bone inj.doc

8/19/2019 Bone Inj.doc

1/12

TUTORIAL

BONE INJURY, REGENERATION AND REPAIR

Pembimbing :

Dr. Yoyos Dias SpOT, !es,"I#S

O$e%:

Windy Soemara

Alvin da Costa

Iwan Setiawan

Ardi Setiawan

Bagian Or&%opae'i 'an Tra(ma&o$ogi"a)($&as !e'o)&eran

Uni*ersi&as Pa'+a'+aran

R(ma% Sa)i& asan Sa'i)in Ban'(ng

-/


2/12

Bone injury regeneration and repair

Pendauluan

Pem!entu"an tulang dimulai dari per"em!angan #etus dan !erlanjut untu"

!eregenerasi dan memper!ai"i diri sepanjang idup$ Tida" seperti jaringan luna" lainnya

yang sem!u dengan meninggal"an s%ar tissue& namun jaringan tulang yang !aru sulit

untu" di!eda"an dengan jaringan tulang yang lama yang mirip dengan jaringan tulang

yang seat$

Bone injury dapat dise!a!"an ole !er!agai ma%am "asus& "ondisi& termasu"

trauma& in#e"si& on"ologi dan meta!oli%$Apa!ila terjadi injury pada tulang& "elangsunganidup dan integritas dari sel a"an terganggu& "emudian& sel' yang rusa" a"an dipa%u

untu" !eregenerasi untu" mengem!ali"an stu"tur yang rusa" maupun ilang

Osteone"rosis

Osteone"rosis (O)* dide#inisi"an se!agai "ematian sel tulang a"i!at dari

gangguan vas%ular$+aringan yang ter"ena meliputi osteosit& system emopoeti" dan

sumsum tulang$,atri" organi%& inorgani% %ollagen& proteogy%ans& non "olagen protein

dan mineral se%ara umum tida" terpengaru ole O) sampai adanya #a"tor se"under$

Istila osteone"rosis le!i sering dise!ut avas%ular ne"rosis atau asepti% ne"rosis "arena

tida" menunju"an penye!a! yang spesi#i"$

-tiology

Traumati"

.emoral ne%" #ra%ture

/ip dislo%ation

Slipped %apital #emoral epipysis

/umeral ead #ra%ture


3/12


4/12

pro%oagulant dan a"ti# pro%oagulant (proteins C dan S*& vaso%onstri"si arteriole atau

teram!atnya #i!rinolisis endogenous$

.at em!olism sering diu!ung"an dengan Osteone%rosis& walaupun

me"anismenya tida" !egitu di"etaui& namun studi se%ara in vitro dan in vivo agregasi

platelet terliat pada permu"aan #at glo!ules intravas"ular& yang merangsang

pem!entu"an #i!rin trom!i$$ .at em!oli !eru!ungan dengan #atty liver&penggau!ngan

dengan plasma lipoproteins& "erusa"an pada #atty !one marrow atau depot jaringan

adipose$

Peru!aan se%ara istologi

Pada studi !inatang menunju""an !awa se%ara istologi peru!aan dimulai pada

ari "e 48 sampai 49$ ,ula0mula terjadi ne"rosis pada su!stansi marrow termasu"

emopoeti" sel& %apilary endotelial sel dan liposit$ Osteosit yang mati mempunyai

"ara"teristi" "as !erupa la"una yang "osong$ Su!stansi air a"an !ertam!a !anya" pada

ne"rosis su!stansi marrow$ Peru!aan0peru!aan ini dapat "ita liat dengan

mengguna"an ,RI

Remodelling mengi"uti #ase ne"rosis dari tulang$ Step pertama dalam proses

per!ai"an adala yperemis rea"ti# dan persiapan untu" jaringan #i!rous& "emudian

revas"ularisasi dari tulang yang ne"rosis& "emudian pem!ulu dara mensuport %ell

mensen"im yang primit# yang a"an !er de#erensiasi menjadi osteo!last dan osteo%last&

"mudian tum!u "e medullarty %anal dan aversian %anal untu" revas"ularisasi tulang

%an%elous dan tulang %orti"al$$

Pada tulang %an%ellous& osteoid ter!aring pada permu"aan !e"as tra!e%ulae yang

ne"roti"$ Pada tulang "orti"al yang ne"roti"& mesen%im sel primitive !erdi##ernsiasi

menjadi osteo%last yang !er#ungsi untu" meresopsi tulang dengan sistem avers yang

tela ne"roti"& setela itu osteo!last memulai proses pergantian sistem avers tulang yang

