Behandlingsindikasjoner ved hepatitt C

Kristian Bjøro

Medisinsk avdeling

Rikshospitalet

Hepatitt C - sykdomsutvikling

S pontant v irus friedvs he lb redede

20

V edva rende H C V R N Apos itive (sm ittebæ rende)

m ed norm a le p røver20

U tv ik le r ikke leve r-sykdom

40

Lever m ed s inleve rsykdom

15

Leve rsvik t - døde lle r leve r-

transp lan tas jon5

U tv ik le r a lvo rligleve rsykdom

20

V edva rende H C V R N Apos itive m ed fo rhøyede

leve rp røver60

A lle sm ittede100

Tallene er omtrentligeog gjelder norskepasienter uten annen sykdom - dvs med normaltimmunforsvar

HCV infection - how dangerous is it ?

• The GP: ”Rarely causes severe liver disease”

• The hepatologist: ”Can be pretty serious but we have treatment available!”

• The transplant surgeon: ”Deadly course - they all seem to end up in my department”

How many HCV infected individuals will develop severe, life-threatening liver

disease ?

20%

10%

5%

2%

?

Faktorer som kan påvirke forløpet

Faktorer som kan påvirke forløpet

Har betydning• Alkoholforbruk• Høy alder • Kjønn (mann)• Annen leversykdom• Smittevarighet

Har ikke betydning• Genotype• Virusmengde• Smittemåte

Pasientgrupper som har alvorlig forløp av HCV

• HIV-pasienter, men……

• Pasienter med medfødt immunsvikt (hypogammaglobulinemi)

• Pasienter som er transplanterte, men…...

Overlevelse blant 21 pasienter med primær immunsvikt sykdom og HCV infeksjon

Bjøro et al, NEJM 1994, QJM 1999

Hepatitt C - ulike genotyper

• Små variasjoner i en del av viruset, dannet ved mutasjoner - utvikling!

• Forskjellig forekomst i ulike deler av verden

• Har ikke betydning for sykdomsforløp - alle genotyper er like “farlige”

• Har stor betydning for sjanse for effekt av behandling

Krav før HCV behandling

• HCV RNA positivitet

• HCV genotype

• Virus load (1a/1b)

• Leverbiopsi m/ forandringer

• Forhøyet ALT

• Compliance

• Ingen absolutte kontraindikasjoner

Kontraindikasjoner

• Høy/lav alder• Alvorlig hjertekar sykdom• Alvorlig psykiatrisk sykdom• Autoimmun sykdom (relativ)• Pågående rusmisbruk• Manglende motivasjon• Graviditet • Dekompensert leversykdom• ++

Behandlingsstrategier

• IFN monoterapi• Ribavirin monoterapi• IFN-ribavirin kombinasjonsbehandling• Peg-IFN monoterapi

• Peg-IFN – ribavirin kombinasjonsbehandling

• Fremtidige alternativer ?

HCV behandling per 2003

Kombinasjon peg-IFN og ribavirin

• Infisert med genotype 1a/1b 48 uker

• Infisert med genotype 2b/3a 24 uker

HCV behandlingsrespons - peg-IFN og ribavirin

01020

3040

5060

7080

90100

all patients genotype 1 genotype 2/3

EOTSVR

EOT – end of treatmentSVR – sustained virological responseManns et al, Lancet 2001

HCV behandlignsrespons - IFN-induksjon og ribavirin

01020

3040

5060

7080

90100

all patients genotype 1 genotype 2/3

EOTSVR

Bjøro et al SJG 2002

HCV behandling - den kliniske hverdag? 294 HCV RNA + pasienter henvist til behandling

0

10

20

30

40

50

60

70

80

%

Not treated NSVR SVR

Falck-Ytter, Ann Int Med, 2002

13% !!

The no. 1 HCV treatment !!

IFN-ribavirin bivirkninger

• anemi

• asteni

• feber, influensa symptomer

• thyreoidea dysfunskjon

• utslett

• håravfall

• depresjon - iritabilitet

Prediktorer mtp respons• Virus genotype 2b/3a > 1a/1b

• Virus load lav > høy (1a/1b)

• Kjønn kvinner > menn

• Alder yngre>eldre

• Fibrosescore lav>høy

• Ferritin nivå lav > høy

• Steatose lett > alvorlig (1a/1b)

• Respons på behandling - rask viruseradikering gir langt høyere sjanse for varig effekt

HCV behandling ??

• Normal ALAT - lette histologiske forandringer ?

• Kompensert cirrhose ?

• Dekompensert cirrhose ?

Behandling - kompensert cirrhose

• God indikasjon

• OBS - hypersplenisme, infeksjoner

• Grundig follow-up

• Responsrater– genotype 1 - 10-20%– genotype 2/3 - 40-60%

Hepatitis C –dekompensert cirrhose

Eks:•Tense ascites•Varice blødning•Encephalopathi•+++

Guidelines for antiviral behandling av pasienter med dekompensert HCV cirrhose

• ILTS Consensus conference 2003• MELD-score < 18 / Child Pugh score < 7 – kan

behandles• MELD-score > 25 / Child Pugh score > 11 – skal

ikke behandles• IFN 1.5 MIU 3/7 dager (peg-IFN ?) • Ribavirin dose 4-600 mg daglig• Doseøkning ut fra tolerabilitet

”Borderline patients”

Borderline pasienter

• De med ekstrahepatiske manifestasjoner

• Yngre (< 18 år)

• Eldre (> 60 år)

• Metadonbukere

• Aktive IVD brukere

Sammendrag - HCV behandling

• Peg-IFN-ribavirin 40-70% varig viruseradikering

• Mye bivirkninger

• Et mindretall av de HCV + blir behandlet

Noen ubesvarte spørsmål……..

• Behandlinsvarighet ?

• Hvem skal behandles ?

• Nytte av behandling ?– mtp forebygge end-stage liver disease– mtp forebygge hepatocellulært carcinom

An improved HCV treatment regimen:

• Should have an improved sustained response rate

• Should have less side effects

• Should be simplier to administer

• Should be less costly

So that the majority of HCV infected individuals can benefit from it !

Two important unanswered questions

• Those responding to therapy - would they have developed liver disease ??

• Does HCV treatment actually reduce the number of HCV patients with end-stage live disease ??

These questions are not easily answered - meanwhile perhapsat least some patients rather should:

As long as this is mineral water !!

Hepatitt C og levertransplantasjon

• Pasientseleksjon• Antiviral behandling før Ltx ?• Antiviral behandling etter Ltx ?• Graftoverlevelse• Immunsuppresjon ?• Retransplantasjon for HCV recurrence ?

Patient survival

HCV cirrhosis vs chronic, non-malignant, non-viral liver disease

Survival Time - days

Pro

port

ion S

urv

ivin

g

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

0 365 730 1095 1460 1825 2190 2555 2920 3285 3650

HCV n=134

Chronic non-malignant, non-viral liver disease, n=759

Patient survival following Ltx - HCV cirrhosis vs chronic, non-malignant non-viral liver disease

Patient survival - Hepatitis C

Survival Time

Pro

port

ion S

urv

ivin

g

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

0 365 730 1095 1460 1825 2190 2555 2920 3285 3650 4015 4380 4745

1990-1994, n=23

1995-1999, n=62

2000-2003, n=72

Patient survival following Ltx for HCV cirrhosis – according to year of Ltx