baycuff : entrenamiento de autoinfusión : self-infusion training · 2016. 11. 11. · 09/16...

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BayCuff™: Self-infusion training

Bayer, the Bayer Cross, and Kogenate are registered trademarks of Bayer.BayCuff is a trademark of Bayer. Velcro is a registered trademark of Velcro Industries B.V.© 2016 Bayer. All rights reserved. 09/16 PP-575-US-2710 factor antihemofílico

(recombinante)

BayCuff™: Entrenamiento de autoinfusión

factor antihemofílico (recombinante)

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Contenido

Introducción al programa 3

Características de BayCuff™ 4

Entrenamiento fácil de autoinfusión con BayCuff™ 5

Consulte con su proveedor de atención médica para determinar si Kogenate® FS es apropiado en su caso.

INDICACIONES

El Factor Antihemofílico (Recombinante) Kogenate® FS es un medicamento usado para reemplazar el factor de coagulación (factor VIII o factor antihemofílico) que las personas con hemofilia A no poseen.Kogenate FS se usa para tratar y controlar la hemorragia en adultos y niños con hemofilia A. Su proveedor de atención médica puede proporcionarle Kogenate FS cuando deba someterse a una cirugía. Kogenate FS puede reducir la cantidad de episodios hemorrágicos en adultos y niños cuando se usa regularmente (profilaxis). Kogenate FS puede reducir el riesgo de daño articular en niños sin daño articular preexistente cuando se usa regularmente.Kogenate FS no se usa para tratar la enfermedad de von Willebrand.

INFORMACIÓN DE SEGURIDAD IMPORTANTE SELECCIONADA

No debe usar Kogenate FS si es alérgico a los roedores (como ratones y hámsteres) o si es alérgico a cualquier ingrediente de Kogenate FS.Informe a su proveedor de atención médica si le han informado que padece una enfermedad cardíaca o si corre riesgo de sufrirla.

Para obtener más información de seguridad importante, consulte la página 17. Para obtener Información importante sobre los riesgos y el uso, consulte la Información de prescripción completa adjunta.

Introducción al programa

Bienvenido al programa de entrenamiento de autoinfusión de BayCuff™. A esta altura, usted ya habló con su proveedor de atención médica sobre la autoinfusión. Aprender a autoinfundirse con el factor VIII (FVIII) es un paso muy importante que le ayudará a tener más independencia y confianza. Aprenderá cómo realizar una autoinfusión con BayCuff™ antes de infundirse en sus propias venas. Después de que haya practicado con BayCuff™, estará listo para infundirse usted mismo.

Este folleto contiene

■ Una introducción al programa

■ Características de BayCuff™

■ Una guía para el entrenamiento de autoinfusión con BayCuff™

BayCuff™

BayCuff™ está diseñado para ayudarle a aprender cómo autoinfundirse. Puede usarse ya sea en la mano o en el brazo y se une con dos tiras de Velcro®. El manguito tiene una “ventana” que representa su piel, con un tubo que parece una vena por debajo, en el que usted practicará la inyección. Esta vena de goma está llena de forma uniforme con un líquido rojo que simula la sangre. Le permitirá ver el efecto de un “retroceso de flujo”, que es cuando tiene éxito en acceder a la vena. Tenga en cuenta que este líquido rojo no es tóxico y es lavable; es para fines de entrenamiento solamente y no debe ser infundido ni ingerido.

Es natural sentirse nervioso con el entrenamiento de autoinfusión, pero a medida que practique con BayCuff™ logrará las habilidades, el conocimiento y la confianza necesarias para realizar la autoinfusión sin sentirse abrumado.

Se ha diseñado una placa protectora que viene como parte de su BayCuff™ para evitar que se lastime a sí mismo mientras practica. BayCuff™ está diseñado para que pueda practicar tantas veces como lo necesite, hasta que se sienta suficientemente cómodo para pasar a la infusión real.

Recuerde qué es lo que está tratando de lograr a medida que trabaja en el programa; ¡todo su arduo trabajo dará sus frutos! Cuando esté listo para autoinfundirse, siempre siga

las instrucciones de reconstitución y administración para su factor.


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Características de BayCuff™

Las tiras de Velcro® le permiten asegurar el BayCuff™ a su mano o su brazo.

Figura 1. Las dos posiciones de BayCuff™.

Posición de la mano Posición del brazo

BayCuff™ está diseñado para que pueda ser colocado

■ en la mano o

■ en el brazo (Figura 1)

Las características de BayCuff™ que hace que la autoinfusión sea lo más realista posible (Figura 2) incluyen lo siguiente:

■ Una ventana que representa su piel

■ Una vena de goma que se puede sentir a través de la “piel” en la cual debe insertar la aguja

■ Sangre simulada en la vena de goma que simula el efecto del retroceso de flujo para ver cuándo está realmente infundiendo

Esta ventana representa su piel. La vena de goma le ayudará a practicar sus inyecciones.

Esta vena de goma representa su vena. Contiene sangre simulada que simula el retroceso de flujo que ve cuando se inyecta en su propia vena.

Figura 2. Características de BayCuff™.

Entrenamiento de autoinfusión con BayCuff™

Figura 3. Los componentes de su kit BayCuff™.

I. Preparación y precauciones

A. Lávese las manos cuidadosamente.

B. Reúna todos los elementos que necesitará para practicar la autoinfusión con BayCuff™ antes de comenzar. Los siguientes elementos están incluidos en su kit BayCuff™ (Figura 3):

C. Busque un área limpia y despejada donde todos los elementos descritos anteriormente le queden a mano.

D. No abra la bolsa plateada de venas de goma hasta que esté listo para empezar, dado que el agua en su interior se puede evaporar con la exposición prolongada.

■ Bolsa de mano BayCuff™

■ Un torniquete (una tira que se ajusta alrededor de su brazo, para que su vena se vea con más facilidad)

■ BayCuff™ (con placa protectora)

■ Cuatro jeringas precargadas que contienen agua

■ Cuatro vástagos de émbolos

■ Diez venas de goma

■ Diez agujas de mariposa

■ Diez hisopos con alcohol

■ Diez paños secos

■ Video instructivoElementos no incluidos en su kit que necesitará:

■ Cinta quirúrgica

■ Recipiente para objetos punzantes

■ Tijeras (para personalizar su BayCuff™)

■ Cesto de residuos


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II. Personalización de su BayCuff™

Solo necesitará completar esta sección la primera vez que use su BayCuff™. Su BayCuff™ cuenta con tiras de ajuste más largas de lo que necesitará.

A. Coloque su BayCuff™ en el brazo (no en la posición de la mano) tal como se muestra en el Diagrama 1.

B. Use las tijeras para cortar las tiras adicionales, dejando alrededor de una pulgada para que se superpongan como se muestra en el Diagrama 2.

III. Preparación de su BayCuff™

A. Retire la placa protectora de su BayCuff™ (Diagrama 3).

B. Abra la bolsa plateada y saque una vena de goma. Controle que la vena de goma no tenga burbujas (Diagrama 4). Si tiene burbujas, sostenga la vena de goma con la bolsa de recolección hacia arriba, retire la abrazadera azul y, con los dedos, lleve las burbujas de aire hacia arriba con golpecitos suaves hasta que se hayan ido. Luego, deslice la abrazadera nuevamente en el tubo.

C. Mientras sostiene la placa como se muestra en el Diagrama 5, presione suavemente los lados de la placa para abrir la ranura.



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D. Coloque la vena de goma sobre la ranura abierta y presione en el lugar (Diagrama 6). El extremo plano de la vena de goma debe coincidir con el final de la placa. La abrazadera debe estar a aproximadamente una pulgada del borde de la placa.

E. Inserte la placa con la vena de goma nuevamente en el manguito. El extremo plano de la vena de goma debe estar en el fondo del manguito (consulte el Diagrama 7). Cierre la abertura de Velcro® de la bolsa.

IV. Entrenamiento de autoinfusión: Método de uso en la mano de BayCuff™

Si usted es diestro, debe colocar el torniquete y BayCuff™ en su mano izquierda (y viceversa).

A. Coloque el torniquete flojo, dos pulgadas por encima de la muñeca, con el cierre de la tira sobre la parte interna de su brazo como se muestra en el Diagrama 8.

B. Coloque BayCuff™ en el dorso de su mano con la vena de goma colocada por sobre el brazo. Asegúrese de que aún pueda ver sus nudillos (Diagrama 9).

C. Cierre las tiras para que pueda tener un ajuste ceñido pero cómodo (Diagrama 10).

Hay dos ubicaciones en las que puede colocar BayCuff™: en el dorso de la mano (método de uso en la mano) y en la parte interna del doblez de su brazo (método de uso en el brazo). Las

siguientes instrucciones son para el método de uso en la mano primero y luego para el método de uso en el brazo. Debe practicar ambas ubicaciones ya que es posible que necesite rotar el

lugar de la infusión cuando comience a inyectarse en sus propias venas.

TENGA CUIDADOEl programa de entrenamiento de autoinfusión de BayCuff™ contiene agujas reales.

Se recomienda que los pacientes usen inicialmente BayCuff™ con la ayuda de un profesional de atención médica. Este kit se debe conservar fuera del alcance de los niños pequeños.


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Preparación de la jeringa

D. Retire la tapa de la punta de la jeringa (Diagrama 11). Una el vástago del émbolo a la jeringa enroscándolo en el sentido de las manecillas del reloj. Regrese la jeringa preparada a su envase original.

E. Tome la aguja de mariposa del envase y enderece el tubo deslizando sus dedos hacia abajo por toda su longitud (Diagrama 12). Retire el paño seco del envase y luego abra el hisopo con alcohol para que esté listo para usar. Retire los residuos de su lugar de trabajo. Por último, prepare un trozo de cinta quirúrgica de aproximadamente 1.5 a 2 pulgadas de longitud. Péguelo al borde de la mesa.

Insertar la aguja

F. Coloque la mano en forma de puño (Diagrama 13).

G. Palpe (sienta) la vena de goma dentro de la ventana objetivo (Diagrama 14).

H. Limpie el área objetivo con el hisopo con alcohol y déjelo secar (Diagrama 15).

I. Después de retirar la tapa protectora, sostenga la aguja de mariposa por las alas, con los lados texturados juntos (Diagrama 16).

BayCuff™ tiene una ventana grande colocada sobre la placa protectora. La aguja solo se

debe insertar en esta área.


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J. Inserte lentamente la aguja en la ventana objetivo, y penetre la vena de goma (Diagrama 17).

K. Es importante que el ángulo de inserción sea muy poco pronunciado. La aguja debe estar casi paralela con la ventana (Diagrama 18).

L. Una vez que haya penetrado con éxito la vena de goma, debe ver el efecto de retroceso de flujo. Este es el pigmento rojo de la vena de goma que ingresa en el tubo de mariposa (Diagrama 19). Muestra que ha accedido correctamente a la vena de goma. Si la inserción no es correcta, retire la aguja de la ventana y reemplace el tubo de goma de su BayCuff™. Intente nuevamente con otra inserción. En una situación de infusión real, nunca vuelva a utilizar la aguja.

M. Asegure cuidadosamente la aguja de mariposa en el lugar con la cinta quirúrgica (Diagrama 20).

N. Suelte la abrazadera azul para abrir la vena de goma (Diagrama 21) y libere el torniquete.

O. Atornille la jeringa a la mariposa con cierre Luer en el sentido de las manecillas del reloj (Diagrama 22).


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P. Presione el vástago del émbolo hacia abajo suavemente para realizar la infusión (Diagrama 23). Cuando haya completado la infusión, retire la cinta quirúrgica sin mover la aguja de mariposa. Siga las mismas instrucciones y el ritmo como si estuviera realizando en realidad la infusión de su producto de tratamiento recetado.

Además, en una situación de infusión real, usted unirá la jeringa al conjunto de la mariposa y preparará el tubo de mariposa con su medicamento antes de pincharse con la aguja.

Q. Con el paño seco sobre la aguja, retire suavemente la aguja de la vena de goma (Diagrama 24). Coloque el capuchón de la aguja en el lugar para cubrirla. Aplique presión sobre el lugar del pinchazo. Cuando comience a autoinfundirse con el producto real, deberá aplicar presión durante tres minutos y luego colocar un apósito adhesivo.

Completar el proceso

R. Coloque la aguja de mariposa y la jeringa en el recipiente para objetos punzantes. Quítese su BayCuff™, abra la bolsa del manguito y retire la placa protectora. Tome la vena de goma (no la bolsa colectora) y, con un movimiento suave, retírela de la ranura como se muestra en el Diagrama 25. Descarte la vena de goma usada en el cesto de residuos.

V. Entrenamiento de autoinfusión: Método de uso en el brazo de BayCuff™

Si usted es diestro, debe colocar el torniquete y BayCuff™ en el brazo izquierdo (y viceversa).

A. Aplique el torniquete flojo sobre la parte superior del brazo, por encima del codo (Diagrama 26).

B. Asegure su BayCuff™ sobre la parte interna del codo con una tira por sobre el codo y una por debajo (Diagrama 27).

C. Prepare la jeringa como se describió previamente (Página 10). Mantenga el brazo extendido y relaje el hombro. Puede colocar una toalla o una camiseta enrollada por debajo de su brazo para apoyarse (Diagrama 28).


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D. Sienta la vena de goma dentro de la ventana objetivo. Limpie el área objetivo con un hisopo con alcohol y déjelo secar. Inserte la aguja como se explicó previamente en la ventana objetivo, y penetre la vena de goma (Diagramas 29 y 30). Siga los pasos detallados en el método de uso en la mano desde la letra L hasta completar el proceso. No olvide mantener el brazo extendido durante todo el proceso.

¡FELICITACIONES! ¡Ha completado su primera práctica de autoinfusión! Este es un paso importante para lograr tener independencia.

INDICACIONES El Factor Antihemofílico (Recombinante) Kogenate® FS es un medicamento usado para

reemplazar el factor de coagulación (factor VIII o factor antihemofílico) que las personas con hemofilia A no poseen.

Kogenate FS se usa para tratar y controlar la hemorragia en adultos y niños con hemofilia A. Su proveedor de atención médica puede proporcionarle Kogenate FS cuando deba someterse a una cirugía. Kogenate FS puede reducir la cantidad de episodios hemorrágicos en adultos y niños cuando se usa regularmente (profilaxis). Kogenate FS puede reducir el riesgo de daño articular en niños sin daño articular preexistente cuando se usa regularmente.

Kogenate FS no se usa para tratar la enfermedad de von Willebrand.

INFORMACIÓN DE SEGURIDAD IMPORTANTE No debe usar Kogenate FS si es alérgico a los roedores (como ratones y hámsteres) o si es

alérgico a cualquier ingrediente de Kogenate FS. Informe a su proveedor de atención médica si le han informado que padece una enfermedad

cardíaca o si corre riesgo de sufrirla. Es posible que presente una reacción alérgica a Kogenate FS. Comuníquese de inmediato

con su proveedor de atención médica e interrumpa el tratamiento si presenta sarpullido o urticaria, picazón, opresión en el pecho o la garganta, dificultad para respirar, vahídos, mareos, náuseas o disminución de la presión arterial.

Su cuerpo puede fabricar anticuerpos denominados “inhibidores” contra el Kogenate FS, que pueden impedir que Kogenate FS funcione adecuadamente. Consulte con su proveedor de atención médica para asegurarse de que será monitoreado atentamente mediante análisis de sangre para detectar el desarrollo de inhibidores del factor VIII.

Otros efectos secundarios frecuentes de Kogenate FS son reacciones locales en el lugar de la inyección (dolor, hinchazón, irritación en el lugar de la infusión) e infecciones debido al dispositivo de inyección implantado. Informe a su proveedor de atención médica acerca de cualquier efecto secundario que le moleste o que no desaparezca.

Comuníquese de inmediato con su proveedor de atención médica si la hemorragia no se controla después de usar Kogenate FS.

Se recomienda que informe los efectos secundarios negativos o las quejas sobre calidad de los medicamentos prescritos a la FDA. Visite www.fda.gov/medwatch o llame al 1-800-FDA-1088.

