cap. 5.2

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Capitolo 5 • Principi di terapia | 277

Impiego dellatossina botulinicanei muscoli oculari

5 prinCipi Di terapia

AlessandraDelLongoStruttura Complessa di Oculistica Pediatrica

Azienda Ospedaliera Niguarda Ca’ Granda - Milano

Alan B Scott ha introdotto negli anni ‘80, dopostudi sperimentali su animali, l’uso della tossinabotulinica di tipo A per il trattamento degli stra-bismi paralitici, in fase precoce, al ne di ridurreod eliminare la diplopia.L’impiego di tale sostanza è stato successivamen-te esteso ad altre forme di strabismo e ad altrepatologie oculari (nistagmo, blefarospasmo) edextra-oculari (emispasmo facciale, torcicollospasmodico essenziale, paralisi spastiche).

Alcune sue proprietà la rendono idonea all’im-piego terapeutico:• la durata d’azione relativamente breve• gli effetti reversibili nel tempo• l’assenza di manifestazioni sistemiche• la possibilità di ripetute somministrazioni• la reversibilità di alcuni effetti indesiderati lo-

cali.

Esistono 6 tipi di tossina botulinica (A, B, C, D, E

e F), la tossina A è quella utilizzata nella praticaclinica.

ElenaPiozziDirettore Struttura Complessa di Oculistica Pediatrica Azienda Ospedaliera Niguarda Ca’ Granda – Milano

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278 | GLI STRABISMI E LE ANOMALIE DELLA MOTILITÀ OCULARE

mccso d’zo

La tossina botulinica è un’esotossina neurotropi-ca prodotta dal Clostridium Botulinum, compo-sta da una catena pesante e da un catena leggeracon un peso molecolare totale di 150 KDa.Presenta un’afnità per i recettori pre-sinapticidella placca motrice mediante la porzione termi-nale carbossilata della sua catena pesante (Tabel-

la 1). La penetrazione avviene, tramite un mec-canismo di endocitosi, in cui la catena pesantepenetra la membrana vescicolare per formare uncanale attraverso il quale la catena leggera passanel citoplasma. Tramite un meccanismo di tipoenzimatico le proteine della terminazione nervo-sa si trasformano in molecole inibitrici bloccandola liberazione di acetilcolina. Nei giorni successi- vi all’iniezione di tossina botulinica si evidenziain microscopia elettronica la riproliferazione dei

bottoni assonali pre.sinaptici10

.La tossina provoca quindi una denervazione chi-mica reversibile determinando una degenerazio-ne assonale distale.

Ne consegue azione prolungata ma transitoriasul funzionamento della placca motrice, con con-seguente ostacolo alla contrazione e insorgenzadi paralisi accida.La tossina botulinica non supera la barriera ema-toencefalica limitando i suoi effetti a livello delsistema nervoso periferico.

eff colll/ Colcz

La tossina botulinica può diffondere ai tessuti li-mitro paralizzando le giunzioni neuro-muscola-

Tabella 1.

Figura 1. (a) pre-tossina; (b) ptosi post-tossina: a 7 gior-ni; (c) post-tossina: a 1 mese

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ri di muscoli adiacenti a quello iniettato. L’effettocollaterale più frequente è la ptosi (Figura 1).Le complicanze locali legate all’iniezione posso-

no essere l’emorragia sottocongiuntivale e la piùrara perforazione del bulbo15.La ripetizione del trattamento può comportare:• la formazione di anticorpi antitossina con per-

dita di efcacia della stessa;• la denervazione cronica con atroa muscolare

analoga alle sequele del botulismo umano.La somministrazione di tossina botulinica è con-troindicata nella miastenia gravis e in altre formedi miopatie e neuro miopatie, in presenza di iper-sensibilità individuale per i componenti della for-mulazione (l’albumina è usata come eccipiente),e, solo in via teorica, in contemporanea all’usodi altri farmaci (aminoglicosidi, beta-bloccanti).

toss uso clco

La tossina di tipo A è usata nella clinica. I prepa-rati più utilizzati sono: Dysport A (IPSEN-Fran-ce) e Botox (Allergan). Sono differenti in termini

di concentrazione: 1 ng di Dysport corrisponde a16 ng di Botox, per cui 1U di Botox equivale a 4Udi Dysport.L’iniezione viene eseguita nel muscolo iperfun-zionante con due modalità:• per via trans congiuntivale (possibilmente sot-

to controllo elettromiograco)• previa apertura della congiuntivale (visione di-

retta del muscolo).

