Cancer et médecine personnalisée

A chaque patient, son médicament

Sylvie SauvaigoFondatrice, présidente de LXRepair

Ex-Chercheuse au CEA

Quelques mots de biologie

ADN → ARN → Protéines→ Fonction

Qu’est-ce que le cancer ?

La classification “historique” du cancerLes traitements traditionnelsLa notion de biomarqueurs

Les progrès technologiques et leurs conséquences sur les nouvelles méthodes de diagnostic et de classification

Les nouveaux biomarqueursLa médecine personnalisée

LXRepair

Qu’est-ce que le cancer ?

Un cancer est maladie caractérisée par la présence d'une (ou de plusieurs) tumeur maligne formée à partir de cellules à la croissance incontrôlée.

Les cellules cancéreuses sont « immortelles ».Elles ne sont pas sensibles aux régulations habituelles (pas d’apoptose!)

Elles sont issues de la transformation par mutations ou instabilité génétique d'une cellule initialement normale (modification de l’ADN). Echappement du site primaire →métastase

Mutation: changement de base

Dans le Noyau

ADN - Double hélice4 Bases : A-T et G-C

Instabilité génétique:Réarrangement chromosomique

Chromosomes

Cellule et ADN

Le cancer et la classification “historique”

même site = même cancer (du sein, du poumon, …)

Différents grades histopathologiques I-III Par examen anatomopathologique: observation des cellules tumorale (biopsie)(structures, noyaux, division cellulaires)

Classification baptisée « TNM » (score de 1 à 3).T: diamètreN: présence de nodules régionauxM: métastases distantes

Les traitements “traditionnels” Chirurgie

RadiothérapieChimiothérapie

Mort des cellules tumorales

Lésions de l’ADN

Les biomarqueurs tumoraux

Molécule exprimée uniquement par les cellules tumorales, libérée dans le sang ou urine qui est mesurable, quantifiablequi permet de détecter (diagnostiquer, suivre) la tumeur et son évolution

→ Sert de marqueur spécifique

Exemple: 1980 PSA

Une notion ancienne pour le diagnostic

Biomarqueur tumoral et traitement: une première révolution

Cancer du sein : amplification du gène HER2 (30% des cancers du sein)

→ Activation de la prolifération cellulaire

1990

Biomarqueur tumoral et traitement: une première révolution

Arrêt de la proliferation cellulaire

La thérapie ciblée Herceptine se fixe sur les récepteurs et empêche la transmission du signal

Leucémie myéloïde chronique

Translocation entre les chromosomes 9 et 22 (« chromosome Philadelphie » (1973)

→ protéine de fusion, dite « BCR-ABL » →Activation d’un oncogène→Prolifération cellulaire

1996

Pas de Signal d’activation

Mort cellulaire

Bcr-abl

3

Signal d’activation

Prolifération

Bcr-abl

1

Biomarqueur tumoral et traitement: une seconde révolution

Biomarqueur tumoral et traitement: une troisième révolution

Mélanome métastatique : 50 % des patients porteurs d’une mutation sur le gène BRAF→ Activation de la proliferation cellulaire

Anti-BRAF mute(petite molécule)

Problème : rechute rapide 4-6 mois

2011

Solution 1: combinaison de médicaments

Thérapie ciblée

1 modification particulière d’un gène (entraine modification de la protéine) → 1 traitement spécifique

Présence du biomarqueur → traitement associé

Diagnostic compagnon

Généralement pas si simple….car mécanismes compensatoires, voies redondantes, voies alternatives…

Les biomarqueurs tumoraux

Accélération de la découverte de biomarqueurs grâce aux progrès technologiques depuis 20 ans

• Séquençage haut débit→ rapidité, information

• Biopuces→multiplexage→ information, complexité (réseau, système biologique)

