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ChemICare - Business Plan | documento riservato | 1

B u s i n e s s P l a n


indice

[01] OVERVIEW & BUSINESS IDEA

[01.1] OBIETTIVI E CONTESTO 4

[01.2] MISSION & VISION 5

[01.3] BACKGROUND 7

[01.4] BREVETTO ED INVENZIONE 7

[01.5] BUSINESS MODEL 8

[02] INNOVATION & ADDED-VALUE CHAIN

[02.1] VANTAGGI E INTERESSE POTENZIALE 11

[02.2] TEAM IMPRENDITORIALE 12

[02.3] ADVISORY BOARD & PARTNERS 13

[02.4] INNOVAZIONE, TECNOLOGIA E VALUE PROPOSITION 14

[02.5] IL TARGET PATOLOGICO 15

[03] MARKET ANALYSIS

[03.1] MARKET OVERVIEW & STATO DELL'ARTE 19

[03.2] LA SITUAZIONE COMUNITARIA: PROSPETTIVE E VANTAGGI 20

[03.3] FARMACI IN COMMERCIO IN UE CON CATEGORIA TERAPEUTICA (ATC) SIMILARE 23

[04] INDUSTRY ASSESSMENT: SITUAZIONE ATTUALE & BUSINESS CASES

[04.1] ORPHAN DRUGS 25

[04.2] MODULATORI NEGATIVI DI SOCE E TARGET FARMACOLOGICI SIMILARI 27

[05] STRATEGIC AND OPERATIVE PLAN

[05.1] STRUTTURA OPERATIVA 29

[05.2] PIPELINE PROGRAM & EVALUATION ROUNDS 30

[05.3] BREVETTO E STRATEGIE DI TUTELA 36

[05.4] PIANO DELLE RISORSE UMANE 37

[05.5] SEDE LEGALE E PERSONALITA' GIURIDICA 38

[05.6] START-UP INNOVATIVA E CARATTERE SOCIAL INNOVATION 38

[05.7] STRATEGIE DI R&S E IMPLEMENTATION PLAN 40

[06] FINANCIAL PLAN

[06.1] INVESTIMENTI E STRUMENTAZIONI 41

[06.2] STRATEGIA DI MARKETING 42

[06.3] INTRODUZIONE AI PIANI ECONOMICI E FINANZIARI 43

[06.4] PROSPETTI ECONOMICO–FINANZIARI 44


[01] OVERVIEW & BUSINESS IDEA

[01.1] OBIETTIVI E CONTESTO

Il presente business plan è stato elaborato al fine di descrivere e valutare la fattibilità tecnica, economica ed operativa legata

ad una nuova iniziativa imprenditoriale, proveniente dalla ricerca universitaria e dall'elevata attitudine tecnologica.

La Start-up ChemICare S.r.l., costituitasi in data 15 Dicembre 2016, è in fase di riconoscimento come Spin-off accademico

dell'Università del Piemonte Orientale e attiva nel settore dei principi attivi farmacologici, basati su piccole molecole uniche

al mondo, brevettate e biologicamente attive nel modulare l'apporto degli ioni di calcio in processi cellulari, talvolta

compromessi a causa di alterazioni e anomalie genetiche.

Nel mercato attuale, il limite chiave nello studio di questi particolari processi (e del relativo ruolo fisio e patofisiologico) è la

mancanza di modulatori potenti e selettivi che siano di interesse per il mondo farmaceutico e biotecnologico.

ChemICare unisce le competenze di esperti di chimica farmaceutica, farmacologia e biotecnologie al fine di sviluppare e

portare sul mercato una serie di nuovi composti unici al mondo, stante lo stato della tecnica. In particolare, una serie di

molecole brevettate, già testate e in via di sviluppo, risultano avere azione efficace per il trattamento di malattie rare ed ultra-

rare che insorgono in età neonatale o infantile e che comportano gravi disfunzioni a livello piastrinico (disordini emorragici e

trombotici) e muscolare (miopatie e displasie). Ad oggi, non vi è alcuna cura al mondo per le patologie target del progetto di

impresa.

