BETA LACTAMICOSDra Lucila Unías

Cátedra de FarmacologíaFacultad de Medicina

U.N.T.2011

FIEBRELo primero: diferenciar HIPERTERMIA

SINDROME FEBRIL : hipertermia mialgias cefalea dolor abdominal, náuseas,

vómitos hiperemia conjuntival odinofagia diarrea

Fiebre

Fiebre

Podemos definir el : Sindrome Febril Agudo:

“persona de cualquier edad y sexo que presente fiebre, de menos de 7 días de duración , mialgias y cefaleas, sin afección de las vías aéreas superiores y sin etiología definida”

Fiebre

Qué hacer?

Nunca administrar AAS Esperar 48 hs y evaluar Tratamiento sintomático con

Paracetamol o Ibuprofeno

Fiebre

Niño:

1 - Fiebre sin foco en el primer mes de vida ( laboratorio completo, punción

lumbar), y de acuerdo a resultados, pancultivos y tratamientos correspondientes

Fiebre

2- Fiebre sin foco en el niño 1-3 meses: laboratorio completo, se decide su internación o no y se aplica

tratamiento antibiótico ( de acuerdo a

protocolos)

Fiebre

Sindrome Febril Prolongado

Puede cursar con signos clínicos orientadores o no

Orientar el pedido de estudios de acuerdo al signo / síntoma

Realizar otros exámenes complementarios( TAC, serología, y si no hay diag, : procedimientos invasivos

“Temperatura mayor a 38.4º c, en varias ocasiones durante una enfermedad de más de 21 días y cuando la

causa no se define luego de 7 días de internación”

Fiebre

Recordar:

1- Comprobar la presencia de un Sindrome Febril verdadero 2- No hospitalizar y NO recibir tratamiento antibiótico empírico 3- Solicitar los estudios complementarios en forma escalonada 4- Priorizar los menos agresivos hasta los más agresivos

Beta Lactámicos

BETA LACTAMICOS

Penicilinas Cefalosporinas Monobactámicos Carbapenemas Inhibidores de Beta

Lactamasas

Beta Lactámicos

Constituyen el grupo de mayor relevancia

tanto por su eficacia bactericida como por

su escasa toxicidad

Elevado índice de seguridad

Grupo más comercializado en nuestro país

Beta Lactámicos

Núcleo Beta Lactámico: - todos tienen en común - indispensable para ejercer su acción

antibiótica - responsable de la RB (atacado por

bata lactamasas) - varía : penámico, cefémico y monobactámico

Beta Lactámicos

Penicilinas : Clasificación a- Bencilpenicilina: Penicilina G : + Benzatina : 26

días b- Fenoxialquilpenicilina: Penicilina V : > estab medio

ácido c- Blindadas antiestafilocóccicas: Staphylococcus Meticilina aereus productor

de Nafcilina beta

lactamasas Oxacilina Dicloxacilina Cloxacilina

Beta Lactámicos

d- Aminopenicilinas : Amplían su espectro hacia bacterias

AMPICILINA G (-) : Haemóphylus, E coli , Proteus. AMOXICILINA

e- Carboxipenicilinas : Aumenta espectro : Pseudomonas, Carbenicilina Enterobacter y Proteus pero menos Ticarcilina Enterobacterias

f- Ureidopenicilinas : Pseudomonas aeruginosa :+++++ Azlocilina Klebsiella Mezlocilina Igual actividad sobre G(+) Piperacilina

Beta Lactámicos

Espectro : Penicilinas REDUCIDO ANTI G(+) -Género : Streptococcus - Género Staphylococcus - Enterococcus faecalis - Neisseria : gonorreae – meningitidis - Clostridium perfringens - Corynebacterium diphteriae - Listeria monocytógenes - Bacteroides - Fusobacterium

Beta Lactámicos

Espectro Penicilinas ( cont….) - Enterobacterias : Escherichia coli Proteus Klebsiella Serratia Salmonella Shigella Morganella - Pseudomonas aeruginosa