!aru


5/12

Biologi dari .ra"ture /ealing

.ra"tur ealing termasu" suatu proses yang uni" dimana tulang "em!ali seperti

se!elum injury melalui !e!erapa proses$ Proses ini ampir sama dengan proses

pem!entu"an s"eletal dan regenerasi s"eletal& juga terjadi seperti pada maturasi "alus

pada #ra"tur& juga pada proses per"em!angan tu!u dan juga pada lempeng pertum!uan$

.ra"tur repair ter"ait dengan !e!erapa e"sternal #a"tor termasu" ling"ungan pada

#ra"tur$ Pergera"an pada tempat #ra"tur a"an !erlangsung lewat pem!entu"an "artilago

(endo%ondral ossi#i%ation* dan pem!entu"an dari langsung tulang (intramem!ranous

ossi#i%ation*$ :e!anya"an penyem!uan #ra"tur merupa"an "om!inasi dari en%ondral

osi#i"asi dan intramem!ranous osi#i"asi$

Setela #ra"tur terjadi& arsite"tur dan vas"ular supply dari preinjuri !one a"an ter

distupsi$ /asil ini menye!a!"an ilangnya sta!ilitas& menurunnya o"sigen lo"al dan

nutrisi dan melepas"an !e!erapa #a"tor "e !agian tu!u yang injuri$ Respon im#lamasi

a"an terjadi& ma"ro#ag dan degranulasi platelet mengin#liltrasi #ra"tur site& melepas"an

%ito"ine termasu" platelet0derived growt #a%tor (P;2.*& Trans#orming growt #a%tor B

(T2.0B*& interleu"ins0' dan 0< dan prostaglandin -' (P2-'*$ .a"tor ini memegang

peranan dalam proses per!ai"an pada sumsum tulang& periosteum dan sel populasi pada

#ra"tur ematoma$

Setela #ra"tur& periosteal preosteo!last dan lo"al osteo!last dengan osteo%al%in

gene !erdi#erensiasi "e tulang yang !aru& menye!a!"an !ertam!anya mesen%ymal %el

proli#esai dan #enomena yang !eru!ungan dengan a%idi% #i!ro!last growt #a"tor (a.g.&

or .2.04* dan !asi% #i!ro!last growt #a%tor (!.2. atau .2.0'*$ .a"tor0#a"tor terse!ut

mempunyai e#e" angiogeni" pada endotelial sell & sama seperti mitoti" e#e" pada

#i!ro!last& "ondrosit dan dan osteo!last$ ,esen"ima %ell dan #i!ro!last !erplori#erasi

mengganti"an ematom a"i!at #ra"tur$

,esen%ym primiti# dan osteoprogenitor sell juga menge"spresi"an !e!erapa

!one morpogeneti% proteins (B,Ps*& merupa"an "eluarga dari T2.0B yang memegang

peranan dalam pertum!uan sell& di##erensiasi dan apoptosis (Programed %ell deat*

Setela ematoma matang& jaringan dari pem!ulu dara menuju lo"asi #ra"tur&

dan ter!entu" pem!ulu dara yang !aru menyedia"an sum!er dari progenitor sel dan


6/12

growt #a"tor yang a"an mendu"ung di##rensiasi dari sel mesen"im$ .ra"tur ematom

mengem!ang"an matri" "olagen& "omposisi !e!erapa variasi isotype "olagen& yang

mung"in !erguna untu" menampil"an %ito"ines seperti T2.0B& P;2.&!.2.& dan B,P$

:olagen type 4 dan type '& yang merupa"an "olagen mayor !eru!ungan erat dengan

integritas dari non"artilago dan "artilago e1tra sellular matri1 (-C,*$ ,esen%ym sel

mem!entu" agregat menge"spresi"an #a"tor seperti so1= dan %ol'$ Sel0sel ini

!erdi#erensiasi menjadi %ondro%ytes (so#t "allus* yang mensta!ilisasi #ra"tur melalui

pem!entu"an "allus pada "artilago$

:ondrosit menjadi matang lalu !eru!a menjadi ipertro#i& sell mulai

menge"spresi"an "olagen type > dan melepas"an proteases yang a"an mendegradasi

-C,$ /ypertropi "ondrosit juga menge"spresi"an #a"tor seperti run1'& a trans%ription