Para obtener información adicional importante sobre los riesgos y el uso, consulte la Información de prescripción completa que se adjunta.

ReconocimientoBayer HealthCare desea agradecer a Tessa Speller, RN por su visión única y su aporte en el desarrollo de BayCuff™.


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Notas


Bayer, la cruz de Bayer (Bayer Cross) y Kogenate son marcas comerciales registradas de Bayer.BayCuff es una marca comercial de Bayer. Velcro es una marca comercial registrada de Velcro Industries B.V.© 2016 Bayer. Todos los derechos reservados. 10/16 PP-575-US-2711

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ELEMENTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN Estos elementos destacados no incluyen toda la información necesaria para usar KOGENATE FS de manera segura y eficaz. Consulte la información de prescripción completa correspondiente a KOGENATE FS. KOGENATE FS (factor antihemofílico [recombinante], formulado con sacarosa) Para uso intravenoso, polvo liofilizado para reconstitución con adaptador de vial Aprobación inicial en los EE. UU.: 1993

------------------------------------- INDICACIONES Y USO ------------------------------------ Kogenate FS es un factor antihemofílico (recombinante) indicado para: • Tratamiento a demanda y control de episodios hemorrágicos en adultos y niños con

hemofilia A. • Manejo perioperatorio de hemorragias en adultos y niños con hemofilia A. • Profilaxis de rutina para reducir la frecuencia de episodios hemorrágicos en niños

con hemofilia A y para reducir el riesgo de daño articular en niños sin daño articular preexistente.

• Profilaxis de rutina para reducir la frecuencia de los episodios hemorrágicos en adultos con hemofilia A.

Kogenate FS no está indicado para el tratamiento de la enfermedad de Von Willebrand. --------------------------------- DOSIS Y ADMINISTRACIÓN -------------------------------- Para uso intravenoso únicamente. • Cada vial de Kogenate FS contiene la cantidad indicada en la etiqueta de

factor VIII recombinante en unidades internacionales (UI, unidad). Control de episodios hemorrágicos y manejo perioperatorio (2.1): • Dosis (unidades) = peso corporal (kg) x aumento deseado del factor VIII (UI/dl o

% de lo normal) x 0.5 (UI/kg por UI/dl). • Las dosis administradas se deben ajustar a la respuesta clínica del paciente. • Se debe determinar la frecuencia del tratamiento sobre la base del tipo de episodio

hemorrágico. Para la profilaxis de rutina en adultos: 25 unidades por kg tres veces por semana (2.1).

Para la profilaxis de rutina en niños: 25 unidades por kg cada dos días (2.1). ---------------- FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES --------------- Disponible en forma de polvo liofilizado envasado en viales de un solo uso que contienen nominalmente 250, 500, 1000, 2000 y 3000 UI (3). Kogenate FS se suministra con un adaptador de vial estéril con un filtro de 15 micrómetros y una jeringuilla prellenada con diluyente, que sirven en combinación como un sistema de reconstitución sin aguja alternativo.

----------------------------------- CONTRAINDICACIONES ----------------------------------- No utilizar en pacientes que hayan presentado reacciones potencialmente mortales de hipersensibilidad, incluso anafilaxia a las proteínas de ratón o hámster o a otros componentes del producto (4). ---------------------------- ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES --------------------------- • Las reacciones de hipersensibilidad, incluida la anafilaxia, son posibles. Si llegaran

a aparecer síntomas, se debe interrumpir el tratamiento con Kogenate FS, y se debe administrar un tratamiento adecuado (5.1).

• En pacientes que reciben productos que contienen factor VIII, incluido el Kogenate FS, se pueden desarrollar anticuerpos neutralizantes de la actividad. Si no se obtienen los niveles esperados de actividad del factor VIII en plasma, o si no se controla la hemorragia con la dosis esperada, se debe realizar un ensayo de medición de la concentración de inhibidores del factor VIII (5.2).

• Cuando el tratamiento con factor VIII normaliza la coagulación, el desarrollo de factores de riesgo cardiovascular puede ser igual que el riesgo en pacientes no hemofílicos (5.3).

• Cuando esté indicado, se deben monitorear los niveles plasmáticos de factor VIII durante las infusiones (5.4).

----------------------------------- REACCIONES ADVERSAS ---------------------------------- Las reacciones adversas más frecuentes observadas en ensayos clínicos (≥ 4 % de los pacientes) son la formación de inhibidores (anticuerpos neutralizantes) en pacientes previamente no tratados o tratados mínimamente (PUP y MTP), reacciones de hipersensibilidad asociadas con la piel (p. ej., erupción, prurito, urticaria), reacciones en el sitio de la infusión (p. ej., inflamación y dolor) e infecciones asociadas con las líneas del dispositivo de acceso venoso central (CVAD). Para informar REACCIONES ADVERSAS SOSPECHADAS, póngase en contacto con Bayer HealthCare al 1-888-842-2937 o con la FDA al 1-800-FDA-1088 o en www.fda.gov/medwatch.

-------------------------- USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS ------------------------- • Embarazo: no hay datos en seres humanos ni en animales. Solo debe usarse si es

claramente necesario (8.1). • Uso pediátrico: se puede producir una mayor depuración del factor VIII en los

niños (4.4 a 16 años). Puede ser necesario ajustar la dosis (8.4). Consulte la sección 17 de la INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO A PACIENTES y la etiqueta para pacientes aprobada por la FDA.

Revisado: 5/2016

INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA: ÍNDICE*1 INDICACIONES Y USO2 DOSIS Y ADMINISTRACIÓN

2.1 Dosis2.2 Preparación y reconstitución2.3 Administración

3 FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES4 CONTRAINDICACIONES5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

5.1 Reacciones de hipersensibilidad5.2 Anticuerpos neutralizantes5.3 Factores de riesgo cardiovascular5.4 Pruebas de laboratorio de control

6 REACCIONES ADVERSAS6.1 Experiencia en ensayos clínicos6.2 Experiencia posterior a la comercialización

8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS8.1 Embarazo

8.2 Trabajo de parto y parto8.3 Madres que están amamantando8.4 Uso pediátrico8.5 Uso geriátrico

11 DESCRIPCIÓN12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA

12.1 Mecanismo de acción12.2 Farmacodinámica12.3 Farmacocinética

13 TOXICOLOGÍA PRECLÍNICA13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad13.2 Toxicología y/o farmacología en animales

14 ESTUDIOS CLÍNICOS15 REFERENCIAS16 MODO DE PRESENTACIÓN/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN17 INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO A PACIENTES

*No se mencionan las secciones o subsecciones omitidas en la información de prescripción completa.

INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA

1 INDICACIONES Y USO Kogenate® FS es un factor antihemofílico recombinante indicado para:

• Tratamiento a demanda y control de episodios hemorrágicos en adultos y niños con hemofilia A.

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• Manejo perioperatorio de hemorragias en adultos y niños con hemofilia A. • Profiláxis de rutina para reducir la frecuencia de episodios hemorrágicos en niños con hemofilia A y para reducir el riesgo de daño

articular en niños sin daño articular preexistente. • Profiláxis de rutina para reducir la frecuencia de los episodios hemorrágicos en adultos con hemofilia A.

Kogenate FS no está indicado para el tratamiento de la enfermedad de Von Willebrand.

2 DOSIS Y ADMINISTRACIÓN Para uso intravenoso después de la reconstitución únicamente.

2.1 Dosis

• La dosis y la duración del tratamiento dependen de la gravedad de la deficiencia de factor VIII, la ubicación y la importancia de la hemorragia, y del estado clínico del paciente.1 El control minucioso de la terapia sustitutiva es de especial importancia en casos de cirugía mayor o episodios hemorrágicos potencialmente mortales.

• Cada vial de Kogenate FS contiene la potencia de factor VIII recombinante (rFVIII) expresada en unidades internacionales (UI)

indicada en la etiqueta. Una UI (unidad), según la define la norma para el factor VIII humano de coagulación de la sangre de la Organización Mundial de la Salud, es aproximadamente igual al nivel de actividad del factor VIII que se encuentra en un 1 ml de mezcla fresca de plasma humano.

• El aumento máximo esperado de la concentración del factor VIII in vivo, expresado como UI/dl (o % del normal) puede calcularse por medio de las siguientes fórmulas:

Dosis (unidades) = peso corporal (kg) x aumento deseado del factor VIII (UI/dl o % de lo normal) x 0.5 (UI/kg por UI/dl)

o

UI/dl (o % de lo normal) = Dosis total (UI)/peso corporal (kg) x 2 [UI/dl]/[UI/kg]

• Las dosis administradas se deben ajustar a la respuesta clínica del paciente. Los pacientes pueden variar en sus respuestas farmacocinética (p. ej., semivida, recuperación in vivo) y clínica a Kogenate FS.2,3,4 Si bien la dosis puede estimarse con los cálculos anteriores, es muy recomendable que, cuando sea posible, se realicen pruebas de laboratorio adecuadas, incluidos análisis seriados de la actividad del factor VIII [consulte Advertencias y precauciones (5.3) y Farmacología clínica (12.3)].

Tratamiento a demanda y control de episodios hemorrágicos

En la Tabla 1 se brindan las pautas para la posología del Kogenate FS para el tratamiento a demanda y control de los episodios hemorrágicos. El objetivo del tratamiento es mantener un nivel de actividad del factor VIII en plasma al mismo nivel o en un nivel superior al de los niveles de plasma (en % de lo normal o en UI/dl) detallados en la Tabla 1.

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Tabla 1 Posología para el tratamiento a demanda y control de episodios hemorrágicos

Tipos de episodios hemorrágicos

Nivel de factor VIII requerido

(UI/dl o % de lo normal)

Dosis (UI/kg)

Frecuencia de las dosis

(horas)

Duración de la terapia (días)

Menor Hemartrosis precoz, hemorragias menores musculares o bucales.

20 – 40 10 – 20 Repetir la dosis si hay evidencia de hemorragia posterior.

Hasta que se resuelva la hemorragia

Moderado Hemorragia en los músculos, hemorragia en la cavidad bucal, hemartrosis franca y traumatismos conocidos.

30 – 60 15 – 30 12 – 24 Hasta que se resuelva la hemorragia

Mayor Hemorragia gastrointestinal. Hemorragia intracraneal, intraabdominal o intratorácica, hemorragia en el sistema nervioso central, hemorragia en los espacios retrofaríngeos o retroperitoneales o vaina del psoas ilíaco. Fracturas. Traumatismos en la cabeza.

80 – 100 Inicial: 40 – 50 Repetir: 20 – 25

8 – 12 Hasta que se resuelva la hemorragia

Manejo perioperatorio de hemorragias

En la Tabla 2 se brindan las pautas para la posología del Kogenate FS durante una cirugía (manejo perioperatorio de hemorragias). El objetivo del tratamiento es mantener un nivel de actividad del factor VIII de plasma al mismo nivel o en un nivel superior al del nivel de plasma (en % de lo normal o en UI/dl) detallado en la Tabla 2.

Tabla 2 Posología para el manejo perioperatorio de hemorragias

Tipo de cirugía

Nivel de factor VIII requerido

(UI/dl o % de lo normal)

Dosis (UI/kg)

Frecuencia de las dosis

(horas)

Duración de la terapia (días)

Menor Incluidas extracciones dentales.

30 – 60 15 – 30 12 – 24

Hasta que se resuelva la hemorragia.

Mayor Algunos ejemplos son amigdalectomía, herniotomía inguinal, sinoviectomía, artroplastia total de rodilla, craneotomía, osteosíntesis, traumatismos.

100 50 Dosis preoperatoria para alcanzar una actividad del 100 %.

6 – 12 para mantener la actividad del FVIII en el rango deseado.

Hasta que se resuelva la cicatrización.

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Profilaxis de rutina en adultos

La dosis recomendada para la profilaxis de rutina es de 25 unidades por kg de peso corporal, tres veces por semana.

Profilaxis de rutina en niños

La dosis recomendada para la profilaxis de rutina es de 25 unidades por kg de peso corporal, cada dos días.5

2.2 Preparación y reconstitución Kogenate FS se administra por inyección intravenosa luego de la reconstitución. Los pacientes deben seguir los procedimientos específicos de reconstitución y administración indicados por sus médicos.

Kogenate FS se debe reconstituir y administrar con los componentes suministrados en cada envase. No utilice ningún componente del envase que esté abierto o dañado.

La reconstitución y administración del producto y la manipulación del juego de administración y las agujas deben efectuarse con precaución ya que la punción percutánea con una aguja contaminada con sangre puede transmitir virus infecciosos incluido el VIH (SIDA) y la hepatitis. Coloque las agujas en un recipiente para objetos punzantes después de usarlas una sola vez. Deseche todo el equipo, incluido cualquier producto de Kogenate FS reconstituido, en un recipiente adecuado. Obtenga atención médica inmediata si se produce una lesión.

Si tiene preguntas sobre el manejo, la reconstitución y la administración de Kogenate FS, comuníquese con Bayer Medical Communications al 1-888-84-BAYER (1-888-842-2937).

Para obtener instrucciones, los pacientes deben seguir las recomendaciones incluidas en la etiqueta para pacientes aprobada por la FDA.

Los siguientes procedimientos se proporcionan como pautas generales para la reconstitución de Kogenate FS suministrado con un adaptador de vial estéril con un filtro de 15 micrómetros y una jeringuilla prellenada con diluyente, que sirven en combinación como un sistema de reconstitución sin aguja alternativo.

• Trabaje sobre una superficie limpia y lávese muy bien las manos con agua tibia y jabón antes de realizar los procedimientos.

• Reconstituya Kogenate FS con los componentes suministrados con cada envase. No utilice ningún componente del envase que esté abierto o dañado.

• Filtre el producto reconstituido antes de la administración para eliminar cualquier posible material particulado que haya en la solución. Puede usar el adaptador del vial para hacer la filtración.

Transferencia al vacío y reconstitución 1. Prepare el producto en condiciones asépticas. 2. Entibie en sus manos el vial sin abrir y la jeringuilla hasta una temperatura confortable (que no supere los 37 °C/99 °F). 3. Quite la tapa protectora del vial (A). Limpie asépticamente el tapón de caucho con alcohol, con cuidado de no manipular el tapón

de caucho. 4. Coloque el vial del producto sobre una superficie firme antideslizante. Despegue el revestimiento de papel de la cubierta plástica

del adaptador del vial. No saque el adaptador de la cubierta plástica. Sujete la cubierta del adaptador, colóquela sobre el vial del producto y presiónela firmemente (B). El adaptador se encajará sobre la tapa del vial. No saque la cubierta del adaptador en este paso.

5. Sosteniendo la jeringuilla por el cilindro, saque la tapa de la jeringuilla de la punta (C). No toque la punta de la jeringuilla con la mano ni con ninguna superficie. Deje la jeringuilla a un costado para utilizarla posteriormente.

6. A continuación saque la cubierta del adaptador y deséchela (D). 7. Conecte la jeringuilla prellenada al adaptador del vial roscado girándola en el sentido de las agujas del reloj (E). 8. Tome la varilla del émbolo por la placa superior y retírela del empaque. Evite tocar los lados y las roscas de la varilla del

émbolo. Enrosque inmediatamente la varilla del émbolo girándola firmemente en el sentido de las agujas del reloj en el tapón de caucho roscado de la jeringuilla (F).

9. Inyecte el diluyente empujando lentamente la varilla del émbolo (G).

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10. Mezcle el vial por rotación suave hasta que el material se disuelva (H). No agite el vial. Asegúrese de que el polvo se disuelva totalmente. No utilice soluciones que contengan partículas visibles o que estén turbias.

11. Extraiga la solución hacia la jeringuilla sosteniendo el vial en un extremo por encima del adaptador del vial y la jeringuilla (I); luego tire de la varilla del émbolo lentamente y con suavidad. Asegúrese de aspirar a la jeringuilla todo el contenido del vial.

12. Con la varilla del émbolo en su sitio, saque la jeringuilla del adaptador del vial (este debe permanecer conectado al vial). Conecte la jeringuilla al juego de administración proporcionado e inyecte por vía intravenosa (J).