Le small molecules ideate dal team ChemICare, attive nei meccanismi di segnalazione del calcio nelle cellule, dalle analisi

attuali di laboratorio, risultano:

portare il calcio da livelli patologici e anomali a livelli del tutto fisiologici;

essere efficaci in saggi non solo in vitro, ma anche ex vivo su biopsie di tessuto muscolare di pazienti;

non esercitare alcun effetto dannoso per le cellule alle concentrazioni efficaci;

essere metabolicamente stabili;

essere sintetizzabili attraverso metodologie semplici e di pochi step;

essere estendibili ad un ampio range di applicazioni, del tutto nuove o in sostituzione di terapie già presenti sul

mercato, con interessanti prospettive anche in patologie non orfane.

L'universo delle orphan drugs, e in generale dei trattamenti destinati alle malattie rare o “orfane”, può essere considerato

oggigiorno come uno degli scenari più floridi dell'intera industria farmaceutica mondiale.

Considerato il carattere cronico, debilitante e degenerativo della maggioranza di simili patologie, con un costo per paziente

ca.20 volte superiore alle non-orfane, il giro d'affari stimato supera i 150 miliardi di Euro annui.

Leader del settore sono Shire, Novartis, Amgen, Sanofi-Genzyme e PTC Therapeutics, che vantano, a partire dal 2000, casi

di acquisizioni multimilionarie verso piccole imprese operanti nel settore.

Ulteriori vantaggi per chi sviluppa farmaci a designazioni orfane si determinano dall'iter procedurale di commercializzazione


di tali composti: dati i numeri risicati, sono a disposizione dei pazienti anche farmaci ancora in fase di approvazione, c'è una

riduzione dei tempi legati al lavoro dei comitati etici e sono previsti programmi personalizzati per singolo paziente, a

carattere sperimentale e non, oltre a tutta una serie di agevolazioni sul piano economico.

[01.2] MISSION & VISION

La mission di ChemICare consta nel condurre internamente la fase pre-clinica di sviluppo delle proprie molecole

brevettate, perfezionando tutti gli step necessari per l'avvio dei trials clinici,

attraverso gli iter vigenti di validazione, regolati in Italia dall’ISS (Istituto Superiore

di Sanità) e dall’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco).

Il meccanismo di segnalazione di riferimento è il cosiddetto SOCE (Store Operated

Calcium Entry), che consiste nell’ingresso di calcio attraverso la membrana cellulare

in risposta ad una deplezione di tali ioni nel reticolo endoplasmatico.

I composti ChemICare risultano molto efficaci come modulatori negativi del SOCE,

sia in modelli cellulari associabili alle patologie rare che colpiscono prevalentemente

l'apparato muscolo-scheletrico e il sistema circolatorio, sia in biopsie ottenute da

pazienti che ne sono affetti.

Il progetto è entrato ora nella sua fase cruciale di sviluppo, anche grazie alla

disponibilità, negli ultimi 18 mesi, di campioni ex-vivo provenienti dai laboratori

partner dell'Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma, unico ente di ricerca e di

cura in Italia specializzato nel trattamento di simili patologie rare e ultra-rare.

ChemICare si propone di diventare la nuova realtà di riferimento nazionale e internazionale per migliorare il trattamento di

gravi condizioni patologiche, legate ad alterazioni dei livelli intracellulari di calcio, grazie ad un nuovo approccio

farmaceutico e farmacologico applicato alle life sciences. Inoltre, uno dei prossimi obiettivi della company sarà quello di

estendere questo approccio farmacologico anche ad altre patologie associabili ad alterazioni del SOCE, in particolare

psoriasi, pancreatite acuta e cancro.

- Store Operated Calcium Entry


[01.3] BACKGROUND

ChemICare si configura come Spin-off Accademico dell'Università del Piemonte Orientale afferente al Dipartimento di

Scienze del Farmaco.

Il Laboratorio di Farmacologia del Prof. Genazzani è attivo dal 2004 e conduce ricerche sui meccanismi fondamentali alla

base delle vie di segnalazione calcio-dipendenti nelle neuroscienze e nella biologia del cancro. Nel corso degli anni, sono

stati avviati una serie di contratti di collaborazione e service con importanti realtà farmaceutiche (Sigma-Tau, GSK) e

industriali (Kerry Ingredients, Roquette), oltre alla collaborazione in corso con il Gruppo Angelini per lo sviluppo di inibitori

di NAMPT (nicotinamide fosforibosil transferasi), brevettati internazionalmente e licenziati.

