bq21 patologia mitocondrial (4)
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7/26/2019 BQ21 Patologia Mitocondrial (4)
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ENFERMEDADESENFERMEDADESMITOCONDRIALES:MITOCONDRIALES:
PATOLOGA DE LA CADENAPATOLOGA DE LA CADENA
RESPIRATORIARESPIRATORIA
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Distribucin celular de las mitocondrias
lnea celular neuronal
lnea celular Schneider SL2
espermatozoide
Rojo: mitocondria
Verde: actina
Azul: ncleo
Verde: mitocondria
Rojo: microtbulos
Azul: ncleo
Clula epitelial de
mamfero en cultivo
Clula de hgado
de rata en cultivo
Verde: mitocondria
Azul: ncleo
-
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Biognesis mitocondrial
Proliferacin Diferenciacin
Astrocitos Msculo
cardacoGlndula
suprarrenal
Glndula suprarrenal
(zona fasciculata)
Glndula
pinneal
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matrizcrestas
Espacio
intermembranosomembrana
interna
membrana
externa
Ultraestructura mitocondrial
Elongacin de Acidos Grasos
Desaturacin de A.grasos
Sntesis de fosfolpidos
MAO
Oxidacin de Acidos grasos
Ciclo de la Urea
Ciclo Acidos Tricarboxlicos
Metaboliso del tD!A
"iru#ato Des$idrogenasa
Transporte electrnico
%osforilacin Oxidati#a
Transporte
-
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Complejo VComplejo I Complejo III Complejo II Complejo IV
citrato
isocitrato
-Ketoglutarato
succinil CoAsuccinato
fumarato
malato
oxalacetato
acetil CoA
CO2+ 2H+
CO2+ 2H+
2H+
NADH+H+
NAD+ ciclo de KrebsNADH+H+
NAD+
CITOSOL
CitC
(FE-S)
FADFMN
(FE-S) UbCoQ
(FE-S)
b
NADH+H+Succinato
a-Cu
a3-Cu
1/ 2 O2 H2O
cidos grasos
cidos grasos
Piruvato
Piruvato aminocidos
aminocidos
Carbohidratos
Acetil CoA
MMI
MMEE.I.
2H+
NAD+
H+H+H+H+H+H+ H+H+H+H+H+ H+ H+H+ H+H+H+H+H+H+H+ H+H+H+
H+ H+ H+H+
H+H+
H+H+
ADP + Pi ATP
Lactato
UbCoQ
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!D&
!D'
!D(
!D)*
!D)
!D+!D,
CO-
CO--
CO---AT"asa,
r!A
&'S
r!A&,S
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*eu 0UU.1
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f 2MetGln
Ala
Asn
C3s
T3r
Ser0UC!1
Asp*3s
Gl3
Arg
4is
Ser 0AG51
*eu0CU!1
Glu
"ro
T$r
6UC*E 2 D
CADE!A
"ESADA
CADE!A
*-GEA
O*
O4
AT"asa7
mtDNA
Trp
C3t.b
-
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- Molcula circular covalentemente cerrada
- r!anizacin !nica mu" compacta
- #di!o !entico propio
- $emiautnomo
- #odifica nicamente su%unidades &'$
(t*+As r*+As)
#aractersticas del
!enoma mitocondrial
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mtDNAATP
Seales externas
H+
H+
H+
H+
H+
H+
H+
I
II
III
IV
V
Genesestructurales
OXPHOS
Genes deensamblajeOXPHOS
surf-1sco2
Genes delmetabolismo del
DNA
helicasa
pol
Thymidinephosphorylase
ADP+Pi
Comunicacin ncleo / mitocondria
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!D&
!D'
!D(
!D)*
!D)
!D+!D,
CO-
CO--
CO---AT"asa,
r!A
&'S
r!A&,S
"$e
/al
*eu 0UU.1
-le
f 2MetGln
Ala
Asn
C3s
T3r
Ser0UC!1
Asp*3s
Gl3
Arg
4is
Ser 0AG51
*eu0CU!1
Glu
"ro
T$r
6UC*E 2 D
CADE!A"ESADA
CADE!A
*-GEA
O*
O4
AT"asa7
mtDNA
Trp
C3t.b
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Maquinaria transcripcional del genoma mitocondrial