13. Si el mismo paciente recibirá más de un frasco, reconstituya cada frasco con la jeringuilla de diluyente proporcionada y luego combine las soluciones en una jeringuilla más grande (no se proporciona) y adminístrela de la forma habitual.

2.3 Administración Para uso intravenoso después de la reconstitución únicamente.

• Inspeccione visualmente Kogenate FS en busca de partículas y cambios en la coloración antes de su administración, siempre que la solución y el envase lo permitan. No utilice Kogenate FS si nota partículas o turbiedad en la solución.

• Conserve el producto reconstituido de Kogenate FS a temperatura ambiente antes de su administración, pero adminístrelo dentro de las 3 horas.

• Administre Kogenate FS en un lapso de 1 a 15 minutos con el juego de administración proporcionado. Adapte la velocidad de administración a la respuesta de cada paciente específico. Tome el pulso antes y durante la administración de Kogenate FS. Si el pulso aumenta en forma significativa, disminuya la velocidad de administración o suspenda temporalmente la infusión para permitir que los síntomas desaparezcan rápidamente.

3 FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES

Kogenate FS está disponible como polvo liofilizado en viales de vidrio de un solo uso que contienen nominalmente 250, 500, 1000, 2000 y 3000 unidades internacionales (UI, unidad).

Cada vial de Kogenate FS está etiquetado con la actividad del factor antihemofílico recombinante, expresada en Unidades Internacionales por vial. Esta asignación de potencia emplea una norma de concentrado de factor VIII que se remite a una Norma internacional de la OMS para los concentrados de factor VIII, y se evalúa con una metodología apropiada para garantizar la exactitud de los resultados.

4 CONTRAINDICACIONES

Kogenate FS está contraindicado en pacientes que hayan presentado reacciones potencialmente mortales de hipersensibilidad, incluso anafilaxia a las proteínas de ratón o hámster o a otros componentes del producto (sacarosa, glicina, histina, sodio, cloruro de calcio, polisorbato 80, imidazol, fosfato de tri-n-butilo y cobre).

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5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

5.1 Reacciones de hipersensibilidad Se han informado reacciones de hipersensibilidad, incluso anafilaxia con Kogenate FS. Los síntomas informados incluyen edema facial, rubefacción, urticaria, hipotensión, náuseas, erupción, inquietud, falta de aliento, taquicardia, molestias en el pecho, hormigueo, urticaria y vómitos.

Kogenate FS contiene cantidades minúsculas de inmunoglobulina G de ratón (MulgG) y proteínas de hámster (BHK) [consulte Descripción (11)]. Los pacientes tratados con este producto pueden presentar hipersensibilidad a estas proteínas de mamíferos no humanos.

Suspenda el uso de Kogenate FS si aparecen síntomas y busque tratamiento de urgencia inmediatamente.

5.2 Anticuerpos neutralizantes

Se ha informado sobre la presencia de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) después de la administración de Kogenate FS, especialmente en pacientes no tratados previamente (PUP) [consulte Reacciones adversas (6)]. Se debe controlar atentamente a los pacientes para detectar el desarrollo de inhibidores del factor VIII, mediante observaciones clínicas adecuadas y análisis de laboratorio.6 Si no se alcanzan los niveles esperados de actividad del factor VIII en plasma, o si no se detiene la hemorragia con una dosis esperada, deberá realizarse un ensayo de medición de la concentración del inhibidor del factor VIII [consulte Advertencias y precauciones (5.4)].

5.3 Factores de riesgo cardiovascular Cuando el tratamiento con factor VIII normaliza la coagulación, los pacientes hemofílicos con factores de riesgo o enfermedades cardiovasculares pueden tener el mismo riesgo de desarrollar eventos cardiovasculares que los pacientes no hemofílicos.

5.4 Pruebas de laboratorio de control

• Vigile los niveles de actividad del factor VIII en plasma, mediante la prueba de coagulación de una etapa, para confirmar que se hayan alcanzado y mantenido los niveles adecuados de factor VIII, cuando sea clínicamente indicado [consulte Dosis y administración (2)].

• Vigile si se presentan inhibidores del factor VIII. Realice una prueba para determinar si está presente un inhibidor del factor VIII. Si no se alcanzan niveles esperados de actividad del factor VIII en plasma o si no se detiene la hemorragia con la dosis esperada de Kogenate FS, use unidades Bethesda (BU) para valorar los inhibidores. ∘ Si el inhibidor es inferior a 10 BU por ml, la administración de concentrado adicional de Kogenate FS puede neutralizar el

inhibidor, y puede permitir una respuesta hemostática adecuada. o Si las valoraciones de inhibidores son superiores a 10 BU por ml, no podrá alcanzarse la hemostasia adecuada.

La valoración del inhibidor puede aumentar después de la infusión de Kogenate FS como resultado de una respuesta anamnésica al factor VIII. El tratamiento a demanda y el control de hemorragias en este tipo de pacientes requiere el uso de enfoques y agentes terapéuticos alternativos.

6 REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas graves observadas con el Kogenate FS son reacciones sistémicas de hipersensibilidad, incluidas reacciones broncoespasmódicas y/o hipotensión y anafilaxia, y el desarrollo de inhibidores de alta valoración que requieren tratamientos alternativos al factor VIII.

Las reacciones adversas más comunes observadas en ensayos clínicos (≥ 4 % de los pacientes) son la formación de inhibidores en pacientes no tratados previamente (PUP) y en pacientes que han recibido un tratamiento mínimo (MTP), reacciones de hipersensibilidad relacionadas con la piel (p. ej., erupción, prurito), reacciones en el sitio de la infusión (p. ej., inflamación, dolor) e infecciones relacionadas con las líneas de dispositivos de acceso venoso central (CVAD).

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6.1 Experiencia en ensayos clínicos Debido a que los ensayos clínicos se realizan bajo condiciones sumamente variables, los índices de reacciones adversas observados en los ensayos clínicos de un fármaco no se pueden comparar de manera directa con los índices de ensayos clínicos para otro fármaco y pueden no reflejar los índices observados en la práctica clínica.

Pacientes tratados previamente (PTP).

Durante los estudios clínicos abiertos realizados en 73 pacientes tratados previamente (PTP), se comunicaron 24 reacciones adversas durante el transcurso de 24,936 infusiones.

Las reacciones adversas informadas por ≥ 4 % de los pacientes se enumeran en la Tabla 3 a continuación.

Tabla 3 Reacciones adversas (RA) en pacientes tratados previamente (PTP) con una frecuencia ≥ 4 % (intervalos de edad, 12 a 59 años)

Categoría de órgano o sistema principal

de MedDRA

Término preferido N = 73 RA (%)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Erupción, prurito 6 (8.2 %)

Trastornos generales y problemas en el sitio de administración

Reacciones en el sitio de la infusión

3 (4.1 %)

SOC = Clase de órgano o sistema

Pacientes no tratados previamente (PUP) y pacientes con tratamiento mínimo (MTP).

En estudios clínicos con PUP y MTP pediátricos, se informaron 29 reacciones adversas en el transcurso de 9,389 infusiones.

Las reacciones adversas informadas por ≥ 4 % de los pacientes se enumeran en la Tabla 4 a continuación.

Tabla 4 Reacciones adversas (RA) en pacientes no tratados previamente (PUP) y en pacientes con tratamiento mínimo (MTP) con una frecuencia ≥ 4 % (intervalo de edad, 2 a 27 meses)

Categoría de órgano o sistema principal de MedDRA

Término preferido N = 61 RA (%)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Erupción, prurito, urticaria

10 (16 %)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Inhibición del factor VIII (anticuerpos neutralizantes)

9 (15 %)†


Reacciones en el sitio de la infusión

4 (7 %)

SOC = Clase de órgano o sistema † El denominador para inhibidores de novo es N = 60, puesto que un paciente tenía un inhibidor preexistente.

Pacientes con tratamiento mínimo (MTP) en el estudio de resultados conjuntos

En el Estudio de resultados conjuntos con MTP pediátricos tratados con profilaxis de rutina o tratamiento mejorado de episodios, durante 5.5 años, 46 de los 65 pacientes aleatorizados experimentaron eventos adversos durante la duración del estudio.

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Tabla 5 Reacciones adversas en pacientes con tratamiento mínimo en el Estudio de resultados conjuntos (intervalo de edad, 0 a 6 años)

Categoría de órgano o sistema principal de MedDRA

Término preferido Grupo de profilaxis N = 32

RA (%)

Grupo de episodios mejorados

N = 33 RA (%)

Procedimientos quirúrgicos y médicos

Cateterismo venoso central, retiro del catéter

19 (59 %) 18 (55 %)‡

Infecciones e infestaciones Infección de la línea central

6 (19 %) 6 (18 %)


Fiebre 1 (3 %) 4 (12 %)

SOC = Clase de órgano o sistema ‡ A tres pacientes del grupo de episodios mejorados se les retiró el catéter.

Inmunogenicidad

En estudios clínicos con 73 PTP (definidos como que tienen más de 100 días de exposición), un paciente presentó un inhibidor preexistente. En los otros 72 pacientes, después de 4 años de seguimiento, no se observaron inhibidores de novo.

En estudios clínicos con PUP y MTP pediátricos, se observó la aparición de inhibidores en 9 de 60 pacientes (15 %), 6 fueron inhibidores de alta valoración1 (> 5 BU) y 3 fueron inhibidores de baja valoración. Los inhibidores se detectaron en una mediana de 7 días de exposición (intervalo de 2 a 16 días de exposición).

En el Estudio de resultados conjuntos con Kogenate FS,5 la aparición de inhibidores de novo se observó en 8 de 64 pacientes con valores iniciales negativos (12.5 %); 2 pacientes desarrollaron una alta valoración1 (> 5 BU) y fueron retirados del estudio. Seis pacientes desarrollaron inhibidores de baja valoración. Los inhibidores se detectaron en una mediana de 44 días de exposición (intervalo de 5 a 151 días de exposición).

Se han reunido datos de inhibidores en PUP en varios registros posteriores a la comercialización [consulte Experiencia posterior a la comercialización (6.2)].

La detección de formación de anticuerpos depende de la sensibilidad y especificidad del análisis. Además, la incidencia observada de positividad de anticuerpos (incluso los anticuerpos neutralizantes) en un ensayo puede verse influenciada por diferentes factores que incluyen la metodología del análisis, la manipulación de las muestras, el momento de obtención de las muestras, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de los anticuerpos contra Kogenate FS con la incidencia de los anticuerpos contra otros productos puede inducir a error.

6.2 Experiencia posterior a la comercialización Debido a que las reacciones adversas son informadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar su frecuencia en forma confiable ni establecer una relación causal a la exposición al fármaco. La siguiente reacción adversa se identificó durante el uso posterior a la aprobación de Kogenate FS:

Sistema sensorial – Disgeusia

Inmunogenicidad – Registros posteriores a la comercialización

En los datos provenientes del estudio sobre Investigación de determinantes del desarrollo de inhibidores (Research of Determinants of Inhibitor Development, RODIN)7, el Registro Nacional Francés (FranceCoag)8 y el registro de la Organización de médicos del centro de hemofilia del Reino Unido (United Kingdom Haemophilia Centre Doctors’ Organisation, UKHCDO)9 se comunicó un índice de desarrollo de inhibidores en PUP con Kogenate FS del 38%, 50% y 35%, respectivamente, que es equivalente a los índices de inhibidores comunicados con anterioridad10 para productos del FVIII. Estos estudios para registro demuestran una tendencia hacia un mayor riesgo de desarrollo de inhibidores en PUP en comparación con el producto de referencia rFVIII. Una encuesta de los centros de hemofilia de Canadá11 (2005 a 2012) y datos disponibles del registro de Vigilancia europea de seguridad en hemofilia (European Haemophilia Safety Surveillance, EUHASS)12 de 2009 a 2013 comunicaron un índice de desarrollo de inhibidores en PUP con

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Kogenate FS del 42% y el 31%, respectivamente, sin que se observaran diferencias estadísticamente significativas entre productos del FVIII.

8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

8.1 Embarazo Categoría C de riesgo en el embarazo.

No se han realizado estudios de reproducción en animales con Kogenate FS. También se desconoce si Kogenate FS puede provocar daño fetal cuando se lo administra a una mujer embarazada o afectar la capacidad reproductiva. Kogenate FS debe administrarse a una mujer embarazada solo si es claramente necesario.

8.2 Trabajo de parto y parto No hay información disponible sobre el efecto de una terapia sustitutiva de factor VIII en el trabajo de parto y el parto. Kogenate FS debe usarse únicamente si es clínicamente necesario.

8.3 Madres que están amamantando Se desconoce si este fármaco se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos son excretados en la leche humana, se debe tener cuidado si se administra Kogenate FS a madres que están amamantando.

8.4 Uso pediátrico Se han realizado estudios de seguridad y eficacia en pacientes pediátricos no tratados previamente y en pacientes pediátricos que habían recibido un tratamiento mínimo. Los niños, en comparación con los adultos, presentan valores mayores de depuración del factor VIII, y por lo tanto, una menor semivida y recuperación del factor VIII. Esto puede explicarse por las diferencias en la composición corporal.13 Esta diferencia se debe tener en cuenta cuando se determina la posología o se controlan las concentraciones del factor VIII en la población pediátrica [consulte Farmacología clínica (12.3)].

Se ha observado que el tratamiento profiláctico de rutina en niños de 0 a 2.5 años de edad sin daño articular preexistente reduce los episodios hemorrágicos articulares espontáneos y el riesgo de daño articular. Estos datos se pueden extrapolar a edades > 2.5 a 16 años para niños que no tienen daño articular existente [consulte Estudios clínicos (14)].

8.5 Uso geriátrico Los estudios clínicos con Kogenate FS no incluyeron a pacientes de 65 años y más. La elección de la dosis para un paciente anciano debe hacerse en forma individualizada.

11 DESCRIPCIÓN

El factor antihemofílico (recombinante) Kogenate FS es un factor VIII de coagulación producido mediante tecnología de ADN recombinante. Se produce con células renales de hámster bebé (BHK) en las que se ha introducido el gen del factor VIII humano.14 El medio de cultivo celular contiene una solución de proteína de plasma humano (HPPS) e insulina recombinante, pero no contiene ninguna proteína derivada de fuentes animales. Kogenate FS es una glicoproteína purificada que consta de múltiples péptidos, incluido un 80 kD y varias extensiones de la subunidad 90 kD. Tiene la misma actividad biológica que el factor VIII derivado del plasma humano. Durante los procesos de purificación y formulación de Kogenate FS no se agrega ninguna proteína de origen humano ni animal, como por ejemplo albúmina.

El proceso de purificación incluye un paso de solvente/detergente para la inactivación de virus, además de la utilización de métodos de purificación de cromatografía por intercambio de iones, cromatografía de inmunoafinidad de anticuerpos monoclonales, junto con otros pasos cromatográficos diseñados para purificar el factor VIII recombinante y eliminar las sustancias contaminantes.

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Además, se investigó el proceso de fabricación, en relación con su capacidad de reducir la infecciosidad de un agente experimental de encefalopatía espongiforme transmisible (TSE), considerado como modelo para los agentes vCJD y CJD. 15-19 Varios de los pasos individuales de la producción y la preparación de materias primas en el proceso de fabricación de Kogenate FS han demostrado reducir la infecciosidad de la TSE de ese agente de modelo experimental. Los pasos de la reducción de la TSE incluyen el paso de separación de la fracción II+III para el HPPS (6.0 log10) y un paso de cromatografía de intercambio de aniones (3.6 log10).

Kogenate FS se formula con los siguientes estabilizadores [consulte la Tabla 6] en el envase final y luego se liofiliza. El producto final no contiene ningún conservante. Es una preparación en polvo estéril, apirógena para inyección intravenosa. La administración intravenosa de la sacarosa contenida en Kogenate FS no afectará los niveles de glucosa en sangre.

Tabla 6 Estabilizadores contenidos en el envase final de Kogenate FS

Estabilizador Tamaños normales de viales 250 UI, 500 UI, 1000 UI

Tamaños normales de viales 2000 UI, 3000 UI

Sacarosa 0.9–1.3 % 0.9–1.2 % Glicina 21–25 mg/ml 20–24 mg/ml Histidina 18–23 mmol/l 17–22 mmol/l

La Tabla 7 enumera los ingredientes inactivos/excipientes que el producto final también contiene.

