biofísica - azevedolab.netstockwell br. exploring biology with small organic molecules. nature....
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Está bem estabelecido que o número de enovelamentos possíveis para proteínas fica
entre 1.000 e 10.000. Podemos imaginar um espaço finito composto por todos
enovelamentos proteicos, chamaremos esta abstração de espaço de enovelamento de
proteínas.
Referências
Chothia C. Proteins – 1000 families for the molecular biologist. Nature, 357 (1992), 543-544
Govindarajan S, Recabarren R, Goldstein RK. Estimating the total number of protein folds. Proteins, 35 (1999), 408-414
Kolodny R, Pereyaslavets L, Samson AO, Levitt M. On the universe of protein folds. Annu Rev Biophys, 42 (2013), pp. 559-582
Orengo CA, Jones DT, Thornton JM. Protein superfamilies and domain superfolds. Nature, 372 (1994), 631-634
Espaço de enovelamento de proteínas
Espaço de Enovelamento de Proteínas
2
Consideramos agora a diversidade química de moléculas com massa molecular até
500 e que não apresente metais. Essa diversidade química gera um espaço com
aproximadamente 1063 moléculas (Bohacek et al., 1996; Dobson, 2004; Kirkpatrick &
Ellis, 2004; Lipinski & Hopkins, 2004; Shoichet, 2004; Stockwell, 2004).
Referências:
Bohacek RS, McMartin C, Guida WC. The art and practice of structure-based drug design: a molecular modeling perspective. Med Res Rev. 1996; 16(1):3–50
Dobson CM. Chemical space and biology. Nature. 2004; 432(7019):824–828.
Kirkpatrick P, Ellis C. Chemical Space. Nature 2004; 432:823
Lipinski C, Hopkins A. Navigating chemical space for biology and medicine. Nature. 2004;432(7019):855–861.
Shoichet BK. Virtual screening of chemical libraries. Nature. 2004; 432(7019):862–865.
Stockwell BR. Exploring biology with small organic molecules. Nature. 2004; 432(7019):846–854.
Espaço químico
3
Espaço Químico
Vamos selecionar um elemento do espaço de enovelamento de proteínas, por exemplo
a proteína quinase dependente de ciclina (CDK). Agora imaginemos um subespaço do
espaço químico formado de moléculas que se ligam não-covalentemente à CDK, como
indicado abaixo. Podemos imaginar que temos a fechadura da CDK (sítio ativo) e
procuramos entre todas as chaves (moléculas do espaço químico) as que se encaixam
nesta fechadura. O subespaço químico está indicado pela elipse tracejada à direita.
Relação entre um elemento do espaço de enovelamento de proteínas e um subconjunto do espaço químico
4
Espaços de Enovelamento de Proteínas e Químico
Agora consideremos um espaço matemático formado por um número infinito de
funções. Estas funções são capazes de prever a afinidade de ligação de uma molécula
do espaço químico por uma proteína do espaço de enovelamento proteico.
Relação entre um elemento do espaço de enovelamento de proteínas e um subconjunto do espaço químico
5
Espaço de Funções Escores
log(𝐾𝑖) =
𝑖=0
𝑁
𝛼𝑖𝑥𝑖 +
𝑗=0
𝑀
𝛽𝑗𝑦𝑖2
log(𝐾𝑖) =
𝑖=0
𝑁
𝛼𝑖𝑥𝑖 +
𝑗=0
𝑀
𝑘=0
𝑀
𝛾𝑗,𝑘 𝑧𝑗,𝑘 +
𝑗=0
𝑀
𝛽𝑗𝑦𝑖2
log(𝐾𝑖) =
𝑖=0
𝑁
𝛼𝑖𝑥𝑖 +
𝑗=0
𝑀
𝑘=0
𝑀
𝛾𝑗,𝑘 𝑧𝑗,𝑘 + 𝐴.𝐸𝑥𝑝(𝑤)
𝑗=0
𝑀
𝛽𝑗𝑦𝑖2
log(𝐾𝑖) =
𝑖=0
𝑁
𝛼𝑖𝑥𝑖 + 𝐴
𝑗=0
𝑁
𝛽𝑗𝑦𝑗 + 𝐵
𝑘=0
𝑁
𝛾𝑘𝑧𝑘 + 𝐶
𝑘=0
𝑁
𝜔𝑘𝑧𝑘2 + 𝐷
𝑘=0
𝑁
𝜔𝑘𝑧𝑘3 + 𝐸
𝑘=0
𝑁
𝜔𝑘𝑧𝑘4
log(𝐾𝑖) =
𝑖=0
𝑁
𝑗=0
𝑀
𝑘=0
𝑀
𝛾𝑖,𝑗,𝑘 𝑧𝑖,𝑗,𝑘 + 𝐵. 𝑆𝑖𝑛(𝑤)
𝑗=0
𝑀
𝛽𝑗𝑦𝑖2
log 𝐾𝑖 =
𝑖=0
𝑁
𝛼𝑖𝑥𝑖 + 𝐴.𝐸𝑥𝑝 𝜔
𝑗=0
𝑀
𝛽𝑗𝑦𝑖2 …
No diagrama esquemático abaixo, escolhemos a CDK do espaço de enovelamento de
proteínas e selecionamos o subconjunto de moléculas do espaço químico que se ligam
à CDK. Agora buscamos no espaço de funções escores, uma equação adequada para
prever a afinidade dos ligantes pela proteína selecionada.
Relação entre um elemento do espaço de enovelamento de proteínas e um subconjunto do espaço químico mediada pela função
do espaço de funções escores. 6
Espaço de Funções Escores
Relação entre um elemento do espaço de enovelamento de proteínas e um subconjunto do espaço químico mediada pela função
do espaço de funções escores. 7
Espaço de Funções Escores
Moléculas
puras
Base de dados
moleculares
Cálculo da
afinidade
proteína-ligante
teórico (com
função escore)
Seleção dos
melhores
resultados
Testes in vitro
Seleção de alvo
molecular
Simulações de
docking
Testes in vivo
in silico
in vitro
in vivo
Neste fluxograma, a seleção dos resultados do virtual screening é
realizada a partir da análise da função score, no caso da CDK citada.
Virtual Screening
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