mtTFARNApol
cadena H
cadena L
5
5
3
3
TASs
IIIIII
DNA
CSBs
D-loop
OH
H1H2
L
mtTFB
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Maquinaria transcripcional del genoma mitocondrial
RNApolB
A
cadena H
cadena L
5
5
3
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TASs
IIIIII
DNA
CSBs
D-loop
OH
H1H2
L
-
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Maquinaria transcripcional del genoma mitocondrial
BA
cadena H
cadena L
5
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TASs
IIIIII
DNA
CSBs
D-loop
OH
H1H2
LRNApol
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Maquinaria transcripcional del genoma mitocondrial
cadena H
cadena L
5
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TASs
IIIIII
DNA
CSBs
D-loop
OH
H1H2
L
BA
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Maquinaria transcripcional del genoma mitocondrial
cadena H
cadena L
5
5
3
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TASs
IIIIII
DNA
CSBs
D-loop
OH
H1H2
L RNApolB A
RNA5
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Maquinaria transcripcional del genoma mitocondrial
5
3
TASs
IIIIII
CSBs OH
L
RNA5
5
RNApolB A
H1H2
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Maquinaria transcripcional del genoma mitocondrial
5
3
TASs
IIIIII
CSBs OH
L
RNA5
5
RNApolB A
H1H2
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Replicacin del DNA mitocondrial
Complex III
Complex IV
Complex V
Ribosomal RNA
Complex I
D-loop
12S rRNA
16S rRNA
ND1
ND2
COI
COII ATP6
ATP8COIII
ND3
ND4L
ND4
ND5
ND6
Cytb
human mtDNA
16569 bp
F
V
I
M
Q
WANCY
SUCN
G
R
H
SAGY
LCUN
E
TP
OL
KD
mTERF
LUUR
cadena H
cadena L
5
5
3
3
TASs
IIIIII
CSBs
D-loop
OH
H1
H2
L
RNA ribosmico
Complejo III
Complejo I
Complejo IV
Complejo V
-
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Replicacin del DNA mitocondrial
Complex III
Complex IV
Complex V
Ribosomal RNA
Complex I
D-loop
12S rRNA
16S rRNA
ND1
ND2
COI
COII ATP6
ATP8COIII
ND3
ND4L
ND4
ND5
ND6
Cytb
human mtDNA
16569 bp
F
V
I
M
Q
WANCY
SUCN
G
R
H
SAGY
LCUN
E
TP
OL
KD
mTERF
LUUR
cadena H
cadena L
5
5
3
3
TASs
IIIIII
CSBs
D-loop
OH
H1
H2
L
RNA ribosmico
Complejo III
Complejo I
Complejo IV
Complejo V
5RNA
3
-
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Replicacin del DNA mitocondrial
Complex III
Complex IV
Complex V
Ribosomal RNA
Complex I
D-loop
12S rRNA
16S rRNA
ND1
ND2
COI
COII ATP6
ATP8COIII
ND3
ND4L
ND4
ND5
ND6
Cytb
human mtDNA
16569 bp
F
V
I
M
Q
WANCY
SUCN
G
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H
SAGY
LCUN
E
TP
OL
KD
mTERF
LUUR
cadena H
cadena L
5
5
3
3
TASs
IIIIII
CSBs
D-loop
OH
H1
H2
L
RNA ribosmico
Complejo III
Complejo I
Complejo IV
Complejo V
RNAsa MRP
5RNA
3
-
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Replicacin del DNA mitocondrial
Complex III
Complex IV
Complex V
Ribosomal RNA
Complex I
D-loop
12S rRNA
16S rRNA
ND1
ND2
COI
COII ATP6
ATP8COIII
ND3
ND4L
ND4
ND5
ND6
Cytb
human mtDNA
16569 bp
F
V
I
M
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WANCY
SUCN
G
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H
SAGY
LCUN
E
TP
OL
K
D
mTERF
LUUR
cadena H
cadena L
5
5
3
3
TASs
IIIIII
CSBs
D-loop
OH
H1
H2
L
RNA ribosmico