Tabla 7 Ingredientes inactivos/excipientes

Ingrediente inactivo/excipiente 250 UI, 500 UI, 1000 UI 2000 UI, 3000 UI Sodio 27–36 mEq/l 26–34 mEq/l Calcio 2.0–3.0 mmol/l 1.9–2.9 mmol/l Cloruro 32–40 mEq/l 31–38 mEq/l Polisorbato 80 64–96 µg/ml 64–96 µg/ml Sacarosa 28 mg/vial 52 mg/vial Imidazol, fosfato de tri-n-butilo, y cobre

Cantidades mínimas Cantidades mínimas

12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA

12.1 Mecanismo de acción Kogenate FS reemplaza temporalmente el factor VIII de coagulación faltante, necesario para una hemostasia eficaz.

12.2 Farmacodinámica El tiempo parcial de tromboplastina activado (aPTT) es más prolongado en los pacientes con hemofilia. La determinación del aPTT es una prueba convencional in vitro de la actividad biológica del factor VIII. El tratamiento con Kogenate FS normaliza el aPTT durante el período posológico eficaz.

12.3 Farmacocinética Las propiedades farmacocinéticas de Kogenate FS se investigaron en dos estudios diferentes en pacientes adultos y niños previamente tratados (PTP).

Los estudios farmacocinéticos con Kogenate FS se realizaron en 20 PTP (edades de 12 a 33 años) con hemofilia A grave. Los parámetros farmacocinéticos para Kogenate FS se midieron en un ensayo clínico cruzado, aleatorizado con el producto predecesor

KOGENATE con la administración de una sola dosis de 50 UI/kg. Después de 24 semanas, se administró la misma dosis de Kogenate FS a los mismos pacientes. Los datos de recuperación y semivida para Kogenate FS no cambiaron después de 24 semanas de tratamiento continuo con una eficacia sostenida y sin muestras de inhibición del factor VIII (consulte la tabla 8).

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Tabla 8 Parámetros farmacocinéticos para Kogenate FS en comparación con KOGENATE

Parámetro Kogenate FS KOGENATE Promedio PK inicial (±DE) Promedio PK

en la semana 24 (±DE) Referencia

(±DE) AUC (UI•h/dl) 1588.05 ± 344.32 1487.08 ± 381.73 1879.02 ± 412.32 Cmáx (UI/dl) 114.95 ± 20.19 109.42 ± 20.09 127.40 ± 33.21 Semivida (h) 13.74 ± 1.82 14.60 ± 4.38 14.07 ± 2.62 Recuperación in vivo (UI/dl / UI/kg)

2.20 ± 0.34 2.11 ± 0.37 2.43 ± 0.60

La farmacocinética de Kogenate FS se investigó en PTP pediátricos (4.4 a 18.1 años de edad, edad promedio 12).13 Los parámetros farmacocinéticos en niños, en comparación con adultos, muestran diferencias en una mayor depuración, una menor recuperación incremental in vivo del factor VIII y una semivida más corta del factor VIII. Los parámetros farmacocinéticos se expresan en la Tabla 9.

Tabla 9 Parámetros farmacocinéticos para Kogenate FS en niños

Parámetro Media (intervalo) AUC (UI•h/dl) 1320.0 Depuración (ml/h•kg) 4.1 Semivida (h) 10.7 (7.8–15.3) Recuperación in vivo (UI/dl / UI/kg) 1.9 (1.25–2.76)

13 TOXICOLOGÍA PRECLÍNICA

13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad No se ha realizado ningún estudio con Kogenate FS para evaluar su potencial mutágeno ni carcinógeno, ni la alteración de la fertilidad. Por inferencia, podría esperarse que el producto predecesor KOGENATE y Kogenate FS tengan un potencial mutágeno y carcinógeno equivalente.

El producto predecesor no demostró mutación inversa ni aberraciones cromosómicas en dosis mucho mayores que la dosis clínica máxima esperada. La evaluación in vivo con el producto predecesor en animales, utilizando dosis que oscilaron entre 10 y 40 veces el máximo clínico esperado, también indicó que el producto predecesor no poseía un potencial mutágeno. No se han realizado investigaciones prolongadas del potencial carcinógeno en animales debido a la respuesta inmunitaria a las proteínas heterólogas en todas las especies mamíferas no humanas.

13.2 Toxicología y/o farmacología en animales Los estudios preclínicos de evaluación de Kogenate FS en la hemofilia A con ratones, ratas, conejos y perros demostraron la restauración segura y eficaz de la hemostasia. Las dosis varias veces mayores que la dosis clínica recomendada (en relación con el peso corporal) no demostraron ningún efecto tóxico agudo ni subagudo de Kogenate FS en animales de laboratorio.

Kogenate FS ha demostrado ser similar al producto predecesor KOGENATE en cuanto a sus propiedades bioquímicas y fisicoquímicas, así como respecto de su farmacología y toxicología preclínica in vivo.

14 ESTUDIOS CLÍNICOS

Estudios clínicos en pacientes tratados previamente (PTP)

Un total de 73 pacientes con hemofilia A grave (≤ 2 % de factor VIII), de 12 a 59 años, que habían sido tratados previamente con otro recombinante o con productos AHF derivados de plasma, fueron tratados durante un máximo de 54 meses en estudios abiertos con Kogenate FS. Durante estos estudios se trató un total de 5,684 episodios hemorrágicos: 92.7 % de las hemorragias fueron tratadas con

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una (79.7 %) o dos (13.0 %) infusiones. Los pacientes podían tratarse a demanda o como profilaxis. El tratamiento profiláctico programado regularmente representó el 76 % de todas las infusiones (esquemas de tratamiento de 2 a 3 infusiones por semana).

Un total de 30 pacientes recibió Kogenate FS para 41 procedimientos quirúrgicos durante los estudios en PTP. Fueron tipos de cirugías menores y mayores, 16 y 25, respectivamente. El cirujano a cargo evaluó la eficacia de acuerdo con una comparación de la pérdida de sangre estimada en base a la experiencia con pacientes no hemofílicos sometidos al mismo procedimiento. El cirujano o médico tratante asignó una calificación al resultado hemostático según 4 categorías: “excelente” (menor pérdida de sangre de la esperada), “bueno” (pérdida de sangre según lo esperado), “moderado” (mayor pérdida de sangre que la esperada) o “ninguno” (hemorragia no controlada). La hemostasia se calificó como satisfactoria (“excelente” o “buena”) en todos los casos.

Estudio clínico en pacientes no tratados previamente (PUP) y pacientes con tratamiento mínimo (MTP)

Kogenate FS ha sido utilizado en el tratamiento de episodios hemorrágicos en PUP y MTP pediátricos con hemofilia A grave (< 2 % de FVIII). Hubo 37 PUP y 24 MTP (definidos como aquellos quienes tuvieron 4 días de exposición o menos) tratados con un total de 9,419 infusiones de Kogenate FS y un seguimiento de una duración de hasta 3.1 años. Se trató un total de 1047 episodios hemorrágicos; las hemorragias se trataron con una (73 %) o dos (15 %) infusiones.

Se realizó un total de 27 procedimientos quirúrgicos en 22 pacientes durante el estudio con PUP y MTP. Fueron tipos de cirugías menores y mayores, 21 y 6, respectivamente. El cirujano a cargo evaluó la eficacia y asignó una calificación al resultado hemostático según 4 categorías, como se describe más arriba para PTP. La hemostasia se calificó como satisfactoria (“excelente” o “buena”) en todos los casos.

Profilaxis en adultos para la reducción de la frecuencia de las hemorragias

Un estudio clínico de 3 años, multicéntrico, abierto, con grupos paralelos, prospectivo, aleatorizado y controlado del efecto de la profilaxis de rutina con Kogenate FS frente a su utilización a demanda en la frecuencia de las hemorragias en adultos y adolescentes incluyó 84 PTP con hemofilia A grave (nivel de FVIII < 1 UI/dl), edad de 15 a 50 años. Los pacientes fueron emparejados al inicio del estudio en función de las características demográficas y de la enfermedad. La mediana de hemorragias en el año previo a la inscripción fue 18.

Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 1:1 para recibir profilaxis (25 unidades por kg tres veces a la semana) o para utilizar Kogenate FS a demanda. Se permitió aumentar la dosis de la profilaxis en 5 unidades por kg/infusión después de los años 1 y 2 hasta un máximo de 35 unidades por kg/infusión.

Se analizó la frecuencia de hemorragias en la población con intención de tratar luego de un período de seguimiento mediano de 1.4 años. Los pacientes que recibieron profilaxis tuvieron una cantidad estadística y significativamente menor de hemorragias (p < 0.0001) en comparación con los pacientes tratados a demanda, independientemente de los subgrupos iniciales examinados, incluida la edad, los antecedentes de hemorragias y la presencia o ausencia de articulaciones objetivo. La proporción de la frecuencia mediana de hemorragia fue 15.2 (IC del 95 %: 8.5, 27.2; p < 0.0001) para los pacientes tratados a demanda con respecto a los pacientes tratados como profilaxis, lo que indica que los pacientes que recibieron tratamiento a demanda tuvieron, en promedio, 15.2 veces más hemorragias que los pacientes tratados con profilaxis. El promedio anualizado de índices de hemorragia (hemorragias/sujeto/año) fue 37 en el grupo a demanda contra 2 en el grupo de profilaxis. La mediana anualizada del índice de hemorragias (hemorragias/sujetos/año) en el grupo a demanda fue 33 contra cero en el grupo de profilaxis. La mayoría de las hemorragias ocurrieron en las articulaciones: la mediana del índice de hemorragias en las articulaciones (hemorragias en articulaciones/sujeto/año) fue 24 en el grupo de tratamiento a demanda contra cero en el grupo de profilaxis. El promedio anualizado del índice de hemorragias en articulaciones fue 29 en el grupo de tratamiento a demanda contra 2 en el grupo de profilaxis.

Veintidós de los 42 (52 %) sujetos que recibieron profilaxis no presentaron hemorragias, y 12 de los 42 (29 %) sujetos que recibieron profilaxis solamente presentaron 1–2 hemorragias durante el período de seguimiento.

Entre los pacientes que recibieron profilaxis la media del número de infusiones/semana fue de 2.8, y la dosis mediana por profilaxis/infusión fue 26 unidades por kg.

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Profilaxis en niños para la reducción del riesgo de daño articular

Se observó un total de 65 niños varones menores de 30 meses de edad con hemofilia A grave (nivel de factor VIII ≤ 2 UI/dl) y con ≤ 2 hemorragias en cada articulación indicadora e imágenes iniciales normales de las articulaciones, durante un máximo de 5.5 años, en un estudio clínico controlado aleatorizado, prospectivo, abierto y realizado en varios centros.5 Los pacientes recibieron 25 UI/kg cada dos días (profilaxis primaria; n = 32) o al menos 3 dosis que sumaron un mínimo de 80 UI/kg en el momento de un episodio hemorrágico (episodio mejorado; n = 33). El daño articular se evaluó mediante imágenes por resonancia magnética (RM) o radiografía, además de la frecuencia de episodios hemorrágicos. El daño articular detectado por RM o radiografía en los tobillos, las rodillas y los codos (es decir, articulaciones indicadoras) fue significativamente más bajo desde el punto de vista estadístico (p = 0.002) para los sujetos que recibieron terapia profiláctica (7 %) que para los sujetos que recibieron terapia por episodios (42 %). Esto corresponde a 6.29 veces el riesgo relativo de daño articular para los sujetos tratados con terapia episódica mejorada en comparación con la profilaxis. La proporción media de hemorragias en las articulaciones indicadoras en los sujetos en terapia por episodios fue de 4.89 hemorragias por año frente a 0.63 hemorragias por año observadas en el grupo con profilaxis. Tres de 33 (9.1 %) sujetos del grupo que recibió tratamiento por episodios presentaron hemorragias recurrentes potencialmente mortales (intracraneales, gastrointestinales) en comparación con ningún sujeto en el grupo con profilaxis. Sobre la base de cada articulación, las articulaciones en el grupo con profilaxis regular presentaron una probabilidad 8 veces mayor de permanecer libres de daño que aquellas en el grupo episódico. El daño articular se observó con más frecuencia en las articulaciones de los tobillos y se detectó en proporciones mayores mediante RM que mediante radiografía. Los tobillos fueron también las articulaciones indicadoras que mostraron la mayor frecuencia de eventos hemorrágicos en este estudio (tobillo izquierdo, media de 2.7 hemorragias; tobillo derecho, media de 2.6 hemorragias).

Como se muestra en la tabla 10 a continuación, la incidencia de daños articulares fue significativamente menor desde el punto de vista estadístico en el grupo con profilaxis en comparación con el grupo con tratamiento episódico cuando se evaluó mediante RM, o ya sea RM o radiografía, utilizando criterios predefinidos (descritos a continuación) para establecer el daño articular. Sin embargo, no hubo ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos cuando el daño articular se evaluó solamente con radiografías.

Para evaluar el daño articular, las RM se calificaron por medio de una escala desarrollada por Nuss y col.,20 y las radiografías se evaluaron con el método de Pettersson y col.21 Ambas escalas se han validado en diversos ensayos clínicos y se utilizan rutinariamente para la evaluación del daño articular en hemofílicos. El daño articular se definió como el daño del hueso y/o del cartílago, incluso quistes subcondrales, erosiones y pérdida de cartílago con estrechamiento del espacio articular. Esto correspondió a una calificación total de las RM de ≥ 7 o una calificación de radiografías de ≥ 1 en cualquiera de las siguientes categorías: quistes subcondrales, erosiones de las superficies articulares o estrechamiento de los espacios articulares. Las imágenes fueron leídas por separado por dos radiólogos independientes en forma centralizada. Cualquier lectura en discrepancia fue leída por un tercer radiólogo independiente que no conocía los resultados de las lecturas iniciales. La lectura concordante de dos de los tres lectores se utilizó para los fines del análisis.

Tabla 10 Sujetos con daño articular (sujetos con datos iniciales y finales disponibles)

Evaluación final

Profilaxis Terapia por episodio valor p Incidencia (%) Riesgo relativo

(IC del 95 %) Incidencia (%) Riesgo relativo

(IC del 95 %) RM 2/27 (7 %) 0.17 (0.04, 0.67) 13/29 (45 %) 6.05 (1.50, 24.38) 0.002 Radiografía 1/28 (4 %) 0.19 (0.02, 1.55) 5/27 (19 %) 5.19 (0.65, 41.54) 0.101 RM o radiografía 2/30 (7 %) 0.16 (0.04, 0.65) 13/31 (42 %) 6.29 (1.55, 25.55) 0.002 El riesgo relativo es el riesgo de daño de una o varias articulaciones indicadoras en una terapia dada, en comparación con la otra terapia. El valor p es de la prueba exacta de Fisher bilateral que compara la incidencia del daño articular entre grupos de tratamiento.

15 REFERENCIAS

1. White GC, Rosendaal F, Aledort LM, Lusher JM, Rothschild C, Ingerslev J, for the Factor VIII and Factor IX Subcommittee of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Definitions in hemophilia. Thromb Haemost 85:560-75, 2001.

2. Abildgaard CF, Simone JV, Corrigan JJ, et al: Treatment of hemophilia with glycine-precipitated Factor VIII. N Engl J Med 275(9):471–5, 1966.

14

3. Schwartz RS, Abildgaard CF, Aledort LM, et al: Human recombinant DNA-derived antihemophilic factor (factor VIII) in the treatment of hemophilia A. Recombinant Factor VIII Study Group. N Engl J Med 323(26):1800-5, 1990.

4. White GC 2nd, Courter S, Bray GL, et al: A multicenter study of recombinant factor VIII (Recombinate) in previously treated patients with hemophilia A. The Recombinate Previously Treated Patient Study Group. Thromb Haemost 77(4):660-667, 1997.

5. Manco-Johnson MJ, Abshire TC, Shapiro AD, Riske B, Hacker MR, Kilcoyne R, et al. Prophylaxis versus episodic treatment to prevent joint disease in boys with severe hemophilia. N Engl J Med 2007;357(6):535-44.