La tossina botulinica è iniettata mediante ago29-30 G, in anestesia topica nel soggetto adultocollaborante, in anestesia generale in età pedia-trica. Le diluizioni del farmaci sono riportate nel-la tabella 2.Il trattamento post-operatorio consigliato è l’as-

sociazione antibiotico-cortisonica per uso topico.

idczo

L’utilizzo della tossina può essere a scopo dia-gnostico o terapeutico (Tabelle 3 e 4). Come riportato nelle tabelle e in letteratura, dif-ferenti forme di strabismo possono beneciare di

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questo trattamento isolato o associato a chirur-gia tradizionale.

Predittivitàpre-chirurgiadiplopiaLa tossina botulinica può essere utilizzata peridenticare pazienti adulti, con strabismo co-stante e di lunga durata, ad alto rischio di svilup-po di diplopia intrattabile post chirurgica.La diplopia intrattabile può essere una rara com-plicanza della chirurgia dello strabismo nei pa-zienti adulti (3%).L’uso dei prismi, al ne di valutare l’allineamentochirurgico e la conseguente diplopia, non sem-pre ha un ruolo prognostico corretto.La tossina botulinica, al contrario, simula piùcorrettamente l’esito dell’intervento chirurgicoriducendo il numero di falsi positivi9 permet-tendo così il trattamento di pazienti altrimentiesclusi per rischio elevato.

Simulazioneincasielettividelrisultatochirurgico

La tossina botulinica permette di valutare l’al-lineamento motorio post chirurgico in pazientiaffetti da strabismo paralitico consentendo di

fare diagnosi differenziale tra paralisi e paresi. Inbase alla risposta del muscolo si attua il tratta-mento chirurgico idoneo con miglior previsionedel risultato.Recentemente, in letteratura, è stata riportata lasua possibile efcacia nella valutazione pre-ope-ratoria della sindrome di Duane6 per selezionarei pazienti meritevoli del trattamento chirurgico.

Esotropiainfantileessenziale(ocongenita)

Il dibattito è ancora aperto tra esperti di strabo-logia sul timing idoneo alla correzione chirurgicadello strabismo infantile essenziale al ne di ot-tenere il miglior risultato sensoriale.Il razionale dell’uso della tossina botulinicanell’esotropia infantile essenziale si basa sul trat-tamento precoce e più conservativo in alternativa al trattamento chirurgico, per conseguire nonsolo un riallineamento motorio, ma la possibilitàdi una funzione binoculare simile a quella sio-logica.

La conseguente exotropia che si riduce nel tem-po passando per una fase, se pur breve, di orto-foria o di “quasi “ ortoforia dovrebbe permettere,

nel periodo plastico, una cooperazione tra i dueocchi, tale da stabilire una sensorialità utile permantenere l’allineamento oculare.

Riferendoci invece all’ipotesi dell’esotono comecausa dell’esotropia congenita, la creazione diuna temporanea exotropia, in età molto precoce,andrebbe a interrompere quella che viene deni-ta la spinta “simil-magnetica” all’adduzione4.L’uso nei primi mesi di vita di tossina botulinicapotrebbe sradicare l’effetto dell’eccessivo tono diconvergenza ristabilendo un equilibrio motorio.Non c’è accordo unanime nella letteratura sul ti-ming dell’iniezione, ma tenendo conto di quantodetto sopra riteniamo efcace, in accordo conCampos, non oltre i 6-7 mesi di vita3.Chino et al hanno mostrato, su studi condottisugli animali, un recupero quasi completo della visione binoculare quando lo strabismo è trattatoprecocemente5.Nell’uomo il periodo sensibile per il recupero del-la visione binoculare non è chiaramente stabilito.Sappiamo bene che oltre l’età di comparsa dellostrabismo, è importante la durata dello stesso.Zhang et al hanno dimostrato, che un periodo di

tre giorni di strabismo negli stadi precoci di ac-quisizione della visione binoculare, è sufcienteper avere conseguenze denitive nei primati16.Il raggiungimento di una microtropia il più pre-cocemente possibile è una preoccupazione co-stante e discussa degli strabologi. La microtropiapermette di riportare il sistema visivo in condi-zioni subnormali ad un’età di estrema plasticitàcerebrale, tale da permettere una “normalizza-zione” della visione binoculare.