Complejo III
Complejo I
Complejo IV
Complejo V
RNAsa MRP
5RNA DNA
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Replicacin del DNA mitocondrial
Complex III
Complex IV
Complex V
Ribosomal RNA
Complex I
D-loop
12S rRNA
16S rRNA
ND1
ND2
COI
COII ATP6
ATP8COIII
ND3
ND4L
ND4
ND5
ND6
Cytb
human mtDNA
16569 bp
F
V
I
M
Q
WANCY
SUCN
G
R
H
SAGY
LCUN
E
TP
OL
K
D
mTERF
LUUR
cadena H
cadena L
5
5
3
3
TASs
IIIIII
CSBs OH
H1
H2
L
RNA ribosmico
Complejo III
Complejo I
Complejo IV
Complejo V
DNARNA
-
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Replicacin del DNA mitocondrial
Complex III
Complex IV
Complex V
Ribosomal RNA
Complex I
D-loop
12S rRNA
16S rRNA
ND1
ND2
COI
COII ATP6
ATP8COIII
ND3
ND4L
ND4
ND5
ND6
Cytb
human mtDNA
16569 bp
F
V
I
M
Q
WANCY
SUCN
G
R
H
SAGY
LCUN
E
TP
OL
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mTERF
LUUR
cadena H
cadena L
5
5
3
3
TASs
IIIIII
CSBs OH
H1
H2
L
RNA ribosmico
Complejo III
Complejo I
Complejo IV
Complejo V
DNA
DNARNA
3
GGCCG
A
A
A
A
5
OL
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- Molcula circular covalentemente cerrada
- +mero de copias, ./- .0mtD+A1clula
- erencia materna
- r!anizacin !nica mu" compacta
- #di!o !entico propio
- $emiautnomo
- #odifica nicamente su%unidades &'$
#aractersticas del
!enoma mitocondrial
-
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MERRF
1 2 3
41 2 3
I
II
III
Sujeto de estudio
Sujetos oligosintomticos
II-1 III-1 III-2 III-3 II-2
Epilepsia - +++ + - -Mioclona - +++ + - -
Ataxia - +++ - - -
Debilidad - - - - -
Neuropata perifri!a + ++ ++ ++ -
"e#blores - ++ - - -
$ordera - + - - -
%isto&u#i!a #us!ular rrf RR' RR' RR' NDC()- dispersas dispersas
*io&u#i!a #us!ular N Co#pleo I N N ND
-
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N
Clula progenitora
Diferenciacin clonal
citoquinesis
Segregacin replicativa
N N N N N
90% 70% 50% 30% 10%
Umbral de expresin fenotpica
Fenotipo Fenotipo
-
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Patologa mitocondrial
Inclusiones paracristalinas
intramitocondriales
Fibras rojo-rasgadas
(RRF)
Fibras
COX negativas
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Donald . 8o$ns9 T$e !e: England 8ournal of Medicine 0&;;+1 (((
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,atr. de se/re/a!i. de la e.fer#edad
Herencia Materna
.DNA.DNA
Herencia Mendeliana
Autosmica dominante
Autosmica recesiva
Ligada al X
#tDNA#tDNA
Casos espordicos
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Patologa Mitocondrial
Mutaciones mitocondriales
Mutaciones puntuales
genes que codifican protenas
- Neuropata, Ataxia y Retinitis Pigmentosa (NARP)
- Neuropata ptica de Leber (LHON)
- Sndrome de Leigh de herencia materna
genes que codifican tRNAs
- Encefalomiopata con Acidosis Lctica e Infartos Cerebrales (MELAS)
- Epilepsia Mioclnica con Fibras Rojo-Rasgadas (MERRF)
- Sordera Neurosensorial
genes que codifican rRNAs
- Sordera inducida por aminoglicsidos
Reorganizaciones
- Sndrome de Kearns-Sayre
- Oftaloplegia Crnica Progresiva Externa (CPEO)
- Sordera y diabetes
Mutaciones nucleares
genes estructurales del sistema OXPHOS
- Deficiencia del Complejo ISndrome de Leigh-NDUFS4, NDUFS7, NDUFS8