Beta Lactámicos

Farmacodinamia de los Beta Lactámicos

Pared : -Elemento propio de las bacterias en

composición y en función. - Rasgo distintivo. - Blanco selectivo terapéutico. - Componente principal :

peptidoglicano o mureína

Beta Lactámicos

unidades estructurales de la pared:

N acetil glucosamina N acetil murámico NAG NAM

+ Pentapéptido ( varía de

acuerdo a la especie bacteriana en cuestión) necesario para

establecer enlaces cruzados de

pentaglicina

Beta Lactámicos

Síntesis de Peptidoglicano: 3 fases

1- Fase intracelular:

síntesis de los precursores del glicano------ NAG

+ NAM+ Pentapéptido

NUCLEOTIDO DE PARK

Beta Lactámicos

2- Fase membranar : se transporta el nucleótido y se une a la

pentaglicina formando : intermediario lipídico ll

se transloca hacia la cara externa de la membrana

3- Fase extracelular : ligada a enzimas serinas

llamadas PBP

Beta Lactámicos

El péptido glicano madura ( máx grado de dureza y protección)

2 sistemas de síntesis

elongación y engrosamiento formación del tabique

PBP ------- Sitio de acción de los Beta Lactámicos Transpeptidasas

Beta Lactámicos

PBP distintos tipos : PBP2 : transpeptidasas

serina intervienen en el

crecimiento y espesor

PBP3 : producción del septum de división celular

PBP4 : enzimas monofuncionales

(evitan transpeptidación excesiva)

Beta Lactámicos

QATB BETA LACTAMICOS:

Consecuencias : - Interior bacteriano es hiperosmolar, y sin mureína

la bacteria estalla - G(+) son + hiper osmolares que las G(-) por eso su peptidoglicano es más grueso ( 30-40 nm) - (2-3nm)

interfieren las enzimas serina PBPs

que participan en el ensamble final

del peptidoglicano y en la división

bacteriana

Beta Lactámicos

FC de las Penicilinas Absorción VARIABLE Escasa estabilidad en medio ácido(parenterales)

Distribución Vaiable unión a prot: 15 – 95 %

gran distribución tejidos : (pulmón, hígdo, riñón, musc-esq, placenta) HIDROFILOS (penetran poco las células) BHE : nulo Placenta : poco Bilis : buena concentración.

Beta Lactámicos

Eliminación

RENAL- ACTIVA semivida de eliminac : 60 min

Mecanismos: filtración glomerular secreción tubular activa inferior RN ajustar dosis!! IR – ANURIA disminuir dosis total

diaria Diálisis : sólo se ajusta TICARCILINA

Beta Lactámicos

Interacciones :

- Allopurinol: + ampicilina = exantema

- Metotrexato : disminuye eliminación ( aum conc)

- Probenecid: disminuye eliminación - Indometacina disminuye secreción

tubular - AAS aumenta vida ½ B

lactámico

Beta Lactámicos

Indicaciones Terapéuticas Bencilpenicilinas: - Inf. Streptococcus pyogenes – pneumoniae Enterococos Neisserias - 1ª línea : Clostridium ( tétanos- endocarditis) inf. Periodontales por anaerobios inf espiroquetas inf actinimycosis, carbunco y difteria

Beta Lactámicos

Penicilina V Infecciones orales leves o de tejidos blandos Isoxazólicas Infecciones estafilococcicas Aminopenicilinas Infecciones respiratorias y urinarias de la

COMUNIDAD!! Piperacilina Infecciones blandas a G(-): Pseudomonas, Enterobacter Proteus, Morganella

Beta Lactámicos

Asoc con Inhibidores de BL - Infec Respiratorias - Infec Urinarias - Infecciones de piel y tejidos

blandos - Infec óseas y articulares - Infec intraabdominales - Infec odontológicas - Profilaxis cirugía maxilofacial, ORL - Infec ginecológicas - Infec digestivas

