bcm3-naturstoffchemie · 1 (pge 1) prostaglandin i 2 (pgi 2, prostacyclin) thromboxan b 2 (txb 2)...
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1
BCM3-Naturstoffchemie
Gliederung
• Einleitung
• Literatur
• Geschichte
• Polyketide
• Isoprenoide
• Shikimisäure-Derivate
• Alkaloide
Literatur
• Nuhn, P.; Naturstoffchemie; Springer, 1997
• McMurry, J.; Begley, T.; The Organic Chemistry of Biological Pathways, Roberts and Company
Publishers, 2005, ISBN 097407716
• Breitmaier, E.; Terpene, Wiley-VCH, 2005, ISBN 3527314989
• Breitmaier, E.; Alkaloide, Teubner, 2002, ISBN 3519135426
• Schäfer, B.; Naturstoffe der chemischen Industrie, Elsevier Spektrum akademischer Verlag, 2007,
ISBN-13: 97838274-16148
• Nicolaou, K. C.; Montagnon, T.; Molecules that Changed the World, Wiley-VCH, Weinheim, 2008,
ISBN: 978-3-527-30983-2
Literatur zur Strukturaufklärung und Synthese
• Nicolaou, K. C.; Snyder, S. A.: Chasing Molecules That Were Never There: Misassigned Natural
Products and the Role of Chemical Synthesis in Modern Structure Elucidation. Angew. Chem. 2005, 117,
1036-1069; Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1012-1044
• Nicolaou, K. C.: Joys of Molecules. 1. Campaigns in Total Synthesis. J. Org. Chem. 2005, 70, 7007-7027
• Nicolaou, K. C.; Sorensen, E. J.: Classics in Total Synthesis, Wiley-VCH, 1996
• Maier, M. E.: Structural revisions of natural products by total synthesis. Nat. Prod. Rep. 2009, 26, 1105-
1124 Sommersemester 2019
Niedermolekulare Stoffe aus Tieren,
Pflanzen und Mikroorganismen
Natural Products and Drug Discovery
Naturstoffe bzw. Naturstoff-Derivate als Pharmazeutika (Drugs)
• Nach wie vor von Bedeutung
• Grund: neue Leitstrukturen, Entdeckung neuer Wirkmechanismen
Lit.:
• Feher, M.; Schmidt, J. M.: Property Distributions: Differences between Drugs, Natural Products, and
Molecules from Combinatorial Chemistry. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2003, 43, 218-227
• Newman, D. J.; Cragg, G. M.: Natural Products As Sources of New Drugs over the 30 Years from 1981
to 2010 J. Nat. Prod. 2012, 75, 311-335
• Butler, M. S.: Natural products to drugs: natural product derived compounds in clinical trials. Nat. Prod.
Rep. 2005, 22, 162-195
• Butler, M. S.: A snapshot of natural product-derived compounds in late stage clinical development at
the end of 2008. Nat. Prod. Chem. Drug Discovery 2010, 321-354
Nachteil
• alles ist sehr aufwendig (Isolierung,
Strukturaufklärung, Synthese)
2
Naturstoffe als Pharmazeutika und Leitverbindungen
Bsp.: Statine
• Vereinfachung der Leitstruktur ist oft möglich
O
O
H
O
HO O
N
O
H
F
N
O
O
OH
OH
CO2HHO
N
MeO
F
Mevastatin (Compactin)
• Screen für HMG-Reduktase-
Inhibitoren
• aus einem Pilz
Atorvastatin (Lipitor)