Il Synthetic Medicinal Chemistry Group dell'Università del Piemonte Orientale, al cui interno operano ricercatori già autori

di vari brevetti e di alcune realtà imprenditoriali di Spin-off, progetta e sintetizza a partire dal 2003, anche conto-terzi,

molecole biologicamente attive, avvalendosi di importanti competenze nel campo del molecular modelling ed ottenendo

prestigiosi finanziamenti (Telethon, AIRC, Fondazione Cariplo e MIUR). Oltre alla collaborazione in corso con il Gruppo

Angelini, sono state intrapresi rapporti scientifici con Chiesi Farmaceutici, Nerviano Medical Sciences, ABC Farmaceutici e

Antalgenics. Con quest’ultima azienda spagnola, il gruppo di Chimica Farmaceutica ha brevettato e sviluppato tre molecole

capsaicinoidi in procinto di intraprendere uno studio preclinico come trattamento topico per la psoriasi.

[01.4] BREVETTO ED INVENZIONE

A fronte delle collaborazioni scientifiche tra i due gruppi, focalizzate sui meccanismi intracellulari e sulle alterazioni legate a

segnali calcio-dipendenti, i tre soci proponenti hanno elaborato e depositato, nel corso del primo semestre 2016, una

domanda di priorità nazionale per invenzione industriale attraverso procedura universitaria, dal titolo: “Modulatori del

SOCE, loro composizioni e impieghi”, datata 08 giugno 2016.

Consulente mandatario incaricato è la Dott.ssa Cristina Freyria della società Buzzi, Notaro & Antonielli d'Oulx.

A seguito di emissione, in data 06 dicembre 2016, del rapporto di ricerca da parte dell'Ufficio Italiano Brevetti, in cui

l'esaminatore riconosce il soddisfacimento dei requisiti di novità e altezza inventiva per tutte le rivendicazioni della domanda

di brevetto (N.4 citazioni di tipo “A”) ed il conseguente carattere totalmente positivo dell’opinione di brevettabilità, la

priorità brevettuale è stata estesa come domanda internazionale nr. PCT/IB2017/053355 in data 7 giugno 2017.

Contestualmente, ChemICare ha formalizzato il proprio interesse all'acquisizione in licenza al titolare effettivo –

Università del Piemonte Orientale, esercitando il diritto di prelazione che i vigenti regolamenti interni garantiscono agli

inventori (Genazzani, Pirali, Riva) ai fini dell'usufruibilità e della valorizzazione dell'invenzione. Sono tuttora in corso le

trattative di licenziamento del brevetto, che si concluderanno entro la fine del 2017.

Oggetto dell'invenzione sono una classe di composti in grado di modulare il SOCE (Store Operated Calcium Entry), loro

composizioni e loro impieghi in un ampio range di target farmacologici e terapeutici, comprendenti per esempio: malattie

epatiche e cardiovascolari, malattie degenerative del sistema muscolo-scheletrico, condizioni infiammatorie, disordini

autoimmuni e neurodegenerativi, cancro, sindromi mielodisplastiche.

Detti composti denotano, in-vitro ed ex-vivo, un valore aggiunto sostanziale nel trattamento di condizioni patologiche in cui


la modulazione del SOCE risulta un valido approccio terapeutico, in particolar modo, di malattie rare legate a mutazioni a

livello delle proteine Orai e STIM che regolano tale processo del SOCE, in particolare che determinano un eccessivo

ingresso di calcio capacitativo nella cellula (mutazioni gain-of-function).

Schema rappresentativo delle mutazioni gain-of-function in STIM1 e Orai1 note allo stato dell’arte.

[01.5] BUSINESS MODEL

L'idea di business di ChemICare fa seguito al grande interesse dell’industria farmaceutica per nuovi approcci terapeutici

verso patologie rare, o nuovi farmaci a designazione cosiddetta “orfana”. Allo stato della tecnica, le applicazioni sviluppate

non hanno competitors sul mercato (né diretti né indiretti) e sono indirizzate a patologie di cui oggi non esiste cura.