#a%tor yang !ere#e" pada di#erensiasi sel dengan protein -C, seperti osteo%la%in dan

osteopontin yang sangat !erguna untu" suatu proses osi#i"asi

:onversi dari ypertro#i "artilago menjadi tulang sangat "omple" melalui

"oordinasi dari "ondrosit& apoptosis& -C, degradasi& angiogenesis dan osteogenesis$

:ondrosit yang ypertro#i terse!ut !erdi##erensiasi& terjadi apoptosis& -C, degradasi&

angiogenesis dan osteogenesis$$ /yperto#i "ondrosit !erdi#erensiasi& "artilago terjadi

"alsi#i"asi pada jaringan "artilago yang matur dan pem!entu"an woven !one$ :eti"a

iperto#i "ondrosit men%apai a"ir dari di#erensiasi& %ell terjadi apoptosis& -C,

degradasi dan pem!ulu dara yang !aru menginvasi jaringan0jaringan dari proses

se!elumnya$

:artilago yang iperto#i "emudian diganti"an ole tulang dan variasi dari

osteo!last (B,Ps&T2.0B& Insulin growt #a%tors (I2.s* dan osteo %al%in* dan "olagen

related gen (termasu" tipe I& 7& dan >I* !erlanjut !ere"presi di dalam "allus$ Woven !one

yang !aru ter!entu" tida" dapat di!eda"an dari tulang se"eliling dan termasu" "e dalam

growt #a"tor termasu" T2.0B& B,Ps dan I2.s

:e!utuan !iologi untu" per!ai"an s"eletal tissue

;ari sudut pandang !iologis& terdapat "e!utuan yang jelas untu" pem!entu"an #ormasi

s"eletal tissue& yang terjadi pada masa pertum!uan dan per!ai"an #ra"tur pada dewasa 6


7/12

(4* S"eletal progenitor sel mun%ul pada wa"tu dan tempat yang !enar untu" menerima

signal mole"ul dan me"ani"al stimuli yang a"an merangsang di#erensiasi "e "artilago

atau tulang$ ('* -C, !er#ungsi se!agai tempat dimana s"eletal progenitor %ell dapat

menempel& juga se!agai gudang dari growt #a"tor dan sito"in dimana memegang

peranan yang penting dan "adang peranan "riti"al dalam stem %ell di##erentiation$

(5*!e!erapa mole"ul terli!at dalam pem!entu"an #ormasi tulang tulang

Condrogeni% Osteogeni% Angiogeni%

B,Ps ? ? ?

T2.0B ? ? ?

2;.s ? ? ?

P;2. ? ? ?.2.s ? ? ?

I2. ? ? ?

7-2. Anti@0 ? ?

2/ ? ? ?

PT/ ? ? ?

Prostaglandin ? ? ?

/ ? ? ?

Wnt ?

Run1' 0 ? ?

So1 ? Anti Possi!ly/o1 ? Anti@0 ?

Osteri1 (os1* ?

(9* 7as"ular yang inta" terli!at untu" mengantar"an o"sigen dan nutrisi esensial

(growt #a"tor& ormon dan sito"in* seperti progenitor sel "e jaringan dimana terjadi

per"em!angan s"eletal$

S"eletal Progenitor Cells

Selama per!ai"an pada tulang yang #ra"tur& esen"im sel dari se"itar jaringan

menginvasi daera yang terlu"a& dimana mere"a !erproli#erasi& %ondense dan

di##erensiasi menjadi "artilago atau tulang$ Be!erapa !u"ti mendu"ung al terse!ut&

dengan respon pada growt #a"tor dan sito"in yang diprodu"si ole jaringan tetangga dan


8/12

pluripotent mesen"im stem sel diprodu"si dari jaringan0jaringan dise"itar dan

emopoitei% system$

Asal usul dari stem sell tetap tida" di"etaui$ Walaupun stromal sell dapat

diisolasi dari sumsum tulang dan !erparrtisipasi dalam regenerasi jaringan s"eletal& tetap

tida" di"etaui "ontri!usi mere"a pada !er!agai variasi dari per!ai"an normal atau

mere"a dapat !er"ontri!usi se%ara eual dalam suatu proses reparasi daripada element

s"eletal$ Periosteum adala sala satu sum!er yang "aya a"an stem sel yang

!erpartisipasi pada even reparati#$

-"straselular ,atri1

Peranan yang penting dari mole"ul -"straselular ,atri1 untu" mempertaan"an

stu"tural integritas dan mende#inisi"an properti #isi" dari "artilago dan jaringan tulang$