• Pfizer
• Jahresumsatz 10 Milliarden $
Cerivastatin (Baycol)
• Bayer
• wurde vom Markt genommen
CO2H
OH
S
O
CoA CO2H
OH
HO
Statine
chemoselektive Reduktion
Geschichte
Traditionelle Medizin und Gifte
• Oft aus Pflanzen
• Vor allem die frühen Medikamente
• Farben, Heilmittel, Stimulantien
Bsp.: Morphin
• 1806, Reindarstellung von Morphin aus Rohopium durch Sertürner
• 1820, Vertrieb von Morphin durch E. Merck mit Reinheitsgarantie
• 1926, Strukturaufklärung durch Robinson und SchöpfO
HNCH3
HO
HO
Bsp.: Penicillin
• 1928, Fleming findet antibiotische Wirkung von Penicillin (Stoff ist aus einem Pilz)
• 1945, Struktur von Penicillin G durch Crowfoot-Hodgkin (X-ray)
• Produktion durch Fermentation
• früher 6-12 mg/L, heutzutage 50 g/L
N
S
CO2HO
N
H
O
H H
Penicillin G
3
Einteilung der Naturstoffe
Primärmetabolite (Domäne der Biochemie)
• aus Photosyntheseprozessen
• relativ einfache, niedermolekulare Moleküle
• Bausteine, Vorläufer der Sekundärmetabolite
• werden oft polymerisiert
Sekundärmetabolite (Domäne der Naturstoffchemie)
• umfassen alle Stoffklassen
• MW 50 - 20000
Aminosäuren, Nucleotide,
Kohlenhydrate, Fettsäuren
Proteine, Enzyme, DNA,
RNA, Cellulose, Stärke,
Fette, Lipide
MW 50 - 350
MW 104 - 106
Naturstoffchemie
• Isolierung/Entdeckung
• Strukturaufklärung (Spektroskopie, Abbau-
Reaktionen
• Eigenschaften
• Biosynthese
• Synthesen
N CO2H
H
N
H
CO2H
Prolin (Primärmetabolit) Pipecolinsäure
(Sekundärmetabolit, Alkaloid)
scharfe Trennung gibt es allerdings nicht
Produzenten der Naturstoffe
Primärmet. Sekundärmet.
Bakterien
Pilze
Pflanzen
Tiere
Summe
Masse
+ +
+
+
+
500
95%
+
++
+/-
40000
< 5%
Viren - -
Hinweis: Pflanzen scheiden ihre Substanzen
nicht aus (Extraktion notwendig)
4
Funktionen der Sekundärmetabolite
• Sexuallockstoffe (hauptsächlich bei Insekten)
• Fraßschutz (Pflanzen-Tiere)
• Steuerung der Entwicklung
• Verteidigung (insbesondere bei Bakterien)
• Soziales Verhalten
Wichtig für die Koexistenz verschiedener Spezies
Bombykol (Pheromon aus dem Seidenspinner),
Grenzkonzentration: 10-15 mg/mL
OH
OAc (Z)-dodec-7-en-1-yl acetat im Urin des
Elefantenweibchens, Signal zur
Paarungsbereitschaft
Pheromone: Stoffe, die von einem Individuum
abgegeben werden und das Verhalten, die
Physiologie oder die Emotionen eines anderen
Individuums der selben Art verändern
Fettsäuren vs. Polyketide
• Fettsäuren
• bestehen aus Acetat-Bausteinen
• pro Runde werden alle 4 Schritte (Claisen-Kondensation, Reduktion des Ketons, Eliminierung
von H2O und Reduktion der Enoat-Doppelbindung) durchlaufen
• Polyketide
• unterschiedliche Starteinheiten
• Kettenverlängerung mit Acetat- oder Propionat-Bausteinen
• neben der Claisen-Kondensation sind die anderen Schritte optional (erkennbar an OH-