Quéré e Birch ritengono che il microstrabismosia il miglior risultato motorio tale da permet-tere uno stato di pseudo-fusione e grossolanastereopsi che rafforza nel tempo il risultato ot-tenuto14, 2.È dunque possibile che il trattamento precocecon la chirurgia o la tossina crei una condizionemotoria in grado di ottenere una pseudo-fusionetale da mantenere e consolidare nel tempo il ri-sultato.Mc Neer riportò “stereopsi” in alcuni casi da lui

trattati12.Campos ha pubblicato nel 2000 i risultati deltrattamento con tossina botulinica in 60 bambini

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affetti da esotropia essenziale: l’88% dei pazientiha ottenuto un buon allineamento motorio (en-tro + l0 pD) indicando i 6-7 mesi come età ideale

per il trattamento3

.L’età critica di sei mesi è motivata dalle seguentiosservazioni:• l’“immaturità” del muscolo retto mediale rende

lo stesso più sensibile alla chemiodenervazione;• non si sono ancora instaurati i cambiamenti

morfologici muscolari dipendenti dalla con-trattura;

• viene favorito lo sviluppo di un meccanismosensorio-motorio, auto-aggiustante, che sup-porta l’allineamento binoculare stabile in ortoo vicino ad orto-posizione;

• le connessioni centrali tra sistema motorio esensoriale possono essere ancora modicate;

• non si sono ancora consolidati quei fenomeni

innervazionali tali da rendere più difcoltoso

il cambiamento dell’angolo originale di devia-

zione.

La tecnica utilizzata è “open sky” (Figura 4) con iniezione simultanea della tossina in entram-

bi i muscoli retti mediali in anestesia generale

mediante maschera laringea. Il tempo chirurgicoè breve. I vantaggi di questa tecnica sono la vi-sione diretta del muscolo con evidenziazione delponfo di inoculo riducendo i fenomeni di diffu-sione del farmaco ai tessuti contigui con minoro assenti effetti secondari, in particolare la ptosipalpebrale.È necessario, come per ogni procedura chirur-gica, il consenso dei genitori al trattamento, ac-compagnato da un’estesa nota informativa cheriporti i dati della letteratura.L’uso della tossina è infatti off-label per i bambinial di sotto dei 2 anni.

La tossina più usata è il Botox, le dosi riportatein letteratura variano da Autore ad Autore.In genere la dose usata è 2.5-3 U per muscolo.Il monitoraggio post intervento deve essere mol-to attento, specie nel primo mese, con controlliravvicinati per valutare gli effetti della tossina.In particolare si osserva la riduzione o scomparsadel decit dei muscoli retti esterni con concomi-tante comparsa di exotropia di durata variabile,in genere non oltre i 30 giorni (Figura 2).

A tale fase segue il passaggio da ortotropia a eso-tropia a piccolo angolo. Questo risultato può su-bire cambiamenti nel tempo, per cui è indispen-

Figura 2. (a) pre-tossina; (b) post-tossina: a 1 mese sinota exodeviazione; (c) post-tossina: a 3 mesi

Figura 3. (a) pre-tossina; (b) post-tossina a 18 mesi con correzione lieve ipermetropia

Figura 4. Tecnica open-sky: (a) individuazione del mu-scolo previa piccola apertura congiuntivale; (b) iniezionetossina botulinica nel ventre muscolare

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sabile mantenere un controllo anche a distanza.Non sempre al buon risultato motorio si associaun uguale successo dal punto di vista sensoriale,

inteso come raggiungimento di una stereopsi va-lutabile mediante Lang o Titmus Test.Importante è il controllo della refrazione al nedi correggere i difetti refrattivi o le variazionipossibili (Figura 3).L’evidenziazione di iperfunzioni verticali può es-sere indice di recidiva dell’esotropia.In caso di ricomparsa dell’esotropia non ritenia-mo utili ulteriori iniezioni.Quando non si sia ottenuto un buon risultatomotorio si procede all’intervento chirurgico tra-dizionale.Nella nostra esperienza, l’intervento chirurgicopost-tossina, rispetto alla chirurgia isolata, ri-chiede una recessione di minore entità.

Paralisinervicraniciiatrogena

La tossina botulinica può essere impiegata neltrattamento di alcune forme di paralisi iatrogenadei muscoli oculari.A seguito di intervento di chirurgia per catarat-

ta, per distacco retinico o applicazione di placcaradioterapica per melanomi coroideali può veri-carsi uno strabismo verticale da decit del rettoinferiore con conseguente diplopia. L’iniezione ditossina botulinica riduce il decit migliorando ladiplopia nello sguardo in basso evitando un ulte-riore intervento1.

Rafforzamentodellachirurgiatradizionale

Il ruolo della tossina botulinica è anche di au-

mentare l’efcacia di interventi tradizionali direcessione/resezione negli strabismi a grandeangolo13, 8.Nelle deviazioni superiori a 45-50 PD che richie-dono recessioni sovra-massimali dei retti medialio recessione retti mediali associate a resezione/ duplicatura retti laterali la tossina può avere i se-guenti vantaggi:• minor chirurgia• minor formazioni cicatrici• evitare/posticipare la chirurgia di altri muscoli

• ridurre la limitazione delle duzioni nelle reces-sioni sovra-massimali.