Beta Lactámicos

CEFALOSPORINAS

Clasificación

1ª Generación Anti G (+)CefalotinaCefazolinaCefadroxiloCefalexina

Beta Lactámicos

2ª Generación Disminuye la actividad sobre G(+) comienzan a actuar sobre G(-) Cefuroxima Cefoxitina

3ª Generación: Anti G (-)

De acuerdo a su acción sobre Pseudomona Ceftriaxona Cefotaxima NO actúan sobre

Pseudomona Cefixima

BetaLactámicos

Cefoperazona SI actúan sobre Pseudomona Ceftazidima aeruginosa

4ª Generación: Anti G(+)

Ceftibuten Cefepime Cefpirome

Beta Lactámicos

Espectro: Reducido anti G(+) - 1ª G : cocos y bacilos G(+) anaerobios de la boca - 2ª G : cocos G(+) bacilos G(+)y G(-): Haemophylus influenzae, Moraxella, Neisseria meningitidis y gonorrhoeae enterobacterias: (E coli, Klebsiella, Proteus) - 3ª G : G(-)

- 4ª G : G(+): S aereus meticilino sensible y neumococo G(-) : Pseudomona, Hemophylus influenzae y Neisseria Enterobacterias : 80% de las cepas resistentes a Ceftazidima son sensibles a Cefepime y Cefpirome

Beta Lactámicos

“ Ninguna cefalosporina es activa frente al enterococo ni al estafilococo meticilino resistente ( SAMR), incluso cuando el antibiograma lo informa como sensible”

Beta Lactámicos

FC de la Cefalosporinas : 1ª G

Dosificación y FC comparada de las Cefalosporinas de 1ªG

Droga Dosis Vida ½ Intervalo Via mg/kg/dia h h

Cefalotina 100 <0.6 6 IVCefazolina 100 1.8 8 IV/IMCefalexina 25-50 <0.8 6-8 OralCefadroxilo 50 >1.2 12 Oral

Beta Lactámicos

Indicaciones Infecciones producidas por Staphylococcus aereus

meticilino sensibles, localizadas fuera del SNC Alternativa de Penicilina para Streptococcus Inf extrahospitalarias: E coli, Proteus, Klebsiella

neumoniae PAC Inf estafilocóccicas : artritis osteomielitis endocarditis celulitis neumonía Infecciones urinarias extrahospitalarias

Beta Lactámicos

Cefalosporinas de 2ª GDroga Dosis Vida ½ Intervalo

Via mg/kg/dia h h

Cefaclor 20-40 0.8 8-12 Oral

Cefuroxima 100-250 1.3 8 EV

Acetil cefur 20-40 1.3 12 Oral

Cefoxitina 100 0.8 6 EV

FC y dosificación comparada de las cefalosporinas de 2ª G

Droga Dosis Vida ½ Intervalo Via mg/kg/dia h h

Cefaclor 20-40 0.8 8-12 OralCefuroxima 100-250 1.3 8 EVAcetil cefur 20-40 1.3 12 OralCefoxitina 100 0.8 6 EV

Beta Lactámicos

Actividad antimicrobiana : 2ª GTodas tienen mayor actividad frente a bacilos

G (-)

Haemóphylus influenzae Moraxella catarralis Neisseria meningitidis y catarralis algunas enterobacterias Cefoxitina : anaerobios G(-):

Bacteroides frágilis

Beta Lactámicos

IndicacionesCefaclor Cefuroxima Cefoxitina

-Inf respiratorias Meningitis S aereus Sepsis intraabdominal altas y bajas-Inf piel y partes Supuración pleuro pulmonar Inf mixtas poraerobios blandas y anaerobios-Inf urinaria Artritis PAC abdominal o ginec

Beta Lactámicos

Cefalosporinas de 3ª G

Actividad Antimicrobiana

Todas gran actividad sobre bacilos G(-) Escasa actividad sobre cocos G(+) :

Estreptococo Eficacia limitada frente a estafilococo meticilino sensible.