Funktionen, Ketogruppen, Doppelbindungen) im Molekül
5
Wichtige Unterscheidungen/Klassifizierung
Fettsäuresynthese
• Typ 1 Fettsäure-Synthase (FAS 1)
• großes, Multienzym-Protein
• in Tieren und Pilzen
• ähnlich wie ein Fließband
• ca. 270 kDa schwer
• Typ 2 Fettsäure-Synthase (FAS 2)
• in den meisten Bakterien
• Verwendung von diskreten, monofunktionalen Enyzmen
• Mechanismen von FAS I und FAS II sind vom Prinzip her recht ähnlich, Unterschiede könnten
evtl. für Antibiotika genutzt werden
Polyketidsynthese
• Typ 1 Polyketid-Synthase
• großes, Multienzym-Protein
• weitere Unterteilung in
• iterative PKS: mehrere Cyclen, Domänen werden wiederholt genutzt
• z.B. in Pilzen
• modulare PKS: Sequenz separater Module, keine Wiederholung (bei Bakterien)
• Typ 2 Polyketid-Synthase
• Multienzym-Komplexe monofunktionaler Proteine (dissoziierbar, im Genom nicht
zusammenhängend codiert)
• bei Gram-positiven Actinomyceten (Bakterien)
• Synthese von polycyclischen aromatischen Naturstoffen (Claisen-Kondensationen/IM
Knoevenagel)
• Typ 3 Polyketid-Synthase
• kleine, homodimere Proteine
• besitzen kein ACP (Malonyl-CoA wird direkt auf die wachsende Kette übertragen)
1. Fettsäuren/Polyketide
1.1 Fettsäuren
• wichtige Ausprägung von Polyketiden
• zentraler Baustein: Essigsäure
• Biosynthese-Äquivalent = Acetyl-CoA
H3C SN N
OP
OP
O H
O
H
O
OH OO OO
elektrophiles C
Peptidbindung
-Alanin Panthothensäure
N
N
N
NH2
O
OHO
NO
Ribose
Adenin
P
O
O
O
Wichtiges Modul der Polyketid-Synthase
HSN N
OP
H
O
H
O
OH OO
O ACP
ACP = acyl carrier protein
Serin
Fischbach, M. A.; Walsh, C. T.: Assembly-line enzymology for polyketide and nonribosomal peptide
antibiotics: Logic, machinery, and mechanisms. Chem. Rev. 2006, 106, 3468-3496
Hertweck, C.: The Biosynthetic Logic of Polyketide Diversity. Angew. Chem. 2009, 121, 4782-4811;
Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 4688-4716
6
Fettsäurebiosynthese - 1
Acetyl CoA
SCoA
O
O
O
SACP
O
O
O
SACP
OO
SCoA
O
SACP
O
S-Synthase
O
Malonyl CoA Malonyl ACP
Acetoacetyl ACP
Acetyl synthaseAcetyl ACP
SACP
O
O
O
S-Synthase
O
ADP, Pi, H+
HCO3-, ATP
HSACP HSCoA
HSACP
HSCoA HSACP
HS-Synthase
-S-Synthase, CO2
Claisenkondensation
ACP = acyl carrier protein
Synthase complex (Acetyl an Cystein
gebunden, oft als S-KS abgekürzt)
wie man sieht, werden mehrere priming Schritte
benutzt (Übertragund der Acetyl-Gruppe auf
verschiedene HSR-Reste)
Wenn überhaupt, nur sehr
kurz auftretendes Enolat
Fettsäurebiosynthese - 2
SACP
OO
Acetoacetyl ACP
obige Reaktionen finden an einem multifunktionellen
Enzymkomplex statt
(bei Tieren)
NADPH, H+
- NADP+ SACP
OOH - H2O
SACP
O
NADPH, H+
- NADP+ SACP
O
3-Hydroxybutyryl ACP Crotonyl ACP
Butyryl ACP
Wiederholung der Sequenz
C6, C8, C10 etc.