6. Kasper CK: Complications of hemophilia A treatment: factor VIII inhibitors. Ann NY Acad Sci 614:97-105, 1991. 7. Gouw SC, van den Berg HM, et al: Intensity of factor VIII treatment and inhibitor development in children with severe

hemophilia A: the RODIN study. Blood 121(20): 4046-4055, 2013. 8. Calvez T, Chambost H, et al: Recombinant factor VIII products and inhibitor development in previously untreated boys with

severe hemophilia A. Blood 124(23): 3398-3408, 2014. 9. Collins PW, Palmer BP, et al: Factor VIII brand and the incidence of factor VIII inhibitors in previously untreated UK children

with severe hemophilia A, 2000-2011. Blood 124(23): 3389-3397, 2014. 10. Franchini M, Coppola A, et al: Systematic Review of the Role of FVIII Concentrates in Inhibitor Development in Previously

Untreated Patients with Severe Hemophilia A: A 2013 Update. Semin Throm Hemost (39): 752-766, 2013. 11. Vezina C, Carcao M, et al: Incidence and risk factors for inhibitor development in previously untreated severe haemophilia A

patients born between 2005 and 2010. Haemophilia 20(6): 771-776, 2014. 12. Fisher K, Lassila, R, et al. Inhibitor development in haemophilia according to concentrate: Four-year results from the European

HAemophilia Safety Surveillance (EUHASS) project. Thromb Haemost 113.4, 2015. 13. Barnes C, Lillicrap D, Pazmino-Canizares J, et al: Pharmacokinetics of recombinant factor VIII (Kogenate-FS®) in children and

causes of inter-patient pharmacokinetic variability. Haemophilia 12 (Suppl. 4): 40-49, 2006. 14. Lawn RM, Vehar GA: The molecular genetics of hemophilia. Sci Am 254(3):48–54, 1986. 15. Stenland CJ, et al: Partitioning of human and sheep forms of the pathogenic prion protein during the purification of therapeutic

proteins from human plasma. Transfusion 42(11):1497-500, 2002. 16. Lee DC, Miller JL, Petteway SR: Pathogen safety of manufacturing processes for biological products: special emphasis on

KOGENATE® Bayer. Haemophilia 8(Suppl. 2):6-9, 2002. 17. Lee DC, Stenland CJ, Miller JL, et al: A direct relationship between the partitioning of the pathogenic prion protein and

transmissible spongiform encephalopathy infectivity during the purification of plasma proteins. Transfusion 41(4):449-55, 2001. 18. Cai K, Miller JL, Stenland CJ, et al: Solvent-dependent precipitation of prion protein. Biochim Biophys Acta 1597(1):28-35,

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manufacturing process. Vox Sang 84(3):176-87, 2003. 20. Nuss R, Kilcoyne RF, Geraghty S, et al: MRI findings in haemophilic joints treated with radiosynoviorthesis with development

of an MRI scale of joint damage. Haemophilia 6:162-169, 2000. 21. Pettersson H, Ahlberg A, Nilsson IM: A radiologic classification of hemophilia arthropathy. Clin Orthop Relat Res 149:153-159,

1980.

16 MODO DE PRESENTACIÓN/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN

Modo de presentación

Kogenate FS con adaptador de vial, con filtro de 15 micrómetros y una jeringuilla prellenada con diluyente, que sirven en combinación como un sistema de reconstitución sin aguja alternativo, se suministra en viales de vidrio para un solo uso en los tamaños indicados a continuación. También se proporcionan una jeringuilla de diluyente prellenada que contiene agua estéril para inyección, USP, un adaptador de vial estéril para reconstitución y un juego de administración.

15

Número NDC del kit

Actividad aproximada del factor FVIII (UI)

Diluyente (ml)

0026-3782-25 250 2.5

0026-3783-35 500 2.5

0026-3785-55 1000 2.5

0026-3786-65 2000 5.0

0026-3787-75 3000 5.0

La actividad real del factor VIII en UI se indica en la etiqueta de cada vial de Kogenate FS. Use la potencia real indicada en la etiqueta del vial para calcular la dosis.

Almacenamiento y manipulación

El vial del producto y la jeringa de diluyente no están fabricados con látex de caucho natural.

Producto como se empaca para la venta

• Almacene Kogenate FS a temperaturas entre +2 °C y +8 °C (36 °F a 46 °F) por hasta 30 meses a partir de la fecha de fabricación. Dentro de este período, Kogenate FS puede guardarse por un período de hasta 12 meses a temperaturas de hasta +25 °C o 77 °F.

• La fecha de inicio del almacenamiento a temperatura ambiente debe registrarse claramente en la caja del producto sin abrir. Una vez almacenado a temperatura ambiente, el producto no debe volver a guardarse en el refrigerador. La vida útil entonces vence después del almacenamiento a temperatura ambiente o en la fecha de vencimiento en el vial del producto, lo que ocurra primero.

• No use Kogenate FS después de la fecha de vencimiento indicada en el vial. • No lo congele. • Protéjalo de la exposición extrema a la luz y almacene el polvo liofilizado en la caja antes de usarlo.

Producto después de la reconstitución

• Después de la reconstitución, almacene la solución de Kogenate FS a temperatura ambiente y adminístrela dentro de las 3 horas. • Use el juego de administración proporcionado.

17 INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO A PACIENTES

• Aconseje al paciente que lea la etiqueta para el paciente aprobada por la FDA (información para el paciente e instrucciones de uso).

• Aconseje a los pacientes que informen cualquier reacción adversa o problema después de la administración de Kogenate FS a su médico o proveedor sanitario.

• Se han informado reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico con Kogenate FS. Advierta a los pacientes sobre los signos precoces de reacciones de hipersensibilidad (incluidas ronchas [erupción con picazón], urticaria generalizada, opresión en el pecho, sibilancias, hipotensión) y anafilaxia. Aconseje a los pacientes que interrumpan el uso del producto si estos síntomas se presentan y que busquen tratamiento de urgencia de inmediato con medidas de reanimación tales como la administración de epinefrina y oxígeno.

• La formación de inhibidores puede ocurrir en cualquier momento del tratamiento de un paciente con hemofilia A. Aconseje a los pacientes que se pongan en contacto con su médico o centro de tratamiento para su posterior tratamiento y/o evaluación, si experimentan una falta de respuesta clínica a la terapia sustitutiva del factor VIII, ya que esta puede ser una manifestación de un inhibidor.

• Aconseje a los pacientes que consulten con su proveedor sanitario antes de viajar. Asimismo, aconséjeles que al viajar lleven consigo suficiente suministro de Kogenate FS de acuerdo con su esquema de tratamiento actual.

16

Etiqueta para pacientes aprobada por la FDA

Información para el paciente

Kogenate FS

Factor antihemofílico (recombinante)

Formulado con sacarosa

Este folleto resume la información de importancia sobre Kogenate FS con adaptador de vial. Léalo atentamente antes de usar este medicamento. Esta información no reemplaza el diálogo con su proveedor sanitario, y no incluye toda la información importante sobre Kogenate FS. Si tiene alguna pregunta después de leerlo, consulte con su proveedor sanitario.

No intente administrarse usted mismo la infusión a menos que su proveedor sanitario o centro de hemofilia le hayan enseñado a hacerlo.

¿Qué es Kogenate FS?

Kogenate FS es un medicamento usado para reemplazar el factor de coagulación (factor VIII o factor antihemofílico) que falta en las personas que padecen hemofilia A (llamada también hemofilia “clásica”). La hemofilia A es un trastorno hemorrágico heredado que evita que la sangre se coagule normalmente.

Kogenate FS se usa para tratar y controlar las hemorragias en adultos y niños con hemofilia A. Su proveedor sanitario le puede dar Kogenate FS cuando se someta a una cirugía. Kogenate FS puede reducir la cantidad de episodios hemorrágicos cuando se usa regularmente y puede reducir el riesgo de daño articular en los niños.

Kogenate FS no se usa para tratar la enfermedad de Von Willebrand.

¿Quién no debe usar Kogenate FS?

Usted no debe usar Kogenate FS si:

• es alérgico a los roedores (como ratones y hámsteres); • es alérgico a cualquier ingrediente de Kogenate FS.

Informe a su proveedor sanitario si está embarazada o amamantando porque Kogenate FS puede no ser adecuado para usted.

¿Qué debo informar a mi proveedor sanitario antes de usar Kogenate FS?

Informe a su proveedor sanitario acerca de todas sus enfermedades.

Informe a su proveedor sanitario y a su farmacéutico sobre todos los medicamentos que utilice, incluidos todos los medicamentos recetados y no recetados, como por ejemplo medicamentos de venta libre, suplementos o remedios a base de hierbas.

Informe a su proveedor sanitario si le han dicho que tiene una cardiopatía o tiene riesgo de desarrollar una cardiopatía.

Informe a su proveedor sanitario si le han dicho que tiene inhibidores del factor VIII (porque es posible que Kogenate FS no funcione en su caso).

¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de Kogenate FS?

Usted puede sufrir una reacción alérgica a Kogenate FS. Llame a su proveedor sanitario de inmediato e interrumpa su tratamiento si presenta:

17

• erupciones o ronchas • picazón • opresión en el pecho o la garganta • dificultad para respirar • aturdimiento, mareos • náuseas • disminución de la presión arterial

Su cuerpo también puede formar anticuerpos, llamados “inhibidores”, contra Kogenate FS, que podrían impedir que Kogenate FS funcione correctamente. Consulte con su proveedor sanitario para asegurarse de que se lo controle cuidadosamente con análisis de sangre para detectar el desarrollo de inhibidores del factor VIII.

Otros efectos secundarios comunes de Kogenate FS son:

• Reacciones locales en el sitio de la inyección (dolor, hinchazón, irritación en el sitio de inyección) • Infecciones por el dispositivo de inyección implantado

Informe a su proveedor sanitario sobre cualquier efecto secundario que le moleste o no desaparezca.

En los niños pequeños puede ser difícil encontrar las venas para las inyecciones. Cuando se requieren inyecciones frecuentes, el proveedor sanitario de su hijo podría proponer la colocación quirúrgica de un dispositivo debajo de la piel para facilitar el acceso al torrente sanguíneo. Estos dispositivos pueden provocar infecciones.

Estos no son todos los posibles efectos secundarios con Kogenate FS. Puede pedir a su proveedor sanitario información escrita para los profesionales sanitarios.

¿Cómo almaceno Kogenate FS?

No congele Kogenate FS.

Almacene Kogenate FS a temperaturas entre +2 °C y +8 °C (36 °F a 46 °F) por hasta 30 meses a partir de la fecha de fabricación. Dentro de este período, Kogenate FS puede guardarse por un período de hasta 12 meses a temperaturas de hasta +25 °C o 77 °F.

La fecha de inicio del almacenamiento a temperatura ambiente debe registrarse claramente en la caja del producto sin abrir. Una vez almacenado a temperatura ambiente, el producto no debe volver a guardarse en el refrigerador. La vida útil entonces vence después del

almacenamiento a temperatura ambiente o en la fecha de vencimiento en el vial del producto, lo que ocurra primero. Almacene los viales en su caja original y protéjalos de la exposición extrema a la luz.

El producto reconstituido (después de mezclar los productos secos con el diluyente líquido) debe usarse en un plazo de 3 horas y no se puede almacenar.

Deseche todo Kogenate FS no usado después de la fecha de vencimiento.

No use Kogenate FS reconstituido si no está de transparente a levemente turbio e incoloro.

¿Qué más debo saber sobre Kogenate FS y la hemofilia A?

A veces los medicamentos se recetan para fines distintos de los enunciados aquí. No utilice Kogenate FS para un trastorno para el cual no es recetado. No comparta Kogenate FS con otras personas, incluso si tienen los mismos síntomas que usted tiene.

Este folleto resume la información más importante sobre Kogenate FS. Si desea más información, hable con su proveedor sanitario. Puede pedir a su proveedor sanitario o farmacéutico la información sobre Kogenate FS escrita para profesionales sanitarios.

18

Instrucciones de uso

¿Cómo debo usar Kogenate FS?

No intente administrarse usted mismo la infusión a menos que su proveedor sanitario o centro de hemofilia le hayan enseñado a hacerlo.

Lea las instrucciones paso a paso para la reconstitución de Kogenate FS al final de este folleto y el folleto suministrado de instrucciones específicas sobre la infusión.

Siempre debe cumplir las instrucciones específicas dadas por su proveedor sanitario. Los pasos que se indican a continuación son pautas generales para usar Kogenate FS. Si no está seguro de los procedimientos, llame a su proveedor sanitario antes de usarlo.

Llame a su proveedor sanitario de inmediato si la hemorragia no se detiene después de usar Kogenate FS.

Su proveedor sanitario le recetará la dosis que debe recibir.

Es posible que su proveedor sanitario necesite realizar análisis de sangre de vez en cuando.

Hable con su proveedor sanitario antes de viajar. Planifique llevar consigo suficiente Kogenate FS para su tratamiento durante este tiempo.

Manipule cuidadosamente Kogenate FS. Deseche todos los materiales, incluido cualquier sobrante del producto Kogenate FS reconstituido, en un recipiente adecuado.

Reconstitución y uso de Kogenate FS

Siempre trabaje sobre una superficie limpia y lávese las manos antes de realizar el siguiente procedimiento. Utilice únicamente los componentes para reconstitución y administración que se suministran con cada envase de Kogenate FS. Si un envase está abierto o dañado, no utilice este componente. Si no se pueden utilizar estos componentes, comuníquese con su proveedor sanitario. Si tiene preguntas sobre Kogenate FS, póngase en contacto con Bayer al 1-888-84-BAYER (1-888-842-2937).

1. Entibie el diluyente sin abrir y el concentrado hasta una temperatura que no supere los 37 °C/99 °F.

2. Quite la tapa protectora del vial (A). Limpie asépticamente el tapón de caucho con alcohol, con cuidado para no manipular el tapón de caucho.

3. Coloque el vial del producto sobre una superficie firme antideslizante. Despegue el revestimiento de papel de la cubierta plástica del adaptador del vial. No saque el adaptador de la cubierta plástica. Sujete la cubierta del adaptador, colóquela sobre el vial del producto y presiónela firmemente (B). El adaptador se encajará sobre la tapa del vial. No saque la cubierta del adaptador en este paso.

4. Sosteniendo la jeringuilla por el cilindro, saque la tapa de la jeringuilla de la punta (C). No toque la punta de la jeringuilla con la mano ni con ninguna superficie. Deje la jeringuilla a un costado para utilizarla posteriormente.

19

5. A continuación saque la cubierta del adaptador y deséchela (D).

6. Conecte la jeringuilla prellenada al adaptador del vial roscado girándola en el sentido de las agujas del reloj (E).

7. Tome la varilla del émbolo por la placa superior. Evite tocar los lados y las roscas de la varilla del émbolo. Enrosque inmediatamente la varilla del émbolo girándola firmemente en el sentido de las agujas del reloj en el tapón de caucho roscado de la jeringuilla (F).

8. Inyecte el diluyente empujando lentamente la varilla del émbolo (G).

9. Mezcle el vial por rotación suave hasta que el material se disuelva (H). No agite el vial. Asegúrese de que el polvo se disuelva totalmente. No utilice soluciones que contengan partículas visibles o que estén turbias.

10. Extraiga la solución hacia la jeringuilla sosteniendo el vial en un extremo por encima del adaptador del vial y la jeringuilla (I); luego tire de la varilla del émbolo lentamente y con suavidad. Asegúrese de aspirar a la jeringuilla todo el contenido del vial.

11. Con la varilla del émbolo en su sitio, saque la jeringuilla del adaptador del vial (este debe permanecer conectado al vial). Conecte la jeringuilla al juego de administración proporcionado e inyecte por vía intravenosa (J). NOTA: Siga las instrucciones del juego de administración proporcionado.

20

12. Si el mismo paciente recibirá más de un frasco, reconstituya cada frasco con la jeringuilla de diluyente proporcionada y luego combine las soluciones en una jeringuilla más grande (no se proporciona) y adminístrela de la forma habitual.