La library di molecole realizzate condurrà allo sviluppo di un nuovo farmaco di prima linea per il trattamento di malattie rare

e ultra-rare dell'infanzia, caratterizzate da mutazioni genetiche, e che colpiscono in particolare i muscoli scheletrici e le

piastrine, a partire da un numero di pazienti selezionati in Italia.

Come esplicitato nel successivo piano operativo, ChemICare condurrà internamente le fasi di sviluppo pre-clinico per i

lead compounds individuati. La società coordinerà a tal fine una serie di outsourced services (universitari e non), fino al

perfezionarsi degli studi pre-clinici, operando in tutto e per tutto in forma di dedicated pharma research firm.

Considerata la possibilità di un accesso preliminare e semplificato alla pipeline di sviluppo di farmaci orfani, la società

intende sottomettere la richiesta di designazione orfana al Comitato per i Prodotti Medicinali Orfani (COMP) presso l’EMA

delle proprie molecole in via di sviluppo una volta conclusi gli studi in vivo sull’animale transgenico (entro dicembre 2017).

Il business model comprende le attività di:


i) Valorizzazione dell’idea di business tramite lo sviluppo di nuovi composti brevettati come modulatori negativi del SOCE,

con efficace attività farmacologica per patologie rare e ultra-rare caratterizzate da mutazioni gain-of-function come Miopatia

ad Aggregati Tubulari (TAM), Sindrome di Stormorken e Sindrome piastrinica di York.

ii) Ricerca di partner industriali e finanziari in grado di sostenere lo sviluppo dei farmaci e la relativa sperimentazione pre-

clinica e clinica.

Il raggiungimento delle sopracitate milestones incrementerà il valore della tecnologia tale da poterne licenziare i diritti di

proprietà industriale ad altre organizzazioni e/o alle cosiddette manufacturing firms.

Va sottolineato come, ai sensi delle normative internazionali sui farmaci a designazione orfana, il composto potrà seguire una

fase preliminare all'accesso ai Clinical Trials su pazienti compassionevoli, individuati a livello di sperimentazione

ospedaliera al fine di condurre un test (2÷4 pazienti) che possa indicare benefici significativi e tollerabilità della terapia.

È auspicabile, in ogni caso, l'acquisizione (incorporation) o il sostegno finanziario attraverso opzioni di acquisto, da parte di

una company medio-grande per le fasi cliniche, tali per cui possano essere condotti gli sviluppi tecnologici, farmacologici,

ingegneristici e di marketing necessari.

ChemICare propone il proprio business model in stretto legame con il proprio piano strategico-operativo. Si auspica un

intervento in round-financing (finalizzato al raggiungimento delle milestones intermedie), anche in partnership con eventuali

investitori di rischio.

Lo sviluppo manageriale deriva dalla valorizzazione di competenze accademiche ed è facilitato dalle condizioni di contesto

in cui lo Spin-off è maturato e, ad oggi, localizzato, grazie alla Convenzione in corso di stipula con il Dipartimento di

Scienze del Farmaco dell'Università del Piemonte Orientale – Laboratorio di Farmacologia e grazie all'assistenza e

all'accompagnamento imprenditoriale fornito da Enne3 – Incubatore di impresa di Novara.


[02] INNOVATION & ADDED-VALUE CHAIN

[02.1] VANTAGGI E INTERESSE POTENZIALE

Da un punto di vista chimico-farmaceutico, tutte le molecole ChemICare sono ottenute attraverso un approccio cosiddetto

di Click Chemistry, tecnica che i proponenti hanno affinato negli ultimi 10 anni e che, in breve, permette la preparazione in

parallelo di un gran numero di molecole e di conseguenza un’esplorazione rapida ed efficace dello spazio chimico. Questo

consente, non solo di accelerare notevolmente il processo di drug discovery, ma di poter agevolmente modificare le molecole

– chemical refinement – per rispondere ad eventuali esigenze di tipo farmacocinetico e/o farmacodinamico che si presentino

in fase di sviluppo pre-clinico.