(Michael-Addition)
KR
DH
ER
KR
DH
ER
Enzyme:
Ketoreduktase
Dehydratase
Enoylreduktase
7
Fettsäurebiosynthese - 3
NADPH = nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (Coenzym)
N
R
NH2
OHH
N
R
NH2
O
aromatisches Systemvinyloger Harnstoff
Resonanzstabilisierung
bei Beiden
Fettsäurebiosynthese - 4
Polyketid-Synthasen bei Bakterien bestehen aus Modulen (Bsp.: Extension Modul)
• AT, acyl transfer domain: fängt ein Acyl CoA ein, katalysiert dessen Transfer zum acyl carrier protein (ACP) (i)
• ACP katalysiert nun die Übertragung der Acyl-(bzw. Propionyl)-Gruppe auf KS (ii)
• Gleichzeitig, AT und ACP des Moduls laden ein Methylmalonyl CoA auf das rechte ACP (iii)
• Nun findet die Claisen-Kondensation statt (iv)
ACP: hält Nucleophil
KS: hält Elektrophil
8
Fettsäurebiosynthese - 5
Andere Darstellung des Kondensationprozesses (bei Bakterien)
T = Thiolation oder Carrier Protein Domäne (entspricht ACP der vorigen Folie, hält Nucleophil)
KS = Ketosynthase (hält Elektrophil)
AT = Acyltransferase
Fettsäurebiosynthese - 6
Aus der Reihenfolge der Domänen kann man im Prinzip auf die Produkte schließen:
Bsp.: die ersten 6 Module der Nystatin-Biosynthese (Antibiotikum)
Es sind immer nur die
Produkte nach jeder „Runde“
gezeigt
9
Modifikationen der Fettsäuren
Einführung von Doppelbindungen an nicht aktivierten Positionen
• oft cis-Doppelbindungen
• denkbar: Reduktion eines Disulfids
• Alternative: über Peroxid-Radikal, Alkohol und Eliminierung von H2O
CO2HH
S S
H
Enzym
Stearinsäure C18
Ölsäure C18CO2H
SH HS
Enzym
Kurzschreibweise der Fettsäuren
Angabe der Kettenlänge und Position der Doppelbindungen
• mit den DB ergibt sich eine enorme Vielfalt der Sekundärmetabolite
BirnenaromaCO2Me
12 : 2 (2t, 6c)-Säure
26
12
# der C-Atome
# der DB
Konfiguration
10
Wichtige Fettsäuren
Man unterscheidet gesättigte und ungesättigte FS
• ungesättigte FS haben relativ niedrige Schmelzpunkte, schlechte Packung und niedrige London‘sche
Dispersionskräfte bei den ungesättigten FS (Fett vs. Öl)
Name # der C-Atome Schmp. [°C] Struktur
Lauric 12 43.2 CH3(CH2)10CO2H
Myristin 14 53.9 CH3(CH2)12CO2H
Palmitin 16 63.1 CH3(CH2)14CO2H
Name # d. C-Atome Schmp. [°C] Struktur
Stearin 18 68.8 CH3(CH2)16CO2H
Palmitolein 16 -0.1 (Z)-CH3(CH2)5CH=CH(CH2)7CO2H
Öl 18 13.4 (Z)-CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7CO2H
Linol 18 -12 (Z,Z)-CH3(CH2)4(CH=CHCH2)2(CH2)6CO2H
Arachidon 20 -49.5 (all Z)-CH3(CH2)4(CH=CHCH2)4(CH2)2CO2H
gesättigt
Prostaglandine
Familie von C20-ungesättigten FS
• aus Arachidonsäure
• relativ kurzlebige Vbg.
• anders als Hormone zirkulieren PG‘s nicht im Körper
• PG‘s werden auf Bedarf produziert
• Viele physiologische Effekte
• senken Blutdruck
• beeinflussen Blutgerinnung
• kontrollieren Entzündungen
• treten bei Asthma auf
• stimulieren Gebärmutterkontraktion bei der Geburt
CO2H
20:4 (5c, 8c, 11c, 14c)
5
Arachidonsäure
Ölsäure Linolensäure
Arachidonsäure
Linolsäure
18:1 (9c) 18:3 (6c, 9c, 12c)18:2 (9c, 12c)
Oxidat. Oxidat.