Méthodes “omiques”: génomique, transcriptomique, protéomique, …

• Automates

Coût du séquençage d’1 génome

On découvre de plus en plus d’anomalies dans les cancers qui permettent de developer des thérapies ciblées

Les biomarqueurs tumoraux Du diagnostic à la thérapie ciblée

Les traitements sont de plus en plus complexes et dépendants des défautsidentifiés dans chaque tumeur

Cancer du Poumon Non à Petites Cellules

https://www.nap.edu/read/21692/chapter/2#16

Classification du cancer du sein

Approche traditionnelle

“One size fits all”

Médecine personnaliséeMédicament adapté à chacun des patients

grâce au diagnostic moléculaire

tests

La médecine personnalisée est née

Le diagnostic moléculaire

Génomique“Génome”

Transcriptomique“Trancriptome”

Protéomique“Protéome”

Protéomique“Kinome”“Réparosome”

Le diagnostic en oncologie

Le diagnostic en oncologie, miniaturization, multiplexage, haut débit

Les biopsies liquides (Liquid Biopsy) – Le futur ????

L’immunothérapie, une autre révolution en marche

Le Nobel de médecine sacre la percée de l’immunothérapie du cancer

Le Japonais Tasuku Honjo et l’Américain James Allison ont été distingués par l’académie du Karolinska Institute pour leurs travaux sur la régulation de la réponse immunitaire, qui ont abouti à la mise au point de traitements antitumoraux à l’efficacité inédite

Immunothérapie : vers un traitement universel du cancer

L’immunothérapie, une autre révolution en marche

Couts des traitementsTraditionnels : 5 000 -15 000 €Nouvelles thérapies: 100 000 – 150 000 €

La course aux biomarqueurs continue

Signature Enzymatique de Réparationde l’ADN

pour personnaliserles traitements anticancéreux

Identification de marqueurs de Résistance et Toxicité aux traitements

anticancéreux

• Stratification de patientso Identifier les répondeurso Anticiper les résistances et les effets secondaires

• Aide au développement de médicaments

Médecine personnalisée

Radiothérapie - Chimiothérapie

Lésions

Réparation

DéfectueuseMort cellulaire

EfficaceRésistance

Le reseau “Réparation de l’ADN”

Plus de 150 proteins et enzymes• Reconnaissent les lesions• Coupent/éliminent les lesions • Synthétisent l’ADN• Collent les fragments d’ADN

A chaque lésion, son réseau d’enzymes→ environ 20 familles de lésions

LYSATEnzymes de réparation

Cellules sanguinesBiopsie

Le réseau des enzymes répare les

lésions

Etablissement de classes selon les profils

• sensibles• résistants

Lésions de l’ADNimmobilisédes sur des biopuces

+=

=

Signature de réparation

Signaux fluorescents

0

25

50

75

100

125

A_

8o

xoG

8o

xoG

-C

T_G

U_

A

Tg_A

T_C

pG

U_

G

Ino

_T

dH

T-A

EHA

_T

THF_

A

Caractérisation du réseau “réparation de l’ADN “

Améliorer la qualité de vie des patients

Réduire les coûts de santé

Validations cliniques→ utilité cliniqueFabrications GMPValidations, contrôles qualités, normesMarquage CEHaute Autorité de Santé (remboursement)

Diagnostic in vitro, un parcours très règlementé

Mise sur le marché (utilisation hospitalière)

Facteurs de risque majeurs: tabac, alcool, soleil, …

Détection plus précoceTraitements plus efficaces

Nombre de nouveaux cas de cancer (incidence) Le nombre de décès par cancer (mortalité)

PoumonCancer colorectalProstate

http://www.e-cancer.fr/

Sein - Poumon

France

Institut National du Cancerhttp://www.e-cancer.fr/

IARC (Interational Agency for Research on Cancer) = CIRC (Centre International de Recherche sur le Cancer)https://iarc.com

OMS (Organisation Mondiale de la Santé)https://www.who.int > topic > cancer