Beta Lactámicos

Cefalosporinas de 3ª G

Características generales :

Estables frente a Beta Lactamasas Activas frente a bacilos G(-) y

Haemóphylus influenzae Buena difusión en LCR

Beta Lactámicos

Cefalosporinas de 3ª G Características Individuales

Cefotaxima: buena actividad frente a Staphylococcus aereus (CIM 2mg/ml)

Ceftazidima : buena actividad frente a P aerugin

pierde actividad frente a ana erobios y estafilococos

Beta Lactámicos

Ceftriaxona : Vida ½ prolongada útil por vía IM Eliminación hepática y renal Requiere ajuste de dosis en

IHe IR

Cefoperazona: activa frente al 50% de P Eliminación biliar Puede inducir

coagulopatía

Beta Lactámicos

Cefalosporinas de 3ª G : FC

Dosificación y FC de las Cefalosporinas de 3ª G

Droga Dosis Vida ½ Intervalo Via Eliminac mg/kg/dia h h

Cefotaxima 100- 150 1 6-8 EV-IM RenalCeftriaxona 25-50 8 12-24 EV-IM R- BCefixima 400 mg/dia 4 24 Oral R:50%Ceftazidima 100 2 8-12 EV-IM RenalCefoperazona 100-150 2 8-12 EV-IM H :70% R: 25%

Beta Lactámicos

Cefalosporinas de 3ª G : Indicaciones Sin actividad frente a Pseudomona

-Sepsis intrahospitalaria y extrahospitalaria - Meningitis primaria - Manejo ambulatorio de infecciones

severas - Inf intrahospitalarias : Urinarias-

Neumonías

Beta Lactámicos

Indicaciones: Con actividad frente a Pseudomona

- Tratamiento empírico del paciente

neutropénico y febril - Sepsis intrahospitalarias - Infecciones intrahospitalarias : neumonías - Meningitis posquirúrgica - Neumonía en pacientes fibroquísticos

Beta Lactámicos

Cefalosporinas de 4ª G CEFEPIME : única disponible en Argentina

Otros comp en Investigación: Cefclidina Cefozoprán Cefluprenán Cefoselis

Beta Lactámicos

Rápida penetración en la membrana de G(-) Estabilidad relativa frente a Beta lactamasas Alta afinidad con PBP de G(+)

exelente perspectiva futura!!!

Beta Lactámicos

Cefalosporinas de 4ª G Actividad Antimicrobiana Exelente actividad bactericida frente

a :

Enterobacterias G(+)

Sin actividad frente a Staphylococcus aereus!

Beta Lactámicos

Eficacia clínica y bacteriológica de CEFEPIME en Inf Resp bajasAutor Tipo de estudio Nª pacientes Cura clínica Cura

bacteriol

Giamarellou no comparativo 70 93% 97%1993Gouin 1993 CEF- Amika 79 86% 91% Barkow CEF- CEFOTAX 55 73 vs 56% 89 vs 73%1993Leophonte CEF- CEFTAZI 131 87 vs 86% 95 vs 95%1993

Beta Lactámicos

Mecanismos de Resistencia Bacteriana de los BL BETA LACTAMASAS : clasificación

1- por especificidad de sustrato penicilinasa cefalosporinasa

2- por clase molecular A- penicilinasas tipo TEM B- metaloenzimas : poco ftes. C- cefalosporinasas cromosó- micas de enterobacterias D- enzimas capaces de

hidrolizar cefalosporinas

enzimas que reaccionan o se unen en forma covalente al BL

Beta Lactámicos

3- por localización genética plásmido cromosoma

4- por susceptibilidad a Inhibidores ácido clavulánico

Beta Lactámicos

Bloqueo de Transporte

el BL para actuar debe llegar a la cara ext

de la membrana citoplasmática y unirse con su PBP

G(+) G(-) fácilmente difusión porinas

pérdida de las

porinas!!