1. Malonyl CoA
2. Oxidat.
CO2H
(DB an C5)
11
Prostaglandine
Diese Lipide werden auch als Eicosanoide bezeichnet (von griechisch "zwanzig")
• 3 Strukturtypen
• Prostaglandine (PG): Cyclopentanring mit 2 langen Seitenketten
• Thromboxane (TX): Pyranring mit 2 Seitenketten
• Leukotriene (LT): acyclisch
Beispiele
CO2H
HO
O
OHH
H
OHH
H
O
OH
HO
CO2H
OH
S Cys
CO2H
HO OHH
O
HO2C
Prostaglandin E1 (PGE1) Prostaglandin I2 (PGI2, Prostacyclin)
Thromboxan B2 (TXB2) Leukotrien E4 (LTE4)
9
Prostaglandine
Zur Nomenklatur
• Buchstaben A, B, E, F geben Funktionalisierung am Cyclopentan an
• 1-3: # der DB
• Zusatz a,: Stereochemie der OH-Gruppe an C-9
Beispiele
A
R1
R2
OR
1
R2
HO
O
R1
R2
HO
HO9a
E F
Enon Hydroxyketon 1,3-Diol
12
HO
HO
OHH
H
CO2H
Prostaglandine - Biosynthese
Schlüsselreaktion = Reaktion mit O2 zum Endoperoxid
• Beteiligung resonanzstabilisierter Radikale
CO2H
H
13
Arachidonsäure
resonanzstabilisiertes
Pentadienyl-Radikal
O O
CO2H
O
OAryl O
O
O CO2HH
14O
O CO2H
O
O
O O
[H] (Reduktion)
PGF2a
Cyclooxygenase (man kennt COX-1
und COX-2)
(Tyrosin-Radikal)
OH
H
OH
O
O
CO2H
Prostaglandine - Laborsynthese
Problem: Synthese des hochfunktionalisierten Fünfringes unter Stereokontrolle
• Strategie: Synthese eines Bicyclus (Brücke ist cis), dann Öffnung des Bicyclus
• wichtiges Intermediat: Corey-Lacton (Nobelpreis 1990)
pKa = 16
Tl2SO4
KOH, H2O
OBnOBn
Cl
Cl CN
Tl(Diels-Alder)
H
BnO
CN
Cl
Salz ist luftstabil
KOH, H2O
DMSO
H
BnO
O
H
BnO
OO
OH Ar
OmCPBA
(Baeyer-Villiger)
H
BnO
O O
1. NaOH
Lacton HO
HO2C
OBn2. Racematspaltung
I2, KI
NaHCO3
HO
OBn
O
O
I
Iodlacton
trans-Anordnung
(Ketenequivalent)
13
Prostaglandine - Laborsynthese
Optimierte Route
• Ziel: möglichst viele kristalline Produkte, Vermeidung von Chromatographie
Corey, E. J. et al. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 1491-1493
HO
OBn
O
O
I
Ph COCl
1.
2. Bu3SnH, AIBN
Pyridin
PBO
OBn
O
O
PBO
OH
O
O
H2, Pd/C
Alternative (eine von vielen)
• Anbringen der Seitenketten direkt am Fünfring-Baustein
• Noyori, R. Science 1993, 259, 44-45
O
TBSO
R1-Met
(Cuprat) O
TBSO R1
Met
R2 X
(Alkylierung)
O
TBSO
R2
R1
Corey-Lacton
Prostaglandine - Organokatalyse
Dimerisierung von Succinaldehyd
• durch Aldoladdition, vermittelt durch Aminosäure Prolin
14
Prostaglandine - Organokatalyse
dritter Substituent durch Cuprat-Addition an Enal, Abfangen des Enolats
• Abbau des exocyclischen Enolethers durch Ozonolyse, danach stereoselektive Reduktion des Ketons
Aggarwal, V. K. et al. Nature 2012, 489, 278-281
Einschub – Bicyclen
Sind oft Intermediate bei der Synthese von Monocyclen mit definierter Stereochemie
• Vorteil: gut durch Cycloadditionen zugänglich
X
X = CH2, NR, O
Faustregel: Schnitt am Brückenkopf
X Z
YX
Z
Y
IM SN2 kann nur cis
ergebenidentisch mit
X
zwei Schnitte gleichzeitig:Cycloaddition
X +
Bsp.:
+C
C
O
Cl Cl
Toluol, 23 °C
24 h (65%)
OCl
Cl1. Zn, AcOH
2. H2O2, AcOH
(80%)
O
O
[2+2] CA