Velocidad de administración

Generalmente, se puede infundir toda la dosis de Kogenate FS en un lapso de 1 a 15 minutos. Sin embargo, su proveedor sanitario determinará la velocidad de administración que sea mejor para usted.

Recursos de Bayer disponibles para el paciente:

Para informar reacciones adversas, póngase en contacto con:

Bayer Medical Communications 1-888-84-BAYER (1-888-842-2937)

Póngase en contacto con Bayer para recibir información adicional sobre el producto:

Servicio al cliente de Kogenate FS 1-888-606-3780

Línea de ayuda de Bayer Reimbursement 1-800-288-8374

Para obtener más información, visite www.kogenatefs.com

Bayer HealthCare LLC Whippany, NJ 07981 USA

Licencia de EE. UU. n.° 8

(Titular de la licencia: Bayer Corporation)

http://www.kogenatefs.com/

6709703M1S

1

HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION

These highlights do not include all the information needed to use KOGENATE FS safely and effectively. See full prescribing information for KOGENATE FS.

KOGENATE FS (Antihemophilic Factor [Recombinant], Formulated with Sucrose)

For Intravenous Use, Lyophilized Powder for Reconstitution with Vial Adapter

Initial U.S. Approval: 1993

--------------------------- INDICATIONS AND USAGE --------------------------

Kogenate FS is an Antihemophilic Factor (Recombinant) indicated for:

On-demand treatment and control of bleeding episodes in adults and children with hemophilia A.

Perioperative management of bleeding in adults and children with hemophilia A.

Routine prophylaxis to reduce the frequency of bleeding episodes in children with hemophilia A and to reduce the risk of joint damage in children without pre-existing joint damage.

Routine prophylaxis to reduce the frequency of bleeding episodes in adults with hemophilia A.

Kogenate FS is not indicated for the treatment of von Willebrand disease.

---------------------- DOSAGE AND ADMINISTRATION ---------------------- For intravenous use only. Each vial of Kogenate FS contains the labeled amount of recombinant

factor VIII in international units (IU, unit). Control of bleeding episodes and perioperative management (2.1):

Dose (units) = body weight (kg) x desired factor VIII rise (IU/dL or % of normal) x 0.5 (IU/kg per IU/dL).

Titrate doses to patient’s clinical response.

Determine treatment frequency based on type of bleeding episode. For routine prophylaxis in adults: 25 units per kg three times a week (2.1).

For routine prophylaxis in children: 25 units per kg every other day (2.1).

--------------------- DOSAGE FORMS AND STRENGTHS -------------------- Available as lyophilized powder in single use vials containing nominally 250, 500, 1000, 2000, and 3000 IU (3). Kogenate FS is provided with a sterile vial

adapter with 15-micrometer filter and a prefilled diluent syringe, which together serve as an alternative needleless reconstitution system.

------------------------------ CONTRAINDICATIONS ----------------------------- Do not use in patients who have life-threatening hypersensitivity reactions, including anaphylaxis to mouse or hamster protein or other constituents of the product (4).

----------------------- WARNINGS AND PRECAUTIONS ---------------------- Hypersensitivity reactions, including anaphylaxis, are possible. Should

symptoms occur, discontinue treatment with Kogenate FS and administer appropriate treatment (5.1).

Development of activity-neutralizing antibodies can occur in patients receiving factor VIII-containing products, including Kogenate FS. If expected plasma factor VIII activity levels are not attained, or if bleeding is not controlled with an expected dose, perform an assay that measures factor VIII inhibitor concentration (5.2).

When clotting is normalized by treatment with factor VIII, development of cardiovascular risk factors may be the same as the risk for non-hemophilic patients (5.3).

Monitor plasma factor VIII levels during infusions when indicated (5.4).

------------------------------ ADVERSE REACTIONS ----------------------------- The most common adverse reactions (≥4%) in clinical trials are inhibitor formation (neutralizing antibodies) in previously untreated and minimally treated patients (PUPs and MTPs), skin-associated hypersensitivity reactions (e.g., rash, pruritus, urticaria), infusion site reactions (e.g., inflammation, pain), and central venous access device (CVAD) associated infections.

To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact Bayer HealthCare at 1-888-842-2937 or FDA at 1-800-FDA-1088 or www.fda.gov/medwatch.

----------------------- USE IN SPECIFIC POPULATIONS ---------------------- Pregnancy: No human or animal data. Use only if clearly needed (8.1).

Pediatric Use: Higher factor VIII clearance may occur in children (4.4–16 years). Dose adjustment may be needed (8.4).

See 17 for PATIENT COUNSELING INFORMATION and FDA-approved patient labeling

Revised: 5/2016

FULL PRESCRIBING INFORMATION: CONTENTS*1 INDICATIONS AND USAGE 2 DOSAGE AND ADMINISTRATION

2.1 Dose 2.2 Preparation and Reconstitution 2.3 Administration

3 DOSAGE FORMS AND STRENGTHS 4 CONTRAINDICATIONS 5 WARNINGS AND PRECAUTIONS

5.1 Hypersensitivity Reactions 5.2 Neutralizing Antibodies 5.3 Cardiovascular Risk Factors 5.4 Monitoring Laboratory Tests

6 ADVERSE REACTIONS 6.1 Clinical Trials Experience 6.2 Postmarketing Experience

8 USE IN SPECIFIC POPULATIONS 8.1 Pregnancy

8.2 Labor and Delivery 8.3 Nursing Mothers 8.4 Pediatric Use 8.5 Geriatric Use

11 DESCRIPTION 12 CLINICAL PHARMACOLOGY

12.1 Mechanism of Action 12.2 Pharmacodynamics 12.3 Pharmacokinetics

13 NONCLINICAL TOXICOLOGY 13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility 13.2 Animal Toxicology and/or Pharmacology

14 CLINICAL STUDIES 15 REFERENCES 16 HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLING 17 PATIENT COUNSELING INFORMATION

*Sections or subsections omitted from the full prescribing information are not listed.

FULL PRESCRIBING INFORMATION

1 INDICATIONS AND USAGE

Kogenate® FS is a recombinant antihemophilic factor indicated for:

On-demand treatment and control of bleeding episodes in adults and children with hemophilia A.

Perioperative management of bleeding in adults and children with hemophilia A.

2

Routine prophylaxis to reduce the frequency of bleeding episodes in children with hemophilia A and to reduce the risk of joint damage in children without pre-existing joint damage.

Routine prophylaxis to reduce the frequency of bleeding episodes in adults with hemophilia A.

Kogenate FS is not indicated for the treatment of von Willebrand disease.

2 DOSAGE AND ADMINISTRATION

For intravenous use after reconstitution only.

2.1 Dose

Dosage and duration of treatment depend on the severity of the factor VIII deficiency, the location and extent of bleeding, and the patient’s clinical condition.1 Careful control of replacement therapy is especially important in cases of major surgery or life-threatening bleeding episodes.

Each vial of Kogenate FS has the recombinant factor VIII (rFVIII) potency in international units (IU, unit) stated on the label. One IU (unit), as defined by the World Health Organization standard for blood coagulation factor VIII, human, is approximately equal to the level of factor VIII activity found in 1 mL of fresh pooled human plasma.

The expected in vivo peak increase in factor VIII level expressed as IU/dL (or % normal) can be estimated using the following formulas:

Dosage (units) = body weight (kg) x desired factor VIII rise (IU/dL or % of normal) x 0.5 (IU/kg per IU/dL)

or

IU/dL (or % normal) = Total Dose (IU)/body weight (kg) x 2 [IU/dL]/[IU/kg]

Titrate dose to the patient’s clinical response. Patients may vary in their pharmacokinetic (e.g., half-life, in vivo recovery) and clinical responses to Kogenate FS.2,3,4 Although the dose can be estimated by the calculations above, it is highly recommended that appropriate laboratory tests, including serial factor VIII activity assays, are performed [see Warnings and Precautions (5.3) and Clinical Pharmacology (12.3)].

On-Demand Treatment and Control of Bleeding Episodes

A guide for dosing Kogenate FS for on-demand treatment and control of bleeding episodes is provided in Table 1. The goal of treatment is to maintain a plasma factor VIII activity level at or above the plasma levels (in % of normal or in IU/dL) outlined in Table 1.

3

Table 1 Dosing for On-Demand Treatment and Control of Bleeding Episodes

Type of Bleeding Episodes

Factor VIII Level Required (IU/dL or % of

normal)

Dose (IU/kg)

Frequency of Doses (hours)

Duration of Therapy (days)

Minor Early hemarthrosis, minor muscle or oral bleeds.

20 – 40 10 – 20 Repeat dose if there is evidence of further bleeding.

Until bleeding is resolved

Moderate Bleeding into muscles, bleeding into the oral cavity, definite hemarthroses, and known trauma.

30 – 60 15 – 30 12 – 24 Until bleeding is resolved

Major Gastrointestinal bleeding. Intracranial, intra-abdominal or intrathoracic bleeding, central nervous system bleeding, bleeding in the retropharyngeal or retroperitoneal spaces, or iliopsoas sheath. Fractures. Head trauma.

80 – 100 Initial: 40 – 50 Repeat: 20 – 25

8 – 12 Until bleeding is resolved

Perioperative Management of Bleeding

A guide for dosing Kogenate FS during surgery (perioperative management of bleeding) is provided in Table 2. The goal of treatment is to maintain a plasma factor VIII activity level at or above the plasma level (in % of normal or in IU/dL) outlined in Table 2.

Table 2 Dosing for Perioperative Management of Bleeding

Type of Surgery

Factor VIII Level Required (IU/dL or % of

normal)

Dose (IU/kg)

Frequency of Doses (hours)

Duration of Therapy (days)

Minor Including tooth extraction

30 – 60 15 – 30 12 – 24

Until bleeding is resolved.

Major Examples include tonsillectomy, inguinal herniotomy, synovectomy, total knee replacement, craniotomy, osteosynthesis, trauma.

100 50 Pre-operatively to achieve 100% activity.

6 – 12 to keep FVIII activity in desired range

Until healing is complete.

4

Routine Prophylaxis in Adults

The recommended dose for routine prophylaxis is 25 units per kg of body weight three times per week.

Routine Prophylaxis in Children

The recommended dose for routine prophylaxis is 25 units per kg of body weight every other day.5

2.2 Preparation and Reconstitution

Kogenate FS is administered by intravenous injection after reconstitution. Patients should follow the specific reconstitution and administration procedures provided by their physicians.

Reconstitute and administer Kogenate FS with the components provided with each package. If any component of the package is opened or damaged, do not use this component.

Product reconstitution, administration, and handling of the administration set and needles must be done with caution because percutaneous puncture with a needle contaminated with blood can transmit infectious viruses, including HIV (AIDS) and hepatitis. Place needles in a sharps container after single use. Discard all equipment, including any reconstituted Kogenate FS product, in an appropriate container. Obtain immediate medical attention if injury occurs.

For any questions about the handling, reconstitution and administration of Kogenate FS, contact Bayer Medical Communications at 1-888-84-BAYER (1-888-842-2937).

For instructions, patients should follow the recommendations in the FDA-Approved Patient Labeling.

The procedures below are provided as general guidelines for the reconstitution of Kogenate FS provided with a sterile vial adapter with 15-micrometer filter and a prefilled diluent syringe, which together serve as an alternative needleless reconstitution system.

Work on a clean surface and wash hands thoroughly using soap and warm water before performing the procedures.

Reconstitute Kogenate FS with the components provided with each package. If any component of the package is opened or damaged, do not use this component.

Filter the reconstituted product prior to administration to remove potential particulate matter in the solution. Filtering can be achieved by using the vial adapter.

Vacuum Transfer and Reconstitution

1. Prepare the product under aseptic conditions. 2. Warm both unopened vial and syringe in your hands to a comfortable temperature (do not exceed 37°C or 99°F). 3. Remove protective cap from the vial (A). Aseptically cleanse the rubber stopper with alcohol, being careful not to

handle the rubber stopper. 4. Place product vial on a firm, non-skid surface. Peel off the paper cover on the vial adapter plastic housing. Do not

remove the adapter from the plastic housing. Holding the adapter housing, place over the product vial and firmly press down (B). The adapter will snap over the vial cap. Do not remove the adapter housing at this step.

5. Holding the syringe by the barrel, snap the syringe cap off the tip (C). Do not touch the syringe tip with your hand or any surface. Set the syringe aside for further use.

6. Now remove and discard the adapter housing (D). 7. Attach the prefilled syringe to the threaded vial adapter by turning clockwise (E). 8. Grasp the plunger rod by the top plate and remove from carton. Avoid touching the sides and threads of the

plunger rod. Immediately attach the plunger rod by turning it firmly clockwise into the threaded syringe rubber stopper (F).

9. Inject the diluent by slowly pushing down on the plunger rod (G).

5

10. Swirl vial gently until all material is dissolved (H). Do not shake vial. Be sure that the powder is completely dissolved. Do not use solutions containing visible particles or that are cloudy.

11. Withdraw solution into the syringe by holding the vial on end above the vial adapter and syringe (I) then draw the plunger rod out slowly and smoothly. Ensure that the entire content of the vial is drawn into the syringe.

12. With the plunger rod in place, remove the syringe from the vial adapter (the latter should remain attached to the vial). Attach the syringe to the administration set provided and inject intravenously (J).

13. If the same patient is to receive more than one bottle, reconstitute each bottle with the diluent syringe provided then combine solutions in a larger syringe (not provided) and administer as usual.

2.3 Administration

For intravenous use after reconstitution only.

Inspect Kogenate FS visually for particulate matter and discoloration prior to administration, wherever solution and container permit. Do not use Kogenate FS if you notice any particulates or turbidity in the solution.

Store the reconstituted Kogenate FS at room temperature prior to administration, but administer it within 3 hours.

Administer Kogenate FS using the administration set provided over a period of 1 to 15 minutes. Adapt the rate of administration to the response of each individual patient. Determine the pulse rate before and during administration of Kogenate FS. If there is a significant increase in pulse rate, reduce the rate of administration or temporarily halt the infusion allowing the symptoms to disappear promptly.

3 DOSAGE FORMS AND STRENGTHS

Kogenate FS is available as a lyophilized powder in single use glass vials containing nominally 250, 500, 1000, 2000, and 3000 International Units (IU, unit).

Each vial of Kogenate FS is labeled with the recombinant antihemophilic factor activity expressed in International Units per vial. This potency assignment employs a factor VIII concentrate standard that is referenced to a WHO International Standard for factor VIII concentrates, and is evaluated by appropriate methodology to ensure accuracy of the results.

4 CONTRAINDICATIONS

Kogenate FS is contraindicated in patients who have life-threatening hypersensitivity reactions, including anaphylaxis to mouse or hamster protein or other constituents of the product (sucrose, glycine, histidine, sodium, calcium chloride, polysorbate 80, imidazole, tri-n-butyl phosphate, and copper).

6

5 WARNINGS AND PRECAUTIONS

5.1 Hypersensitivity Reactions

Hypersensitivity reactions, including anaphylaxis have been reported with Kogenate FS. Reported symptoms included facial swelling, flushing, hives, decrease in blood pressure, nausea, rash, restlessness, shortness of breath, tachycardia, tightness of the chest, tingling, urticaria, and vomiting.

Kogenate FS contains trace amounts of mouse immunoglobulin G (MuIgG) and hamster (BHK) proteins [see Description (11)]. Patients treated with this product may develop hypersensitivity to these non-human mammalian proteins.

Discontinue Kogenate FS if symptoms occur and seek immediate emergency treatment.

5.2 Neutralizing Antibodies

Neutralizing antibodies (inhibitors) have been reported following administration of Kogenate FS, predominantly in previously untreated patients (PUPs) [see Adverse Reactions (6)]. Carefully monitor patients for the development of factor VIII inhibitors, using appropriate clinical observations and laboratory tests.6 If expected plasma factor VIII activity levels are not attained, or if bleeding is not controlled with an expected dose, perform an assay that measures factor VIII inhibitor concentration [see Warnings and Precautions (5.4)].