Beta Lactámicos

Modificación de los sitios de acción

Sitio de acción : PBP

afinidad con PBP se une a una PBP2 normal (modificada) algunas PBP2a

( modificada)

Beta Lactámicos

Ejs : - Enterococos a numerosos BL Se utiliza el sitio de una PBP5 en

lugar de la original

- Neumococos : también tienen PBP de baja

afinidad - Haemóphylus y Neisseria : idem

Beta Lactámicos

Inhibidores de Beta Lactamasas (IBL) Conocimiento de BL ha llevado a desarrollar

estrategias para evitar su actividad:

1- Síntesis de nuevas moléculas con grupos químicos

estables ante su acción cefalosporinas 3ªG – Monobactámicos

2- Uso simultáneo de drogas con acción inhibidora de las BL

Beta Lactámicos

Compuestos se unen a la enzima y la inactivan!!

Son : Sulbactam +Ampicilina

Acido Clavulánico + Amoxicilina

Tazobactam + Piperacilina

Sulbactam + Cefoperazona

Sulbactam + Amoxicilina ( NO aprobado)

Beta Lactámicos

Combinación de Sulbactam con Ampicilina posibilita la actividad contra la mayoría de las cepas productoras de BL:

Staphylococcus aereus

Klebsiella Haemóphylus

influenzae Escherichia coli Proteus Bacteroides

Beta Lactámicos

RAM

Similares a los producidos por Ampicilina

sola: -diarrea ( 3%) -náuseas, vómitos

(2%) -rash -

transaminasas -eosinofilia

Beta Lactámicos

Indicaciones : Sulbactam - Ampicilina

Infecciones mixtas intraabdominales

Infecciones mixtas ginecológicas Infecciones de piel y tejidos

blandos Infecciones respiratorias altas y

bajas Infecciones Urinarias

Beta Lactámicos

Ampicilina – Sulbactam DOSIS y Vía de administración

IM ó IV

1.5 – 3 g / 6 Hs en infusión

comp de 375 mg : Oral

Beta Lactámicos

Amoxicilina – Clavulanato

mayor actividad sobre BL de espectro ampliado y menor actividad

sobre las cefalosporinasas

Beta Lactámicos

Actividad contra :

- Haemóphylus influenzae - Staphylococus aereus - Moraxella catarralis - Proteus - Klebsiella - Neisseria gonorrhoeae - Enterobacterias ( algunas)

Beta Lactámicos

Indicaciones : Amoxicilina –Clavulanato

- Otitis media aguda - Sinusitis y Amigdalitis - Infecciones de piel y partes blandas - Infecciones de pie diabético - Infecciones respiratorias - Infecciones Urinarias

Beta Lactámicos

Amoxicilina – Clavulanato

Dosis : 0,25 a 0,75 g cada 8 ó 12 hs ( adulto)

Pediatría : 20 a 45 mg/ kg/ día cada 12 hs

Vía de administración :ORAL

Beta Lactámicos

Piperacilina – Tazobactam

Actividad antimicrobiana:

- Anaerobios - Enterobacterias - Haemóphylus influenzae - Neisseria - Pseudomona aeruginosa - Acinetobacter - Enterococo - Staphylococcus aereus

meticilino sensible

Beta Lactámicos

Piperacilina – Tazobactam RAM : los producidos por Piperacilina sola diarrea, náuseas cefalea, insomnio rash, prurito, fiebre alterac hepatograma citopenias coagulopatías alteración en la función

renal

Beta Lactámicos

Indicaciones

- Infecciones intraabdominales - Infecciones ginecológicas - Infec respiratorias bajas

( intra o extra- hospitalarias) - Inf de piel y tejidos blandos - Inf severas de pie diabético - Meningitis - Neutropenia febril

Beta Lactámicos

Piperacilina - Tazobactam

Dosis : 3,375 g = 3 g piperacilina + 0,375 g tazobactam

Intervalo : 4 – 6 hs

Vía de administración : IV

Beta Lactámicos

Conclusiones : La administración de Penicilina sigue siendo

el tratamiento de elección de numerosas infecciones

Los inhibidores suicidas permitieron seguir utilizando fármacos a los cuales ya hicieron resistencia las bacterias más temidas

Dependerá del uso que se les dé la posibilidad

de que sigan siendo una alternativa terapéutica

MUCHAS GRACIAS !!!