O
Cl
Cl
LUMO
HOMO Cp
15
Fettsäuren mit Dreifachbindungen
Bekannt sind ca. 1000
• oft instabil (thermisch, gegen Licht und O2)
• Vorkommen: z.B. in Compositen (Kamille) und Umbelliferen (Doldengewächse, wie Petersilie)
• Charakterisierung: IR-Bande bei 2100-2250 cm–1, Hydrierung (wie viel Mol H2 werden aufgenommen)
• Ebenfalls bekannt: Verbindungen mit Allen-Einheit
H
S S
H
Enzym
SH HS
Enzym
Me
CO2H
Dehydromatricariasäure (geruchlose
Kamille), C10-Körper
Entsteht durch Abbau aus C18
Endiin-Antibiotika
Aus polyungesättigten Fettsäuren
• Nach Aktivierung bildet sich ein aromatisches Diradikal, welches Doppelstrangbrüche auslöst
• Potentiell als Antitumorwirkstoffe interessant
• Substanzen sind quasi mit Sicherungsstift versehen („smart bombs“)
O NHCO2Me
MeSSS
HOH
OOO
OH
N
O
H
O
OOMe
NHR2
SR3
OH
H
O
OMeMe
I OMe
O
O
OH
OMe
HO
Calicheamicin 1I R
2 = Et, R
3 =
Dynemicin A
Bergmann-
Cyclisierung
H H H H
HN
OCH3
CO2HOH
OH
O
O OH
H
O
CH3
16
1.2 Verzweigte Fettsäuren
Am wichtigsten: Propionsäure
• aus Threonin (eine Möglichkeit)
• Umwandlung zu Methylmalonyl CoA ergibt Nucleophil für Claisen-Kondensation (Polypropionate)
CO2-
OH
NH3+
Threonin
- H2O
(Dehydratase)CO2H
NH2H3O
+
Enamin
CO2-
O
Ketobutyrat
TPP Ylid
- CO2, Oxidat.SCoA
O
Propionyl CoA
SCoA
O
O
O
(S)-Methylmalonyl CoA
HCO3-
Elektrophil
Nucleophil
SACP
O
O
O
R S-Synthase
O
Claisen-Kondensation:
SACP
O
R
O Folgereaktionen
• Reduktion
• Reduktion/Eliminierung
• weitere Kondensationen
Mechanismus der oxidativen Decarboxylierung - 1
Pyruvat Dehydrogenase Komplex
• 3 Enzyme + Kofaktoren
• wichtiger Kofaktor: Thiamin diphosphat (TPP)
CO2-
ON
S
R1
R2
Me
N
S
R1
R2
Me
Ylid nucleophiles Carben
A H
HO S
N R2
Me
R1
O
O
HOS
NR
2
R1 Me
elektronenreiche DB!
- CO2
17
Mechanismus der oxidativen Decarboxylierung - 2
Oxidation erfolgt durch Lipoamid
• wird zu Dihydrolipoamid
• ergibt Thioester
• Umesterung mit HSCoA
S
O
HOS
NR
2
R1 Me
H A
SS
R3
S
OH S
NR1
Me
R2
SH
R3
R3
SH
+ TPP Ylid
HSCoA
SCoA
O
+
SH SH
R3
Propionyl CoA
Dihydrolipoamid
NS
S
lipoic acid Lysin
O
H
NH
O
Strukturvielfalt der Polyketide
Amphotericin B
CO2H
Fett aus der Bürzeldrüse der
Hausgans (APPPP)
Propionat
AcetatO
O
OHHO
OH
OH
O
OH
Erythronolid A
• 14-gliedriges Lacton, Antibiotikum aus
Streptomyces erythreus
• Aglycon des Erythromycins
O
OCO2H
OH
OHOH
OH
OHOHOHO
OH
O
NH2
OHO
OH
D-Mycosamin
OH
CO2H
6-Methylsalicylsäure
• Polyen-Antibiotikum
• fungizid (gegen Pilze auf der Haut)
• im Körper toxisch
• Verbindung destabilisiert die Membran der
Pilze
• Verbindung ist gelb (lmax = 406 nm)
• Totalsynthese: Nicolaou, JACS 1988, 110,
4672 ff
Zucker im Erythromycin
18
Beispiel für die Biosynthese
Gene und Biosynthesewege sind im Wesentlichen bekannt
• Kombination aus Fütterungsexperimenten (Zufütterung von isotopenmarkierten Intermediaten) und
Spektroskopie (NMR, MS)
• Molekularbiologie (Genmanipulation)
