ore

co

lon

pro

xim

al

D S S c o n tro l

P re d n is o lo n

h B D 2

***

*

**

**

Armbruster et al. AG Wehkamp, unpublished

Weitere Mechanismen von hBD2? - anti-inflammatorisch -

Armbruster et al. , manuscript in preparation

Wenn hBD2 die Bildung von TNFa vermindert –

besteht dann auch eine systemische Wirkung s.c.?

1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0

-2 0

-1 0

0

1 0

2 0h B D 2 0 .1 m g /k g s .c .

t im e [d ]

we

igh

t c

ha

ng

e [

%]

D S S c o n tro l

h B D 2

N aive

n .s . p = 0 .1 6 5 5

* * * p = 0 .0 0 0 9

1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0

0

2

4

6

8

1 0h B D 2 0 .1 m g /k g s .c .

t im e [d ]

Dis

ea

se

Ac

tiv

ity

In

de

x

D S S c o n tro l

h B D 2

N aive

n .s . p = 0 .5 4 2 7

* * * p = 0 .0 0 1 0

DSS colitis

DSS control

s.c. hBD2

Naive 0

2

4

6h B D 2 0 .1 m g /k g s .c .

His

tolo

gy

Sc

ore

Co

lon

Dis

tal

D S S c o n tro l

h B D 2

N aive

* p = 0 ,0 1 8 9 n .s . p = 0 ,1 3 9 9

S.c. hBD2 Behandlung ist effektiv in der experimentellen Colitis

Armbruster et al. AG Wehkamp, manuscript in preparation

Exkurs – extraintestinale CED Manifestationen

Können antimikrobielle Peptide auch bei anderen Manifestationen

chronisch entzündlicher Darmerkrankungen eine Rolle

spielen?

Rothfuss K.; in Stange EF. Chronisch entzündliche Darmerkrankungen; Schattauer 2015

Extraintestinale Manifestationen - spielen Defensine auch hier eine potentielle Rolle?

hBD1 und hBD2 sind in der

Gallenflüssigkeit vermindert bei

Cholestase im Rahmen von PSC und PBC!

37

Umgebungsmilieu kontrolliert Wirts-Abwehr - Aktivierung durch chemische Reduktion: ubiquitäres Prinzip

Lehrer, Nature N&V 2011 Schroeder et al., Nature 2011

Chemische Reduktion aktiviert hBD-1

39

40

41

Regulation von hBD1 in der Cholestase

Defekte bei PSC/PBC in diesem System?

Regulation von hBD1 in der Cholestase

Zusammenfassung – chronisch entzündliche Darmerkrankungen

Klag, Wehkamp; DMW, under review 2018

45

46

47

hBD2 verändert das Mikrobiom

Köninger et al AG Wehkamp unpublished Potent –short term-modification

Von der Natur lernen- Schleimhäute des Menschen:

CCF ©2002

Permanenter Kontakt mit Microorganismen.

Geringe Infektionsrate.

Inflammation ist die Ausnahme,

nicht die Regel!

Effective mucosal defense strategies!