Vengono di seguito riassunti i principali vantaggi della library di molecole ChemICare:

piccole molecole organiche caratterizzate da spiccata facilità di sintesi

dimostrata assenza di citotossicità alle concentrazioni efficaci

comprovata stabilità metabolica in plasma murino

potenza e selettività verso le proteine chiave del SOCE (STIM1 e Orai1)

Vengono di seguito riassunti i principali motivi di stimolo per investimenti e traction sulla società:

serie di molecole sintetizzate e brevettate, di cui alcune con elevata specificità e comprovata efficacia in vitro ed ex

vivo

studi ex vivo già condotti su campioni da biopsie di pazienti affetti dalle patologie target

possibili concrete estensioni verso altri target terapeutici (psoriasi, pancreatite acuta e cancro)


[02.2] TEAM IMPRENDITORIALE

ChemICare persegue la propria vision grazie all'elevatissimo livello tecnico e scientifico dei propri soci fondatori,

ricercatori universitari di fama internazionale già attivi nelle collaborazioni con l'industria e nel technology transfer: il team

stesso è valore aggiunto per la società.

Tracey Pirali (PhD) – età 38

Professore associato in Chimica Farmaceutica presso UPO – Dipartimento di Scienze del Farmaco, ricercatore senior

del Laboratorio di Synthetic Medicinal Chemistry. Laurea in CTF, dottorato di ricerca in Scienza delle Sostanze

Bioattive, approda al UPO dopo alcune esperienze estere (CNRS di Parigi e School of Chemistry di Edimburgo). Il suo

principale interesse consiste nella sintesi di nuove molecole biologicamente attive, specialmente in campo oncologico.

Recentemente, si è interessata allo sviluppo di nuovi modulatori per i canali ionici di membrana (TRP, Orai, STIM),

con affinamento delle metodiche di click chemistry e reazioni multicomponente.

E' stata insignita del Premio Farmindustria 2012 per la propria attività di ricerca. E’ membro dal 2011 della Società

Chimica Italiana. Dal 2017 fa parte del Comitato Scientifico della European School of Medicinal Chemistry (ESMEC).

E’ inventore di tre domande di brevetto, di cui due licenziate a biotech companies.

Socio founder con quote al 45%, in ChemICare coprirà il ruolo di CTO e coordinerà le fasi di progettazione e sintesi

di molecole bioattive.

Beatrice Riva (PhD) – età 31

Assegnista di Ricerca post-doc presso il Dipartimento di Scienze del Farmaco – UPO. Laurea specialistica in

Biotecnologie mediche e farmaceutiche e dottorato di ricerca in Scienza delle Sostanze Bioattive. Ha lavorato, con

eccellenti risultati scientifici, su vari temi di ricerca, in particolare su nuovi composti e trattamenti per neuropatie,

leucemia e HIV, anche in collaborazione con laboratori clinici, universitari e ospedalieri, nazionali ed internazionali.

Socio founder con quote al 45%, in ChemICare coprirà il ruolo di CEO e coordinerà le fasi di sviluppo e valutazione

delle molecole da un punto di vista farmacologico e molecolare, responsabile dell'area di biologia cellulare, molecolare

e dei test comportamentali su animali.

Aurelio Serrao (PhD) – età 32

Assegnista di Ricerca post-doc presso l’Università di Camerino. Laurea specialistica in Biologia Molecolare e dottorato

di ricerca focalizzato allo studio della patogenesi molecolare ed immunologica degli agenti responsabili della Malaria.

Ha lavorato con eccellenti risultati scientifici in particolare sulla patogenesi della malaria focalizzandosi sullo studio di

molecole in grado di ridurre la fertilità delle zanzare responsabili della patologia. Dopo alcune esperienze all’estero

durante il periodo di dottorato, attualmente si occupa dello studio degli ormoni nella zanzara come possibile target per

nuovi insetticidi.

È socio fouder e Chief Strategy Officer (CSO) della start-up Biovecblok S.r.l. (Camerino (MC), Italy) che ha

l’obiettivo di utilizzare dei tools naturali contro patologie trasmesse dalle zanzare, sviluppando delle strategie

alternative e innovative in grado di superare i limiti degli approcci già esistenti. Biovecblok S.r.l. vanta numerosi premi

e riconoscimenti, fra cui il terzo posto alla Global Social Venture Competition, World Final 2017 (Berkley Haas), con il

progetto Atlas, una possibile alternativa all'uso di Bacillus thuringiensis contro le zanzare portatrici di patologie