• Lit.: Staunton, J.; Weissman, K. J. Polyketide biosynthesis: a millennium review, Nat. Prod. Rep. 2001,
18, 380-416
* OH
O
# *#
1-13
C-Acetat 2-13
C-Acetat
OH
O
OH
O
1,2-13
C2-Acetat
Verfügbare isotopenmarkierte Acetate:
EnzS R
OHOHOHOHO
steht für Acetat O
Bsp.: Ausschnitt aus dem Amphotericin B
Wichtig: Trend bei den pKa-Werten
O O O O
OMe
O O
OMeMeO
10 11 13
Riechstoffe
Muscon
• Parfüm-Zusatz
• Urinartiger-süßlicher Gestank
• Moschus = Duftdrüsen des hirschähnlichen Moschustieres (während der Brunft ca. Größe von
Hühnereiern)
• Markierung des Territoriums und Anlockung von Weibchen (Himalaya, Tibet)
• Isolierung: 1906 durch Heinrich Walbaum
• Struktur: 1926 Ruzicka (Muscon und Zibeton)
• Zibeton: aus der äthiopischen Zibetkatze; Zibet ist das gelbliche, viskose Sekret (2 Tonnen pro Jahr
aus Äthiopien)
O17
O
Zibeton Muscon
15
19
Riechstoffe – Biosynthese
Cyclisierte Fettsäuren
• Zibeton: aus Ölsäure
• Muscon: aus 14-(S)-Methylpalmitinsäure
O
Muscon
15
O
Methylpalmitinsäure
SR
14
Oxidat.
O
SR
CO2H14
O17
Zibeton
CO2H9
10 18
Oxidat.
CO2H
9
10
Dieckmann
O
SR– CO2
18
Riechstoffe – Synthesen
Problem: Makrocyclisierung
• Bsp.: Acyloin-Kondensation (Oberflächen- bzw. Templateffekt)
15CO2Me Aycloin-
CO2Me Kondensat.
Pentadecandisäureester
O
OH[4 Na]
Al2O3
OMeMgBr, CuCl
Et2OMuscon
Heutzutage
• Beste Option für Makrocyclen: Ringschluss-Metathese
Alternativen
• Ringerweiterung (z.B. 12 zu 15)
• IM Wittig-Horner
20
Riechstoffe – Synthesen
Muscon-Synthese durch Ringerweiterung
• Y.-Y. Yeung, Org. Lett. 2017, 19, 1422
• zwei Ringerweiterungen hintereinander (Semi-Pinakol, radikalische Dowd-Beckwith-Umlagerung)
1.3 Kondensation von Polyketiden zu Aromaten
Intermediate sind -Polyketoester
• Reduktion der Ketogruppe nach jedem Kondensationsschritt ergibt gesättigte Fettsäuren
• nur Kondensationen: -Polyketoester (in unterschiedlicher Kettenlänge möglich)
• Vbg. sind sehr reaktiv, gehen intramolekulare Claisen- und Aldolkondensationen ein
• in vivo: Vbg. werden temporär durch Chelatisierung am Enzym stabilisiert
• Selektivitäten bei alternativen Ringschlüssen werden vom Enzym kontrolliert
Bsp.: Tetraketide (4 Acetate)
SCoA
O O O OSCoA
O O
OO
HSCoA
O O
OHO
Säure = Orsellinsäure
• CH2 sind sehr acide (pKa = 9-11)
• bilden Enole oder Enolate (je nach pH) Aldoladdukt
- H2OSCoA
O O
O
SCoA
OH O
HO
• kann im Labor im Prinzip so gemacht werden
• Verwendung des Dianions von Acetessigester OEt
O O
21
Orsellinsäure als Vorstufe für andere Aromaten
Decarboxylierung, Oxidation
• ergibt Gallussäure
• Phytoalexin = Stoff, der von der Pflanze erst produziert wird, nachdem sie von Insekten angegriffen
wurde
• Gallussäure findet sich im Tee, in der Eichenrinde, außerdem als Glycosid in den Gerbstoffen der
Galläpfel (den Tanninen)
• Tannine: Kondensation der Gallussäure mit sich selbst (Polyester). Besitzen die Fähigkeit, Proteine zu
fällen
CO2H
OH
HO
- CO2
OH
HO
Oxidat.
OH
HO
HOOxidat.