Nel lavoro di Ozkan13, 7 dei 10 pazienti trattati

con tossina botulinica intraoperatoria, avevanoun angolo di deviazione nale entro le 10 DP dieso o exotropia. Il risultato favorevole a lungo

termine è imputato dagli Autori non allo svilup-po della fusione (1 solo ha ottenuto un migliora-mento della visione binoculare) ma all’indeboli-mento di sufciente durata del muscolo iniettatotale da permettere il rafforzamento del muscoloantagonista. Si può paragonare l’effetto della tos-sina con quello che si ottiene nello strabismo agrande angolo con la tecnica della sutura di tra-zione.Gregg7 riporta risultato stabile a 2 anni dall’intervento in 17/23 pazienti affetti da esotropia infan-tile a grande angolo (65-100 DP).

Paralisinervicranici

Paralisi acuta del VI nervo cranico: la chemiode-nervazione, trattamento elettivo, può restaurarela visione binoculare, in alternativa ad altri trat-tamento ortottici, e prevenire la contrattura delretto mediale.Nelle forme croniche l’utilizzo preoperatorioserve a valutare lo stato di contrattura del ret-

to mediale e/o meglio quanticare le procedurechirurgiche.La procedura chirurgica non deve essere effet-tuata prima di 3-4 mesi dall’iniezione.La trasposizione dei muscoli retti verticali sulmuscolo retto mediale è il trattamento chirurgi-co della paralisi totale del VI nervo cranico11.Prima dell’intervento è importante valutare, me-diante le duzioni forzate, la limitazione dell’ab-duzione: in caso d’impossibilità all’abduzione alla

trasposizione va associata la recessione del rettomediale.La possibile complicanza, più frequente nel sog-getto anziano, della chirurgia su più muscoli èl’ischemia del segmento anteriore: per evitaretale complicanza l’alternativa è l’iniezione di tos-sina botulinica sul retto mediale.

StrabismoconsecutivoL’ipercorrezione è una complicanza potenzialedella chirurgia dello strabismo. Possono essere

proposti più trattamenti: prismi, esercizi ortotti-ci, modicazione delle lenti, o ulteriore chirurgia.La tossina botulinica è una possibile opzione di

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trattamento. Uno studio retrospettivo di esotro-pia consecutiva, dopo correzione chirurgica diexotropia, evidenziò che il 42% di pazienti con

capacità fusionale avevano raggiunto un buon al-lineamento con l’iniezione di tossina11.La tossina può essere considerato un trattamen-to di prima scelta nei pazienti di qualunque età,con exotropia ipercorretta, per la possibilità diristabilire la fusione e per la scarsità degli effetticollaterali.

Tossinabotulinicaebupivacaina

La bupivacaina (BUP), per la sua azione aneste-tica è in grado di modicare le bre muscolaricon effetto di rafforzamento del potere contrat-tile del muscolo. Le modicazioni chimiche, in-dotte dall’anestetico, stimolano la proliferazionedi cellule con conseguente formazione di nuovebre muscolari e miociti che sostituiscono il mu-scolo danneggiato.Ne consegue modicazione/rafforzamento dellafunzione contrattile dello stesso in termini di for-za elasticità e grandezza.L’iniezione di tossina botulinica nel muscolo an-

tagonista incrementa l’effetto dell’anestetico mi-gliorando il risultato motorio in alcune forme distrabismo17.

nos sz

Noi abbiamo sottoposto a trattamento con tos-

sina botulinica 77 bambini affetti da esotropiaessenziale infantile.

Criteri di inclusione:• angolo di deviazione > di 30D;• alternanza;• età massima 7 mesi.Criteri di esclusione:• variabilità dell’angolo;• anisometropia;• patologie neurologiche associate.

È stata effettuata iniezione nei muscoli retti me-diali di 2.5 U di tossina A previa apertura con-giuntivale (Figura 4).I risultati a 9 mesi dal trattamento sono riassuntinella tabella 5.Il 32.8% ha ottenuto un buon risultato da ortofo-ria a +10 P, l’altro 32,8 % ha mantenuto l’angolodi deviazione 10-20 DP, il 31,3 ha un angolo dideviazione > di 20D.

A lungo termine dei 61 pazienti che hanno effet-tuato il follow-up 23 pazienti (37.7%) non hannonecessitato di chirurgia.

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