(10.000$ prize). Fra gli altri premi e riconoscimenti si ricordano: E-Capital 2017 (20.000€ prize), Finalista a Startup

BioinItaly 2017, con il progetto Atlas, 1st classificato a Global Social Venture Competition 2017, Italian round, con il

progetto Atlas (10.000€ prize), Finalista a PNI 2016 con il progetto Atlas, Vincitore della menzione speciale al Premio

Marzotto 2016 (25.000€ prize), 1st classificato a Start Cup Marche 2016, con il progetto Atlas (10.000€ prize), 1st

classificato a Industry 4.0 competition, Marketplace Ancona, Finalista a E-Capital 2016, 2nd a Start Cup Marche 2015,

con il progetto Biovecblok, insetticidi innovativi (8.000€ prize).

È socio con quote al 10%, in ChemICare coprirà il ruolo di CFO e affiancherà le fasi di strategia aziendale, in modo

tale da rendere il business scalabile e costruire sistemi e processi in grado di supportare la crescita futura.


[02.3] ADVISORY BOARD & PARTNERS

Prof. Antonio Ferrer-Montiel: Professore Ordinario di Biochimica e Biologia Molecolare e Direttore dell’Istituto di Biologia

Cellulare e Molecolare presso l’Università di Elche, inventore di 27 brevetti depositati di cui 11 attualmente concessi,

founder di 5 compagnie farmaceutiche con globalmente 11 prodotti farmaceutici e cosmeceutici sul mercato. Collabora

strettamente con la Prof.ssa Pirali da cinque anni allo sviluppo di un farmaco antipsoriasico e apporterà a ChemICare il suo

expertise sugli aspetti di gestione imprenditoriale, proprietà intellettuale e found raising.

Prof. Claudio Jommi: dapprima ricercatore presso l'Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri e l'Istituto di Economia

Sanitaria, ha svolto poi attività di ricerca e formazione presso l'Università Bocconi su Economia e Management Sanitario.

Dal 2007 è Professore Associato di Economia Aziendale presso il Dipartimento di Scienze del Farmaco dell’Università del

Piemonte Orientale e dal 1997 Responsabile scientifico dell’Osservatorio Farmaci (Cergas Bocconi).

Prof. Enrico Bertini: responsabile dell'Unità di Malattie Neuromuscolari e Neurodegenerative, nonché responsabile dei test

diagnostici e coordinatore della sperimentazione clinica per il Dipartimento di Neuroscienze e Neuroriabilitazione, Ospedale

Pediatrico Bambino Gesù di Roma, al cui interno, è attivo l'ambulatorio di malattie rare: di natura multidisciplinare,

raccoglie un'ampia gamma di specialisti esperti che collegialmente valutano il paziente con caratteristiche complesse, al fine

di programmare il più preciso iter diagnostico/terapeutico.

Giorgio Tasca: ricercatore presso l'Istituto di Neurologia dell'Università Cattolica – Area Neuroscienze Policlinico Gemelli

(Roma) ed esperto internazionale nell’ambito della distrofia muscolare e di altre gravi malattie muscolari degenerative.

Apporterà al progetto il proprio expertise sugli aspetti clinici e di sperimentazione su paziente.

Matteo Garibaldi: ricercatore presso il Dipartimento di Neurologia e Psichiatria – Unità malattie Neuromuscolari

dell'Università La Sapienza di Roma. È esperto pre-clinico e clinico su studi sperimentali legati alle mutazioni Orai e alle

patologie muscolo-scheletriche ad esse correlate.

Prof. Giorgio Grosa: è professore associato di Chimica Farmaceutica presso il Dipartimento di Scienze del Farmaco –

Università del Piemonte Orientale, esperto in chimica farmaceutica analitica. Collabora da anni con il team di ChemICare

e seguirà in particolare le fasi di studio della stabilità chimico-fisica e metabolica dei composti in via di sviluppo.


[02.4] INNOVAZIONE, TECNOLOGIA E VALUE PROPOSITION

Il calcio (Ca2+) è uno ione che, attraverso specifiche vie di segnalazione, è in grado di regolare una vasta gamma di funzioni

cellulari, come ad esempio: secrezione, controllo della trascrizione, divisione e apoptosi.