Encefalomiopata y cardiomiopata hipertrfica-NDUFS2
- Deficiencia del Complejo IISndrome de Leigh-FP
genes no estructurales
- - Defectos de comunicacin intergenmica- Deleciones mltiples -ANT1, PolG, helicasa
- Deplecin -dGK, TK
- MNGIE -TP
- - Defectos de ensamblaje- Complejo IV
- Sndrome de Leigh- SURF1
- Cardioencefalopata- SCO2- Encefalomiopata y fallo heptico -SCO1
- Sndrome de De Toni-Fanconi-Debre- COX10
- Complejo III
- Tubulopata y Encefalopata-BCS1L
- - Defectos de homeostasis e importacin- Ataxia de Friedreich-Frataxina
- Paraplegia Espstica Hereditaria- Paraplegina
- Sndrome de sordera y distona-DDP
- Atrofia ptica dominante- OPA1
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A8296G
G8363A A8296G
A
GT
G
A
C
A
T
T
T
C
T
CC
A
A
A
T
C
G
A
A
A
T
G
T
C
AC
G
A
A
T
C
G
A
A
A
T
G
T
C
AC
G
T C G AT C G A
Doble mutacin A8296G / G8363A en el tRNALys
5
A
A - T
C - G
C - G
T - A
G - C
T - A
A - TA
A
A
A|T
T|A
C|G
G|C
A
T
C
T|A
T|A
C|G
T|A
C|G
C
A
C
A
A
C
CA
A
T - A
T - A
A - T
A - T
C - G
C A
AT
T T T
TT
AA
G
3
tRNAlys
8296G8363A
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P t l Mit d i l
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Patologa Mitocondrial
Mutaciones mitocondriales
Mutaciones puntuales
genes que codifican protenas
- Neuropata, Ataxia y Retinitis Pigmentosa (NARP)
- Neuropata ptica de Leber (LHON)
- Sndrome de Leigh de herencia materna
genes que codifican tRNAs
- Encefalomiopata con Acidosis Lctica e Infartos Cerebrales (MELAS)
- Epilepsia Mioclnica con Fibras Rojo-Rasgadas (MERRF)
- Sordera Neurosensorial
genes que codifican rRNAs
- Sordera inducida por aminoglicsidos
Reorganizaciones
- Sndrome de Kearns-Sayre
- Oftaloplegia Crnica Progresiva Externa (CPEO)
- Sordera y diabetes
Mutaciones nucleares
genes estructurales del sistema OXPHOS
- Deficiencia del Complejo ISndrome de Leigh-NDUFS4, NDUFS7, NDUFS8
Encefalomiopata y cardiomiopata hipertrfica-NDUFS2
- Deficiencia del Complejo IISndrome de Leigh-FP
genes no estructurales
- - Defectos de comunicacin intergenmica- Deleciones mltiples -ANT1, PolG, helicasa
- Deplecin -dGK, TK
- MNGIE -TP
- - Defectos de ensamblaje- Complejo IV
- Sndrome de Leigh- SURF1
-Cardioencefalopat
a- SCO2- Encefalomiopata y fallo heptico -SCO1
- Sndrome de De Toni-Fanconi-Debre- COX10
- Complejo III
- Tubulopata y Encefalopata-BCS1L
- - Defectos de homeostasis e importacin- Ataxia de Friedreich-Frataxina
- Paraplegia Espstica Hereditaria- Paraplegina
- Sndrome de sordera y distona-DDP
- Atrofia ptica dominante- OPA1
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34/48
Deleciones del mtDNA humano asociadas a encefalomiopatas
de origen mitocondrial
Holt, I. et al.(1988)Nature331: 717-719
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7/26/2019 BQ21 Patologia Mitocondrial (4)
35/48
GENES NUCLEARES ASOCIADOSGENES NUCLEARES ASOCIADOSCON ENFERMEDADESCON ENFERMEDADES
MITOCONDRIALESMITOCONDRIALES1. GENES QUE CODIFICAN SUBUNIDADES DE LA CR COMPLEJOS I, II y III
2. GENES QUE CODIFICAN FACTORES DE ENSAMBLAJE
COMPLEJOS III y IV3. GENES IMPLICADOS EN LA ESTABILIDAD DEL ADNmt
DELECIONES MULTIPLES