Walaupun demi"ian& menjadi jelas !awa peranan dari -"straselular ,atri1 le!i

daripada stu"tural$$ -"straselular ,atri1 merupa"an stu"tur yang dinamis$

:olagen merupa"an stu"tur mole"ul yang mayor dari -"straselular ,atri1 dari

"artilago dan tulang$ :olagen Type II& I>& >I dan > adala "omponen utama dari matri1

"artilago dan synde%ans juga ditemu"an pada tulang$ Proteogly%an mempunyai

"emampuan untu" mengantar"an dan menyedia"an growt #a"tor&seperti .2.s& yang

menunjang mole"ul ini untu" terprote"si dari proteolisis dan "emung"inan untu"

modulasi dari !ioavai!ility dari signaling mole"ul$ 2rup yang lain dari -"straselular

,atri1 dari "artilago dan tlang adala gly%oprotein seperti #i!rone"tin& laminin& tenas%in0

C& trom!ospodins& osteo%al%in& osteopontin dan osteone%tin$ Be!erapa gly%oprotein in

dapat mengu!ung"an dengan !er!agai "omponen -"straselular ,atri1 dan dengan

permu"aan sel melalui spesi#i" reseptor$ Contonya #i!rone"tin "emung"inan a"an

meregulasi "ondrosit dan osteo!last di##erensiasi melalui signal integrin$ Intergrin adala

sel permu"aan reseptor0li"e mole"ul yang teru!ung dengan interselular a"tin

%ytos"eleton dan a"tivasi intraselular signaling patway$

-"straselular ,atri1 se%ara "onstan meremodelisasi diri selama per!ai"an tulang$

-n%ondral osi#i"asi merupa"an %onto yang dramati" untu" remodeling dari jaringan&

dimana satu jaringan ("artilago* se%ara total diganti ole jaringan (tulang * yang lain$


9/12

2rup utama dari metalloproteinases (,,Ps* adala "olageneses& gelatinases& dan

stomelysins& yang merupa"an "olagen yang alami& denaturasi "olagen dan su!strat

non"olagen$$ ,atri1 degrading enim yang ter"ait dalam #ormasi tulang adala anggota

A;A, (A ;esintegrin dan ,etalloprotease domain* yang dapat memisa"an !er!agai

su!strat termasu" aminopro%ollagen dan proteogly%ans dan %atepsin #amili yang se%ara

predominan ditemu"an di dalam lisosom juga mung"in !erpartisipasi dalam e"stra

%elular matri1 dengan mem!ela #ragmen "olagen

Selama per!ai"an s"eletal& ,,Ps mung"in !era"si pada migrasi sell& proli#erasi&

"ematian dan mor#ogenesis$ ;engan terdegradasinya -C,& ,,Ps mung"in juga a"an

memodulasi a"tivitas dari mole"ul lain& seperti mengeluar"an signal #a"tor dan

meregulasi matri"s mineralisasi$ Contonya& ti"us yang mutan "e"urangan ,,P=

!er"em!ang nonunion dandelayed unions dari #ra"tur mere"a "arena persisten "artilago

pada injury site$

,ole"ul yang terli!at pada proses Condrogenesis dan Osteogenesis

,ole"ul memprogram %ondrogenesis dan osteogenesis selama per"em!angan

dari s"eletal dan repair$tulang$ Trans%ripasasi #a"tor identi#i"asi dari so1= mutasi dalama

uman s"eletal sydrom %amptomeli% dysplasia$ Partisipasi sel dalam pem!entu"an

"artilago menge"spresi"an %olagen type II& I> dan >I$ Run 1' yang merupa"an #a"tor

trans"riptasi& osteo!last di#erensiasi& juga memegang peranan pada maturasi dari

"ondrosit $ Run1' pada ti"us& "e!anya"an "artilago gagal untu" menge"spresi"an %ol48&

i&B,P< dan !one sialoprotein (!sp* dan menjalani mineralisasi dan ipertropi$

Identi#i"asi run1' mutasi pada pasien dengan s"eletal syndrome %leido%ranial

dysplasia mengara pada realisasi dari osteo!last di##erensiasi$ Run1' (juga dise!ut

%!#a4&OS.'& A,L5 dan P-BP'aA* adala #a"tor trans"ripsi yang dapat se%ara langsung

menga"ti#asi e1presi dari %ol4&osteopontin dan osteo%al%in$ ;)A !inding protein yang

lain juga !erperan dalam proses osteogenesis$ Untu" %ontonya& in1 #inger transriptasi