Lo Store Operated Calcium Entry (SOCE), regolando la concentrazione di calcio nella cellula, è un meccanismo molecolare

molto diffuso nelle cellule animali. In cellule endoteliali, muscolari, epidermiche e in linee cellulari di cancro, le correnti

associate al SOCE possono presentare caratteristiche biofisiche alterate.

Gli studi condotti da ChemICare si concentrano sull'applicazione di modulatori del SOCE nel trattamento di malattie

causate da mutazioni genetiche che determinano un SOCE anomalo.

Mutazioni gain-of-function portano principalmente a disordini a livello muscolare, ma si riscontrano anche miopatie

congenite e disturbi associati a formazione di trombi causati da un difetto di attivazione piastrinica. La tabella sottostante

sintetizza e schematizza tali concetti.

La value proposition della società fa fronte ad un limite conclamato nello studio del SOCE e del suo ruolo fisiologico e pato-

fisiologico, dato dalla mancanza di modulatori potenti e selettivi, con specificità verso le molecole STIM1 e Orai1.

ChemICare ha unito il know-how in ambito di click chemistry e l’expertise in calcium signaling, progettando una library

di molecole innovative in grado di soddisfare i requisiti di applicabilità clinica. Questo ha permesso di identificare e

selezionare alcuni potenti modulatori negativi del SOCE, utili nel trattamento delle patologie sopra-citate.

Tali composti, a differenza di altri già noti, non inducono effetti citotossici nei modelli cellulari alle concentrazioni capaci di

riportare il SOCE a livelli fisiologici.

[02.5] IL TARGET PATOLOGICO

Le mutazioni gain-of-function di STIM1 o Orai1 interessano prevalentemente i muscoli scheletrici e le piastrine: pazienti con

tali mutazioni presentano un ampio spettro di sintomi che interessano più organi, di diversa intensità, progressione ed età di

Mutazioni a carico del SOCE e condizioni patologiche correlate


insorgenza.

Sono tre le patologie che più di altre riconducono a mutazioni in una di queste due proteine: miopatia con aggregati tubulari,

sindrome di Stormorken e sindrome di York.

La miopatia con aggregati tubulari (TAM) è una rara malattia della classe delle miopatie congenite, caratterizzata da ipotonia

e ipotrofia muscolare presente alla nascita e da un grave e localizzato indebolimento del tono muscolare causati da

alterazioni istopatologiche del reticolo sarcoplasmatico (membrane presenti nel citoplasma che circonda le cellule

muscolari). Da un punto di vista clinico, la TAM provoca mialgie, crampi, rigidità muscolare con o senza debolezza.

Si tratta di una particolarissima sottoclasse delle distrofie muscolari che colpiscono l'infanzia, ancora priva di cura e con

un'incidenza, ad oggi, ancora sconosciuta (si stima in ca. 1 nuovo caso ogni 500 mila nascite). I bambini affetti presentano un

caratteristico viso allungato e, sovente, dismorfismi scheletrici. Nei casi ad evoluzione fatale, vi è una grave compromissione

della muscolatura respiratoria.

La Sindrome di Stormorken (STRMK) è una malattia rara che colpisce molti sistemi dell’organismo; scoperta nel 1985,

conta 6 casi pubblicati in Italia ai sensi delle statistiche Orphanet 2009 e meno di 20 casi nella letteratura mondiale;

l'incidenza stimata nei Paesi occidentali è inferiore a 3 per milione. Risulta priva di cura. Gli individui affetti di solito

mostrano trombocitopenia, carenza di piastrine in genere si traduce in ecchimosi e sanguinamento anomalo. Inoltre, spesso

presentano disturbi muscolari associati alla TAM. Un'altra caratteristica della sindrome Stormorken è la costrizione

permanente delle pupille degli occhi (miosi) o ancora asplenia, ittiosi (disordini genetici della pelle), dislessia associata ad

emicrania.

La York Platelet Syndrome (o sindrome piastrinica di York) è di recente identificazione ed è riconducibile ad una rara forma

genetica di trombocitopenia spesso accomunata alla Sindrome di Stormorken. Il fenotipo clinico della sindrome di York è

caratterizzato da una maggiore tendenza al sanguinamento, trombocitopenia, difetti di coagulazione, nonché debolezza

muscolare con atrofia a livello del muscolo scheletrico. La quasi totalità dei pazienti finora identificati con sindrome di York

soffrono inoltre di una maggiore tendenza al sanguinamento con epistassi, ecchimosi o emorragia post-partum. L’incidenza

della patologia è attorno a 2 per milione. Colpisce i neonati causando, diatesi emorragica, miopatia congenita e displasia

muscolare.