OH
CO2HHO
HO
Orcin GallussäureOrsellinsäure
6-Methylsalicylsäure
Reduktion einer Ketogruppe am Triketid
• Eliminierung von H2O, dann Kettenverlängerung und Aldolkondensation
• wird z.B. von Pilz (Penicillum patulum) produziert
• Vorstufe des Antibiotikums Patulin (Mykotoxin, Schimmelpilzgift)
Hinweis: in der tautomeren
Form sieht man eher die
Vorstufen bzw. RingschlüsseCO2H
O
CO2H
O
O
22
Alternative Kondensation des Tetraketids
Acylphlorglycin
• Angriff an der Carboxylgruppe
• via Anion oder Enol
SCoA
O O O O
Orsellinsäure
O
O O
O
O
HO OH
OH
heute angenommene Biosynthese
Achkar, J.; Xian, M.; Zhao, H.; Frost, J. W.: Biosynthesis of
Phloroglucinol. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 5332-5333
(http://dx.doi.org/10.1021/ja042340g).
Kondensationen höherer Ketide
Faltungsmöglichkeiten nehmen stark zu
• Hexaketide: Naphthylderivate
• Octaketide: Anthrachinone
SCoA
O O O O
O O O
O
SCoA
O O O O
O
CO2H
OH OH OH
HO
OH O OH
HO
O
CO2H
Oxidat.
Endocrocin (ein Anthrachinon)Anthron
• Anthrone sind sehr instabil, wenn sie aus der Zelle
herausgelöst werden
• dabei wird der mittlere Ring zum Chinon oxidiert
23
Tetracycline
Breitbandantibiotika
• werden klinisch eingesetzt, inhibieren die Ribosomen (keine Proteinbiosynthese)
• kommt bei Menschen nicht in die Zelle (wäre sonst giftig!)
• Amidomalonyl-CoA als Starter
O O O O
O O O
O SCoA
ONH2
O
O
NH2
O
CoAS
Starter
CO2NH2
OH OH OH
OHHO
OH
CONH2
O O O
OH
OH
Cl NH
HO
HHO
H
Me MeRed. CH3
Oxidat.
Oxidat.
NH3
CH3
Oxidat.
Cl
Tetracyclin
Laborsynthese aus Benzoesäure:
Myers, A. G. et al.: Synthesis of (-)-Tetracycline,
J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 8292-8293
Science 2005, 308, 395
Benzolactone
Makrolide mit Benzoesäure-Untereinheit
• sehr häufig
• bekanntes Bsp.: Zearalenon [aus einem Pilz, kommt in Futtermitteln (Heu, Getreide) vor)]
• kann bei Weidetieren Fertilitätsstörungen auslösen
• der Alkohol Zearalenol wird als Futterzusatz (Anabolikum) eingesetzt
O
O
O
OO
O
O
O
OSCoA
Reduktionen
Dehydratisierungen
O
O
OO
O
SCoA
OH
IM Kondensation
Lactonisierung
O
OH
HO
O
O
AcetylCoA + 8 Malonyl CoA
(nur formal richtig)
diese Zwischenstufe ist nachgewiesen
Winssinger, N.; Barluenga, S.: Chemistry and
biology of resorcylic acid lactones. Chem.
Commun. 2007, 22-36.
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Zusammenfassung / Lernziele
• Naturstoffchemie = Chemie und Biologie der Sekundärmetabolite
• Funktionen von Sekundärmetaboliten
• Pheromone
• Verteidigung
• Steuerung der Entwicklung
• Kommunikation
• Polyketide
• Polyketide aus gesättigten Fettsäuren
• Fettsäurebiosynthese: Malonyl CoA als Nucleophil (Enolat-Equivalent) für Claisen-
Kondensation
• Ungesättigte Fettsäuren
• Prostaglandine
• Biosynthese
• Laborsynthese
• Fettsäuren mit Dreifachbindungen
• Endiin-Antibiotika
• Verzweigte Fettsäuren
• Polypropionate
• Methylmalonyl CoA als Nucleophil
• Aromaten aus Polyketiden
• Orsellinsäure
• Tetracycline
• Benzolactone