5.3 Cardiovascular Risk Factors

Hemophilic patients with cardiovascular risk factors or diseases may be at the same risk to develop cardiovascular events as non-hemophilic patients when clotting has been normalized by treatment with factor VIII.

5.4 Monitoring Laboratory Tests

Monitor plasma factor VIII activity levels by the one-stage clotting assay to confirm the adequate factor VIII levels have been achieved and maintained, when clinically indicated [see Dosage and Administration (2)].

Monitor for development of factor VIII inhibitors. Perform assay to determine if factor VIII inhibitor is present. If expected factor VIII activity plasma levels are not attained or if bleeding is not controlled with the expected dose of Kogenate FS, use Bethesda Units (BU) to titer inhibitors.

◦ If the inhibitor is less than 10 BU per mL, the administration of additional Kogenate FS concentrate may neutralize the inhibitor and may permit an appropriate hemostatic response.

o If inhibitor titers are above 10 BU per mL, adequate hemostasis may not be achieved. The inhibitor titer may rise following Kogenate FS infusion as a result of an anamnestic response to factor VIII. The on-demand treatment and control of bleeding in such patients requires the use of alternative therapeutic approaches and agents.

6 ADVERSE REACTIONS

Serious adverse reactions seen with Kogenate FS are systemic hypersensitivity reactions, including bronchospastic reactions and/or hypotension and anaphylaxis, and the development of high-titer inhibitors necessitating alternative treatments to factor VIII.

The most common adverse reactions (≥ 4%) observed in clinical trials were inhibitor formation in previously untreated patients (PUPs) and minimally treated patients (MTPs), skin-related hypersensitivity reactions (e.g., rash, pruritus), infusion site reactions (e.g., inflammation, pain), and central venous access device (CVAD) associated infections.

7

6.1 Clinical Trials Experience

Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in clinical practice.

Previously Treated Patients (PTPs)

During the open-label clinical studies conducted in 73 PTPs, there were 24 adverse reactions reported in the course of 24,936 infusions.

Adverse reactions reported by ≥ 4% of the patients are listed in Table 3 below.

Table 3 Adverse Reactions (AR) in Previously Treated Patients with Frequency of ≥ 4% (Age Range 12–59 years)

MedDRA Primary SOC Preferred Term N = 73 AR (%)

Skin and Subcutaneous Tissue Disorders

Rash, pruritus 6 (8.2%)

General Disorders and Administration Site Conditions

Infusion site reactions 3 (4.1%)

SOC = System Organ Class

Previously Untreated Patients (PUPs) and Minimally Treated Patients (MTPs)

In clinical studies with pediatric PUPs and MTPs, there were 29 adverse reactions reported in the course of 9,389 infusions.

Adverse reactions reported by ≥ 4% of the patients are listed in Table 4 below.

Table 4 Adverse Reactions (AR) in Previously Untreated Patients and Minimally Treated Patients with Frequency of ≥ 4% (Age Range 2–27 months)

MedDRA Primary SOC Preferred Term N = 61 AR (%)

Skin and Subcutaneous Tissue Disorders

Rash, pruritus, urticaria

10 (16%)

Blood and Lymphatic System Disorders

Factor VIII inhibition (neutralizing antibodies)

9 (15%)†

General Disorders and Administration Site Conditions

Infusion site reactions 4 (7%)

SOC = System Organ Class † Denominator for de novo inhibitors is N = 60, since one patient had a pre-existing inhibitor.

Minimally Treated Patients (MTPs) in the Joint Outcome Study

In the Joint Outcome Study with pediatric MTPs treated with routine prophylaxis or episodic enhanced treatment for 5.5 years, 46 of the 65 randomized patients experienced adverse events over the study duration.

8

Table 5 Adverse Reactions in Minimally Treated Patients in the Joint Outcome Study (Age Range 0–6 years)

MedDRA Primary SOC Preferred Term Prophylaxis Arm N = 32

AR (%)

Enhanced Episodic Arm N = 33

AR (%) Surgical and Medical Procedures

Central venous catheterization, Catheter removal

19 (59%) 18 (55%)‡

Infections and Infestations Central line infection 6 (19%) 6 (18%) General Disorders and Administration Site Conditions

Pyrexia 1 (3%) 4 (12%)

SOC = System Organ Class ‡ Three patients from the enhanced episodic arm had catheter removal.

Immunogenicity

In clinical studies with 73 PTPs (defined as having more than 100 exposure days), one patient had a pre-existing inhibitor. In the other 72 patients, followed over 4 years, no de novo inhibitors were observed.

In clinical studies with pediatric PUPs and MTPs, inhibitor development was observed in 9 out of 60 patients (15%), 6 were high titer1 (> 5 BU) and 3 were low-titer inhibitors. Inhibitors were detected at a median number of 7 exposure days (range 2 to 16 exposure days).

In the Joint Outcome Study with Kogenate FS,5 de novo inhibitor development was observed in 8 of 64 patients with negative baseline values (12.5%), 2 patients developed high titer1 (> 5 BU) and were withdrawn from the study. Six patients developed low-titer inhibitors. Inhibitors were detected at a median number of 44 exposure days (range 5 to 151 exposure days).

Inhibitor data in PUPs have been collected in several postmarketing registries [see Postmarketing Experience (6.2)].

The detection of antibody formation is dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Additionally, the observed incidence of antibody (including neutralizing antibody) positivity in an assay may be influenced by several factors including assay methodology, sample handling, timing of sample collection, concomitant medications, and underlying disease. For these reasons, comparison of the incidence of antibodies to Kogenate FS with the incidence of antibodies to other products may be misleading.

6.2 Postmarketing Experience

Because adverse reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure. The following adverse reaction has been identified during post approval use of Kogenate FS:

Sensory System – Dysgeusia

Immunogenicity – Postmarketing Registries

Data from the Research of Determinants of Inhibitor Development (RODIN) study7, French National Registry (FranceCoag)8 and United Kingdom Haemophilia Centre Doctors’ Organisation (UKHCDO)9 registry reported an inhibitor development rate in PUPs for Kogenate FS of 38%, 50% and 35%, respectively, which is comparable to previously-reported inhibitor rates10 for FVIII products. These registry studies show a trend towards an increased risk of inhibitor development in PUPs, as compared to the reference rFVIII product. A survey of Canadian hemophilia centers11 (2005 to 2012) and available data from the European Haemophilia Safety Surveillance (EUHASS) 12 registry from 2009

9

to 2013, reported an inhibitor development rate in PUPs for Kogenate FS of 42% and 31%, respectively, with no statistically significant differences observed across FVIII products.

8 USE IN SPECIFIC POPULATIONS

8.1 Pregnancy

Pregnancy Category C.

Animal reproduction studies have not been conducted with Kogenate FS. It is also not known whether Kogenate FS can cause fetal harm when administered to a pregnant woman or affect reproductive capacity. Kogenate FS should be given to a pregnant woman only if clearly needed.

8.2 Labor and Delivery

There is no information available on the effect of factor VIII replacement therapy on labor and delivery. Kogenate FS should be used only if clinically needed.

8.3 Nursing Mothers

It is not known whether this drug is excreted into human milk. Because many drugs are excreted into human milk, caution should be exercised if Kogenate FS is administered to a nursing woman.

8.4 Pediatric Use

Safety and efficacy studies have been performed in previously untreated and minimally treated pediatric patients. Children, in comparison to adults, present higher factor VIII clearance values and, thus, lower half-life and recovery of factor VIII. This may be due to differences in body composition.13 Account for this difference in clearance when dosing or following factor VIII levels in the pediatric population [see Clinical Pharmacology (12.3)].

Routine prophylactic treatment in children ages 0–2.5 years with no pre-existing joint damage has been shown to reduce spontaneous joint bleeding and the risk of joint damage. This data can be extrapolated to ages >2.5–16 years for children who have no existing joint damage [see Clinical Studies (14)].

8.5 Geriatric Use

Clinical studies with Kogenate FS did not include patients aged 65 and over. Dose selection for an elderly patient should be individualized.

11 DESCRIPTION

Kogenate FS Antihemophilic Factor (Recombinant) is a coagulation factor VIII produced by recombinant DNA technology. It is produced by Baby Hamster Kidney (BHK) cells into which the human factor VIII gene has been introduced.14 The cell culture medium contains Human Plasma Protein Solution (HPPS) and recombinant insulin, but does not contain any proteins derived from animal sources. Kogenate FS is a purified glycoprotein consisting of multiple peptides including an 80 kD and various extensions of the 90 kD subunit. It has the same biological activity as factor VIII derived from human plasma. No human or animal proteins, such as albumin, are added during the purification and formulation processes of Kogenate FS.

The purification process includes a solvent/detergent virus inactivation step in addition to the use of the purification methods of ion exchange chromatography, monoclonal antibody immunoaffinity chromatography, along with other chromatographic steps designed to purify recombinant factor VIII and remove contaminating substances.

10

Additionally, the manufacturing process was investigated for its capacity to decrease the infectivity of an experimental agent of transmissible spongiform encephalopathy (TSE), considered as a model for the vCJD and CJD agents.15-19 Several of the individual production and raw material preparation steps in the Kogenate FS manufacturing process have been shown to decrease TSE infectivity of that experimental model agent. These TSE reduction steps include the Fraction II+III separation step for HPPS (6.0 log10) and an anion exchange chromatography step (3.6 log10).

Kogenate FS is formulated with the following as stabilizers (see Table 6) in the final container and is then lyophilized. The final product does not contain any preservative. It is a sterile, nonpyrogenic, powder preparation for intravenous injection. Intravenous administration of sucrose contained in Kogenate FS will not affect blood glucose levels.

Table 6 Stabilizers Contained in Kogenate FS Final Container

Stabilizer 250 IU, 500 IU, 1000 IU Nominal Vial Sizes

2000 IU, 3000 IU Nominal Vial Sizes

Sucrose 0.9–1.3% 0.9–1.2% Glycine 21–25 mg/mL 20–24 mg/mL Histidine 18–23 mmol/L 17–22 mmol/L

Table 7 lists the inactive ingredients/excipients also contained in the final product.

Table 7 Inactive Ingredients/Excipients

Inactive Ingredient/Excipient 250 IU, 500 IU, 1000 IU 2000 IU, 3000 IU Sodium 27–36 mEq/L 26–34 mEq/L Calcium 2.0–3.0 mmol/L 1.9–2.9 mmol/L Chloride 32–40 mEq/L 31–38 mEq/L Polysorbate 80 64–96 µg/mL 64–96 µg/mL Sucrose 28 mg/vial 52 mg/vial Imidazole, tri-n-butyl phosphate, and copper

Trace amounts Trace amounts

12 CLINICAL PHARMACOLOGY

12.1 Mechanism of Action

Kogenate FS temporarily replaces the missing clotting factor VIII that is needed for effective hemostasis.

12.2 Pharmacodynamics

The activated partial thromboplastin time (aPTT) is prolonged in patients with hemophilia. Determination of aPTT is a conventional in vitro assay for biological activity of factor VIII. Treatment with Kogenate FS normalizes the aPTT over the effective dosing period.

12.3 Pharmacokinetics

The pharmacokinetic properties of Kogenate FS were investigated in two separate studies in adult and pediatric previously treated patients (PTPs).

Pharmacokinetic studies with Kogenate FS were conducted in 20 PTPs (ages 12 to 33 years) with severe hemophilia A. The pharmacokinetic parameters for Kogenate FS were measured in a randomized, crossover clinical trial with the predecessor KOGENATE product using a single dose administration of 50 IU per kg. After 24 weeks, the same dose of Kogenate FS was administered to the same patients. The recovery and half-life data for Kogenate FS were unchanged after 24 weeks of continued treatment with sustained efficacy and no evidence of factor VIII inhibition (see Table 8).

11

Table 8 Pharmacokinetic Parameters for Kogenate FS Compared to KOGENATE

Parameter Kogenate FS KOGENATE Initial PK

(Mean±SD) PK at week 24

(Mean±SD)Reference

(Mean±SD) AUC (IU•h/dL) 1588.05 ± 344.32 1487.08 ± 381.73 1879.02 ± 412.32 Cmax (IU/dL) 114.95 ± 20.19 109.42 ± 20.09 127.40 ± 33.21 Half-life (hr) 13.74 ± 1.82 14.60 ± 4.38 14.07 ± 2.62 In Vivo Recovery (IU/dL / IU/kg)

2.20 ± 0.34 2.11 ± 0.37 2.43 ± 0.60

The pharmacokinetics of Kogenate FS were investigated in pediatric PTPs (4.4–18.1 years of age, average age 12).13 The pharmacokinetic parameters in children compared to adults show differences in higher clearance, lower incremental in vivo factor VIII recovery and a shorter factor VIII half-life. The pharmacokinetic parameters are depicted in Table 9.

Table 9 Pharmacokinetic Parameters for Kogenate FS in Children

Parameter Mean (range) AUC (IU•h/dL) 1320.0 Clearance (mL/h•kg) 4.1 Half-life (hr) 10.7 (7.8–15.3) In Vivo Recovery (IU/dL / IU/kg) 1.9 (1.25–2.76)

13 NONCLINICAL TOXICOLOGY

13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility

No studies have been conducted with Kogenate FS to assess its mutagenic or carcinogenic potential and impairment of fertility. By inference, the predecessor KOGENATE product and Kogenate FS would be expected to have equivalent mutagenic and carcinogenic potential.

The predecessor product did not demonstrate reverse mutation or chromosomal aberrations at doses substantially greater than the maximum expected clinical dose. In vivo evaluation with the predecessor product in animals using doses ranging between 10 and 40 times the expected clinical maximum also indicated that the predecessor product did not possess a mutagenic potential. Long-term investigations of carcinogenic potential in animals have not been performed due to the immune response to heterologous proteins in all non-human mammalian species.

13.2 Animal Toxicology and/or Pharmacology

Preclinical studies evaluating Kogenate FS in hemophilia A with mice, rats, rabbits, and dogs demonstrated safe and effective restoration of hemostasis. Doses several fold higher than the recommended clinical dose (related to body weight) did not demonstrate any acute or subacute toxic effect for Kogenate FS in laboratory animals.

Kogenate FS has been shown to be comparable to the predecessor KOGENATE product with respect to its biochemical and physiochemical properties, as well as its non-clinical in vivo pharmacology and toxicology.

14 CLINICAL STUDIES

Previously Treated Patients (PTPs) Clinical Studies

A total of 73 patients with severe (≤ 2% FVIII) hemophilia A, ages 12–59, who had been previously treated with other recombinant or with plasma-derived AHF products, were treated up to 54 months in open label studies with Kogenate FS.

12

A total of 5,684 bleeding episodes were treated during the studies; 92.7% of the bleeds were treated with one (79.7%) or two (13.0%) infusions. Patients could be treated with on-demand or prophylaxis. Regularly scheduled prophylaxis treatment represented 76% of all infusions (treatment regimens of 2–3 infusions per week).

A total of 30 patients received Kogenate FS for 41 surgical procedures during the PTP studies. There were both minor and major surgery types, 16 and 25 respectively. Efficacy was measured by the attending surgeon based on a comparison of estimated blood loss from experience with non-hemophilic patients undergoing similar procedures. The surgeon or treating physician assigned a rating to the hemostatic outcome according to 4 categories: “excellent (blood loss less than expected),” “good (blood loss as expected),” “moderate (blood loss more than expected),” or “none (uncontrolled bleeding).” Hemostasis was rated as satisfactory (“excellent” or “good”) in all cases.

Previously Untreated Patients (PUPs) and Minimally Treated Patients (MTPs) Clinical Study

Kogenate FS has been used in the treatment of bleeding episodes in pediatric PUPs and MTPs with severe (<2% FVIII) hemophilia A. There were 37 PUPs and 24 MTPs (defined as having equal to or less than 4 exposure days) treated with a total of 9,419 infusions of Kogenate FS for a follow up duration up to 3.1 years. A total of 1047 bleeding episodes were treated; the bleeds were treated with one (73%) or two (15%) infusions.

A total of 27 surgical procedures were performed in 22 patients during the PUPs and MTPs study. There were both minor and major surgery types, 21 and 6 respectively. The attending surgeon measured efficacy and assigned a rating to the hemostatic outcome according to 4 categories as described above for PTPs. Hemostasis was rated as satisfactory (“excellent” or “good”) in all cases.