DEPLECION. GENES QUE CODIFICAN FACTORES RELACIONADOS
INDIRECTAMENTE CON LA CR
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36/48
NDUFV2 (Complex I) Cardiomyopathy and encephalomyopathy A
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37/48
GENES ENSAMBLAJE ! DEFICIT DEGENES ENSAMBLAJE ! DEFICIT DECO"CO"
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38/48
SNDROME DE LEIG#SNDROME DE LEIG#
1. ENFERMEDAD NEUROL$GICA PROGRESIVA CON REGRESI$NPSICO%MOTORA
2. SIGNOS ! SNTOMAS DE DISFUNCI$N DE TRONCO OGLANGIOS BASALES: PEO, &t&'(&, &)t*+&(-*/ +*/0(+&t-+(&/,(/t&m-, (/t-&, 4(0-t-& y &t+-5& 60t(&
3. AUMENTO DE LACTATO EN SANGRE O LCR
. UNO O M7S DE LOS SIGUIENTES CRITERIOS: N*8+-(m&* t0(& * LS: 4(0-*/(&*/ /(m9t+(&/ *
)-/ &)(-/ &/&)*/ * TC - )*/(-*/ 4(0*+(t*/&/ * T2
* RMN #&))&;-/ *8+-0&t-)6(-/ &+&t*+/t(-/ 0-/tm-+t*m N*8+-0&t-)-& &+&t*+/t(& * 8 4*+m&- &
-
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39/48
SNDROME DE LEIG#SNDROME DE LEIG#
C&8/&/ m-)*8)&+*/C&8/&/ m-)*8)&+*/S88(& E1% P(+8=&t-*/4(+-*&/&
mtDNA% ATP&/& >mtDNA% t RNA V&)mtDNA% ND?
G**/ 8)*&+*/ /88(&*/-m0)*@- IS88(& F0 SD#A -m0)*@- IIG* */&m)&@* -m0)*@- III BCS1LG**/ *m/&m)&@* -m0)*@- IV
SURF1...
-
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GENES NUCLEARESGENES NUCLEARES
ESTABILIDAD DEL ADNmtESTABILIDAD DEL ADNmt
DELECIONESDELECIONES
MULTIPLESMULTIPLES
DEPLECIONDEPLECION
-
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41/48
ESTABILIDAD DEL ADNmtESTABILIDAD DEL ADNmt
SNDROMESSNDROMES
1. ad-PEO y ar-PEO (Oftalmopleja externaprogresiva)
2. M! (!ndrome de deple"i#n mito"ondrial)$. M%&'E (En"efalomiopata nerogastrointestinal
mito"ondrial)
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7/26/2019 BQ21 Patologia Mitocondrial (4)
42/48
OFTALMOPLEJA E"TERNAOFTALMOPLEJA E"TERNAPROGRESIVAPROGRESIVA
1. O*+,MOP+E!'+ E '%*O,E+%'+ +, E/E''O E% E, +0,*O2. ++*E!*'+! +''O%+,E!
EPE!'O%
%E0OP+*+ PE'3'+
4'PO+0!'+
4'PO&O%+'!MO
+*+5'+
*EM6,O
+*++*+!
+6OM'O,'!'!
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MDSMDS
1. E%EME+ +0*O!7M'+ EE!'8+ !E8E+ E ,+
'%+%'+
2. EP,E'7% E +%mt
$. ++*E!*'+!
4EP+*OP+*+ !E8E+ (E60* %EO%+*+, 9 ,E*+,
+, +:O E 8'+) M'OP+*+ (E60* +, +:O E 8'+; ,E!'O%
MO*O+)
%EOP+*+
E%E+,OP+*+ +*+5'+
*EM6,O
+*++*+!
+6OM'O,'!'!
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44/48
FACTORES MITOC RELACIONADOS CON LA CAD
-
7/26/2019 BQ21 Patologia Mitocondrial (4)
45/48
!P&omologo de fosfolpido a"iltransferasas Ae "ontrolameta@olismo de "ardiolipina; n "omponente de M'M
!ndrome de 6art> ligado al 5
FACTORES MITOC. RELACIONADOS CON LA CAD.FACTORES MITOC. RELACIONADOS CON LA CAD.RESP.RESP.
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46/48
Caractersticas de la patologa mitocondrial
Espordicas, de herencia materna o de herencia mendeliana
Afectacin especfica o multisistmica
Variabilidad fenotpica en miembros de una misma familia
Aparicin de los sntomas a cualquier edad
Evolucin progresiva de la sintomatologa
Relacin desconocida entre genotipo y fenotipo
-
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7/26/2019 BQ21 Patologia Mitocondrial (4)
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