#a"tor osteri1 (os1* diperlu"an dalam di#erensiasi osteogeni"

,engguna"an data invitro dengan mengguna"an mesen"in progenitor sell

mengindi"asi"an !awa !er!agai variasi #a"tor seperti T2.0Bs& I2.s dan B,Ps dapat


10/12

!era"si untu" mempromosi"an di#erensiasi dari osteo!last$ -1presi dari mole"ul terse!ut

di dalam dan di se"itar tulang yang !er"em!ang !anya" dilapor"an$

Target umum dari B,P' seperti T2.0B4 adala run1'$ )oggin yang

mengu!ing"an B,P dan mem!lo" a"ti#itas& serta& serta mengam!at #ormasi "artilago

pada dasar %ranial$ Se%ara "ontras B,P9 menye!a!"an upregulasi dari so1= dan %ol' dan

mempromosi"an proli#erasi dari "ondrosit dan pem!entu"an "artilago$ .2.S dapat juga

mengupregulasi run1'$ -"spresi dari so1= dalam mesen"in yang undi##erensiasi dan

"ondrosit dapat di indu"si ole B,Ps dan .2.s$

7as"ulariasasi

Pentingnya aliran dara untu" pem!entu"an tulang sangatla vital dan

ter"oordinasi dengan !ai"$ Bagaimanapun intera"si mole"ul dan %elular antara

endotelial %ell dan osteo!last !elum sepenunya dimengerti$ Injuri s"eletal se%ara umum

!eru!ungan dengan terputusnya pem!ulu dara& !agaimanapun proses per!ai"an

memerlu"an angiogenesis$

Selama en%ondral osi#i"asi& ypertropi% %artilago menjadi tervas"ularisasi untu"

"emudian diganti ole jaringan tulang$ Be!erapa mole"ul memeegang peranan dalam

per!ai"an tulang dan tergantung dengan angiogeni% regulator seperti vas"ular endotelial

growt #a"tor (7-2.*& Para tyroid ormon dan anggota dari T2.& B,P&.2.& I2.& dan

P;2. #amili$ 7-2S !erperan langsung dalam sel endotel dan sel tulang untu" regulasi

dalam penyem!uan #ra"tur$ .a"tor lain seperti B,Ps mening"at"an angiogenesis

indire" melalui upregulasi dari 7-2.

.a"tor penentu dalam in%asi vas"ular dalam !er!agai proses #isiologi termasu"

penyem!uan pada tulang adala mening"at"an a"ti#itas dari matri1 degradasi enim

seperti ,,Ps$ ,utasi pada ,,P=& ,,P45 dan mem!ran type04 ,,P mempengarui

invasi vas"ular selama per"em!angan dari tulang panjang dan per"em!angan "ranial

s"eletal$

Bone 2ra#t dan .a"tor pertum!uan


11/12

Se%ara istologi& autogen !one gra#t dari ilia% %rest atau sum!er lo"al lainnya

merupa"an material yang paling %o%o" untu" terapi dari "eilangan jaringan tulang yang

para& delayed union dan nonunions dan untu" mempromosi"an !one ealing setela

artodesis$ Autogene !one gra#t !agaimanapun ter!atas ole jumla tulang yang tersedia

dan mening"at"an mor!iditas sampai 58D$ Pem!atasan ini yang mem!uat adanya

pengganti lain selain autogra#t tulang$

Pengganti tulang yang ideal arus !ersi#at (4*osteogeni" ('*!io"ompati!el (5*

!ioa!sorde!le (9* dapat mensupport stu"tur tulang (E* muda untu" diguna"an se%ara

"linis dan ( Cortoss ? 0 ? 7aria!le

B,P wit

matri1

B,P0'&

B,P0F@OP04

? ? 0 ?


12/12

%arrier

:esimpulan

Selama !e!erapa de"ade progress tela terjadi penyem!uan #ra"tur yang

signi#i"an$ Ber!agai #ungsi dan me"anisme mole"uler dan seluler tela !anya" di"etaui$

Ber!agai teni" !one gra#t untu" memper!ai"i !one gap tela mempunyai !anya" pilian

dan terapi0terapi lain juga !er"em!ang dengan pesat yang memung"in"an terjadinya

per!ai"an tulang yang !ai"$ Te"nologi terus !er"em!ang memung"in"an penggunaan

te"ni" yang le!i !ai"$

bone inj.doc

Documents