Adult Prophylaxis for Bleeding Frequency Reduction

A 3-year, multicenter, open-label, parallel-group, prospective, randomized, controlled clinical study of the effect of routine prophylaxis with Kogenate FS versus on-demand use on bleeding frequency in adults and adolescents included 84 PTPs with severe Hemophilia A (FVIII level < 1 IU/dL), age 15 to 50 years. Patients were matched at baseline on demographic and disease characteristics. The median number of bleeds in the year before enrollment was 18.

Patients were randomized 1:1 to prophylaxis (25 units per kg three times a week) or on-demand use of Kogenate FS. Escalation of the prophylaxis dose by 5 units per kg/infusion after years 1 and 2, up to a maximum of 35 units per kg/infusion, was allowed.

Bleeding frequency was analyzed in the intent-to-treat population after a median follow-up period of 1.4 years. Patients who received prophylaxis experienced statistically significantly fewer bleeds (p<0.0001) compared to patients treated on-demand regardless of baseline subgroups examined including age, bleeding history, and presence or absence of target joints. The ratio of the mean bleeding frequency was 15.2 (95% CI: 8.5, 27.2; p<0.0001) for on-demand versus prophylaxis, indicating that patients who received on-demand treatment experienced on average 15.2 times as many bleeds compared to patients treated with prophylaxis. The mean annualized bleed rates (bleeds/subject/year) were 37 in the on-demand group versus 2 in the prophylaxis group. The median annualized bleed rate (bleeds/subject/year) in the on-demand group was 33 versus zero in the prophylaxis group. Most of the bleeding occurred in joints: the median joint bleed rate (joint bleeds/subject/year) was 24 in the on-demand group versus zero in the prophylaxis group. The mean annualized joint bleed rate was 29 in the on-demand group versus 2 in the prophylaxis group.

Twenty-two of 42 (52%) prophylaxis subjects experienced no bleeding, and 12 of 42 (29%) prophylaxis subjects experienced only 1–2 bleeds during the follow-up period.

Among prophylaxis patients the mean number of infusions/week was 2.8, and the median dose per prophylaxis infusion was 26 units per kg.

13

Pediatric Prophylaxis for Joint Damage Risk Reduction

A total of 65 boys less than 30 months of age with severe hemophilia A (FVIII level ≤ 2 IU/dL) and with ≤ 2 bleeds into each index joint and normal baseline joint imaging, were observed for up to 5.5 years in a multicenter, open-label, prospective, randomized, controlled clinical study.5 Patients received either 25 IU per kg every other day (primary prophylaxis; n = 32) or at least 3 doses totaling a minimum of 80 IU per kg at the time of a bleeding episode (enhanced episodic; n = 33). Joint damage was evaluated by magnetic resonance imaging (MRI) or radiography, as well as the frequency of bleeding episodes. Joint damage detected by MRI or radiography in the ankles, knees, and elbows (i.e., index joints) was statistically significantly lower (p = 0.002) for subjects receiving prophylactic therapy (7%) than for subjects receiving episodic therapy (42%). This corresponds to a 6.29-fold relative risk of joint damage for subjects treated with enhanced episodic therapy compared to prophylaxis. The mean rate of index joint hemorrhages for subjects on episodic therapy was 4.89 bleeds per year, versus 0.63 bleeds per year observed in the prophylaxis arm. Three of 33 (9.1%) subjects in the episodic arm experienced recurrent life threatening bleeds (intracranial, gastrointestinal) compared to no subjects in the prophylaxis arm. On a per joint basis, joints in the regular prophylaxis arm were 8-fold more likely to remain damage-free than those in the episodic arm. Joint damage was most frequently observed in ankle joints and was detected at higher rates by MRI than by radiography. Ankles were also the index joint that demonstrated the highest frequency of bleeding events in this study (left ankle, mean 2.7 hemorrhages; right ankle, mean 2.6 hemorrhages).

As shown in Table 10 below, the incidence of joint damage was statistically significantly lower in the prophylactic group as compared to the episodic treatment group when assessed by MRI, or either MRI or radiography, using predefined criteria (described below) for establishing joint damage. However, there was no statistically significant difference between the two groups when joint damage was assessed by radiography alone.

To evaluate joint damage, MRIs were scored using a scale developed by Nuss et al.,20 and X-rays were scored using the method of Pettersson et al.21 Both scales have been validated in various clinical trials and are routinely used for joint damage evaluation in hemophiliacs. Joint damage was defined as bone and/or cartilage damage including subchondral cysts, erosions and cartilage loss with narrowing of joint space. This corresponded to a total MRI score of ≥ 7 or an X-ray score of ≥1 in any of the following categories: subchondral cysts, erosions of joint surfaces or narrowing of joint spaces. Images were read separately by two independent radiologists centrally. Any discrepant reading was read by an independent third radiologist who was not aware of the initial reading results. The concordant reading of two out of three readers was used for analysis purposes.

Table 10 Subjects with Joint Damage (Subjects with Available Baseline and Endpoint Data)

Endpoint Assessment

Prophylaxis Episodic Therapy p-value Incidence (%) Relative Risk

(95% CI) Incidence (%) Relative Risk

(95% CI) MRI 2/27 (7%) 0.17 (0.04, 0.67) 13/29 (45%) 6.05 (1.50, 24.38) 0.002 Radiography 1/28 (4%) 0.19 (0.02, 1.55) 5/27 (19%) 5.19 (0.65, 41.54) 0.101 MRI or Radiography

2/30 (7%) 0.16 (0.04, 0.65) 13/31 (42%) 6.29 (1.55, 25.55) 0.002

Relative Risk is the risk of damage to one or more index joints on the given therapy as compared to the other therapy. P-value is from the 2-sided Fisher Exact Test comparing the incidence of joint damage between treatment groups.

15 REFERENCES

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14

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21. Pettersson H, Ahlberg A, Nilsson IM: A radiologic classification of hemophilia arthropathy. Clin Orthop Relat Res 149:153-159, 1980.

16 HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLING

How Supplied

Kogenate FS with vial adapter, with 15-micrometer filter and a prefilled diluent syringe, which together serve as an alternative needleless reconstitution system, is supplied in the following single use glass vial sizes. A prefilled diluent syringe containing Sterile Water for Injection, USP, a sterile vial adapter for reconstitution, and an administration set are also provided.

15

Kit NDC Number Approximate FVIII Activity (IU) Diluent (mL)

0026-3782-25 250 2.5

0026-3783-35 500 2.5

0026-3785-55 1000 2.5

0026-3786-65 2000 5.0

0026-3787-75 3000 5.0

Actual factor VIII activity in IU is stated on the label of each Kogenate FS Vial. Use the actual potency as indicated on the vial label to calculate the dose.

Storage and Handling

The product vial and diluent syringe are not made with natural rubber latex.

Product as Packaged for Sale

Store Kogenate FS at +2°C to +8°C (36°F to 46°F) for up to 30 months from the date of manufacture. Within this period, Kogenate FS may be stored for a period of up to 12 months at temperatures up to +25°C or 77°F.

Record the starting date of room temperature storage on the unopened product carton. Once stored at room temperature, do not return the product to the refrigerator. The shelf-life then expires after storage at room temperature, or after the expiration date on the product vial, whichever is earlier.

Do not use Kogenate FS after the expiration date indicated on the vial.

Do not freeze.

Protect from extreme exposure to light and store the lyophilized powder in the carton prior to use.

Product After Reconstitution

After reconstitution, store the Kogenate FS solution at room temperature and administer within 3 hours.

Use the administration set provided.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION

Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information and Instructions for Use).

Advise patients to report any adverse reactions or problems following Kogenate FS administration to their physician or healthcare provider.

Allergic-type hypersensitivity reactions have been reported with Kogenate FS. Warn patients of the early signs of hypersensitivity reactions [including hives (rash with itching), generalized urticaria, tightness of the chest, wheezing, hypotension] and anaphylaxis. Advise patients to discontinue use of the product if these symptoms occur and seek immediate emergency treatment with resuscitative measures such as the administration of epinephrine and oxygen.

Inhibitor formation may occur at any time in the treatment of a patient with hemophilia A. Advise patients to contact their physician or treatment center for further treatment and/or assessment, if they experience a lack of clinical response to factor VIII replacement therapy, as this may be a manifestation of an inhibitor.

Advise patients to consult with their healthcare provider prior to travel. While traveling advise patients to bring an adequate supply of Kogenate FS based on their current regimen of treatment.

16

FDA-Approved Patient Labeling

Patient Information

Kogenate FS (kō-jen-ate)

Antihemophilic Factor (Recombinant)

Formulated with Sucrose

This leaflet summarizes important information about Kogenate FS with vial adapter. Please read it carefully before using this medicine. This information does not take the place of talking with your healthcare provider, and it does not include all of the important information about Kogenate FS. If you have any questions after reading this, ask your healthcare provider.

Do not attempt to self-infuse unless you have been taught how by your healthcare provider or hemophilia center.

What is Kogenate FS?

Kogenate FS is a medicine used to replace clotting factor (factor VIII or antihemophilic factor) that is missing in people with hemophilia A (also called “classic” hemophilia). Hemophilia A is an inherited bleeding disorder that prevents blood from clotting normally.

Kogenate FS is used to treat and control bleeding in adults and children with hemophilia A. Your healthcare provider may give you Kogenate FS when you have surgery. Kogenate FS can reduce the number of bleeding episodes when used regularly (prophylaxis). Kogenate FS can reduce the risk of joint damage in children.

Kogenate FS is not used to treat von Willebrand Disease.

Who should not use Kogenate FS?

You should not use Kogenate FS if you

are allergic to rodents (like mice and hamsters).

are allergic to any ingredients in Kogenate FS.

Tell your healthcare provider if you are pregnant or breast-feeding because Kogenate FS may not be right for you.

What should I tell my healthcare provider before I use Kogenate FS?

Tell your healthcare provider about all of your medical conditions.

Tell your healthcare provider and pharmacist about all of the medicines you take, including all prescription and non-prescription medicines, such as over-the-counter medicines, supplements, or herbal remedies.

Tell your healthcare provider if you have been told you have heart disease or are at risk for heart disease.

Tell your healthcare provider if you have been told that you have inhibitors to factor VIII (because Kogenate FS may not work for you).

What are the possible side effects of Kogenate FS?

You could have an allergic reaction to Kogenate FS. Call your healthcare provider right away and stop treatment if you get

17

rash or hives

itching

tightness of the chest or throat

difficulty breathing

light-headed, dizziness

nausea

decrease in blood pressure

Your body can also make antibodies, called “inhibitors,” against Kogenate FS, which may stop Kogenate FS from working properly. Consult with your healthcare provider to make sure you are carefully monitored with blood tests for the development of inhibitors to factor VIII.

Other common side effects of Kogenate FS are

Local injection site reactions (pain, swelling, irritation at infusion site)

Infections from implanted injection device

Tell your healthcare provider about any side effect that bothers you or that does not go away.

Finding veins for injections may be difficult in young children. When frequent injections are required your child's healthcare provider may propose to have a device surgically placed under the skin to facilitate access to the bloodstream. These devices may result in infections.

These are not all the possible side effects with Kogenate FS. You can ask your healthcare provider for information that is written for healthcare professionals.

How do I store Kogenate FS?

Do not freeze Kogenate FS.

Store Kogenate FS at +2°C to +8°C (36°F to 46°F) for up to 30 months from the date of manufacture. Within this period, Kogenate FS may be stored for a period of up to 12 months at temperatures up to +25°C or 77°F.

Record the starting date of room temperature storage clearly on the unopened product carton. Once stored at room temperature, do not return the product to the refrigerator. The product then expires after storage at room temperature, or after the expiration date on the product vial, whichever is earlier. Store vials in their original carton and protect them from extreme exposure to light.

Reconstituted product (after mixing dry products with wet diluent) must be used within 3 hours and cannot be stored.

Throw away any unused Kogenate FS after the expiration date.

Do not use reconstituted Kogenate FS if it is not clear to slightly cloudy and colorless.

What else should I know about Kogenate FS and hemophilia A?

Medicines are sometimes prescribed for purposes other than those listed here. Do not use Kogenate FS for a condition for which it is not prescribed. Do not share Kogenate FS with other people, even if they have the same symptoms that you have.

This leaflet summarizes the most important information about Kogenate FS. If you would like more information, talk to your healthcare provider. You can ask your healthcare provider or pharmacist for information about Kogenate FS that was written for healthcare professionals.

18

Instructions for use

How should I take Kogenate FS?

Do not attempt to self-infuse unless you have been taught how by your healthcare provider or hemophilia center.

See the step-by-step instructions for reconstituting Kogenate FS at the end of this leaflet and the specific infusion instruction leaflet provided.

You should always follow the specific instructions given by your healthcare provider. The steps listed below are general guidelines for using Kogenate FS. If you are unsure of the procedures, please call your healthcare provider before using.

Call your healthcare provider right away if bleeding is not controlled after using Kogenate FS.

Your healthcare provider will prescribe the dose that you should take.

Your healthcare provider may need to take blood tests from time to time.

Talk to your healthcare provider before traveling. You should plan to bring enough Kogenate FS for your treatment during this time.

Carefully handle Kogenate FS. Dispose of all materials, including any leftover reconstituted Kogenate FS product, in an appropriate container.

Reconstitution and use of Kogenate FS

Always work on a clean surface and wash your hands before performing the following procedure. Use only the components for reconstitution and administration that are provided with each package of Kogenate FS. If a package is opened or damaged, do not use this component. If these components cannot be used, please contact your healthcare provider. If you have any questions about Kogenate FS contact Bayer at 1-888-84-BAYER (1-888-842-2937).

1. Warm the unopened diluent and the concentrate to a temperature not to exceed 37°C or 99°F.

2. Remove protective cap from the vial (A). Aseptically cleanse the rubber stopper with alcohol, being careful not to handle the rubber stopper.

3. Place product vial on a firm, non-skid surface. Peel off the paper cover on the vial adapter plastic housing. Do not remove the adapter from the plastic housing. Holding the adapter housing, place over the product vial and firmly press down (B). The adapter will snap over the vial cap. Do not remove the adapter housing at this step.

4. Holding the syringe by the barrel, snap the syringe cap off the tip (C). Do not touch the syringe tip with your hand or any surface. Set the syringe aside for further use.

19

5. Now remove and discard the adapter housing (D).

6. Attach the prefilled syringe to the threaded vial adapter by turning clockwise (E).

7. Grasp the plunger rod by the top plate. Avoid touching the sides and threads of the plunger rod. Immediately attach the plunger rod by turning it firmly clockwise into the threaded syringe rubber stopper (F).

8. Inject the diluent by slowly pushing down on the plunger rod (G).

9. Swirl vial gently until all material is dissolved (H). Do not shake vial. Be sure that the powder is completely dissolved. Do not use solutions containing visible particles or that are cloudy.

10. Withdraw solution into the syringe by holding the vial on end above the vial adapter and syringe (I) then draw the plunger rod out slowly and smoothly. Ensure that the entire content of the vial is drawn into the syringe.

11. With the plunger rod in place, remove the syringe from the vial adapter (the latter should remain attached to the vial). Attach the syringe to the administration set provided and inject intravenously (J). NOTE: follow instructions for infusion set provided.

20

12. If the same patient is to receive more than one bottle, reconstitute each bottle with the diluent syringe provided then combine solutions in a larger syringe (not provided) and administer as usual.

Rate of administration

The entire dose of Kogenate FS can usually be infused within 1 to 15 minutes. However, your healthcare provider will determine the rate of administration that is best for you.

Resources at Bayer available to the patient:

For Adverse Reaction Reporting contact:

Bayer Medical Communications 1-888-84-BAYER (1-888-842-2937)

Contact Bayer to receive more product information:

Kogenate FS Customer Service 1-888-606-3780

Bayer Reimbursement HELPline 1-800-288-8374

For more information, visit www.kogenatefs.com

Bayer HealthCare LLC Whippany, NJ 07981 USA

U.S. License No. 8

(License Holder: Bayer Corporation)

http://www.kogenatefs.com/

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