Le tabelle precedenti indicano le mutazioni gain-of-function a carico STIM1 e Orai1 (colonna 2), identificate sulla base di

studi scientifici (colonna 3) e relative patologie diagnosticate (colonna 4). I casi oggetto degli studi condotti e sopra-riportati

costituiranno verosimilmente la base sperimentale per gli studi su paziente, grazie alle collaborazioni già in essere fra

ChemICare e gli istituti di riferimento per un numero di circa 60 casi reali.

Secondo il Reg. CE n.141/2000, le malattie rare sono condizioni che minacciano la sopravvivenza o creano disabilità

croniche che colpiscono non più di 5 individui su 10.000, la cui diagnosi, prevenzione e cura non sono economicamente

sostenibili alle ordinarie condizioni di mercato.

Si considerano "ultra-rare" le malattie con frequenze individuali inferiori a 1 per milione di persone. È ritenuto dagli esperti

(specialmente in ambito pediatrico e neonatale) uno dei settori della medicina dove meglio si realizza il concetto di

"medicina come arte" (attraverso la creazione di protocolli innovativi di presa in carico), in cui l'integrazione tra l'assistenza

e la ricerca è più stretta al fine di migliorare la possibilità di diagnosi e prevenzione, nonché per avviare in molti casi percorsi

di terapia più mirati ed appropriati.

Mutazioni gain-of-function di STIM1 e Orai1


L'Italia è da anni molto attiva nell'ambito delle malattie rare e AIFA ha organizzato, nel corso del luglio 2015, il primo

"Orphan Drug Day" a Roma. Le osservazioni emerse sono incoraggianti: il 20 % della sperimentazione clinica nel nostro

paese è effettuata attraverso farmaci orfani – 117 trial clinici aperti dei quali l'80% in fase II o fase III e circa 70 farmaci già

a disposizione dei pazienti, con una riduzione dei tempi legati al lavoro dei comitati etici, l'istituzione di programmi

personalizzati o named patient e una più chiara gestione a livello europeo della sperimentazione clinica.

L'impatto dei farmaci orfani sul SSN è inoltre più basso delle attese: stando ai dati AIFA 2013, equivale al 4,65 % dell'intera

spesa farmaceutica. Esempi eccellenti della ricerca italiana sul tema annoverano aziende come Sanofi-Genzyme, Chiesi

Farmaceutici, Celgene, Shire Italia e Dompè.


[03] MARKET ANALYSIS

[03.1] MARKET OVERVIEW & STATO DELL'ARTE

Il report di EvaluatePharma del 2014 sulle Orphan Drugs sottolinea l’assoluto potenziale di mercato e i trend attuali su tali

patologie. Il giro d’affari globale si attesta sui 175B$, con un costo medio per paziente ca.20 volte superiore alla media delle

patologie non-rare, anche considerando il livello di cronicità e di degenerazione delle relative condizioni patologiche.

Gli operatori di venture capital che investono in aziende e start-up operanti in nuovi principi attivi in fase early-stage a

designazione orfana, nel biennio 2012-2014 hanno visto incrementare i propri ritorni complessivi di oltre 1 miliardo di

dollari.

I trials clinici di Fase II e III di una orphan drug, considerati i canali protetti e il limitato numero di pazienti-test, costano

meno della metà di un farmaco comune, a parità di tempistiche di sviluppo e con un ROI rispetto al potenziale di successo

doppio rispetto alle non-orphan, con percentuali di successo superiori se comparate a molecole di questa tipologia nella

medesima fase.

Sono principalmente 3 i problemi riguardanti lo sviluppo e il commercio dei farmaci orfani nei Paesi che hanno adottato

normative a riguardo:

i) È nota una difficoltà nell'allestimento di studi clinici data dalla scarsità dei pazienti o, ancora, dalla loro disaggregazione

(territoriale e informativa, o legata alla mancanza di associazioni di pazienti); ciò renderebbe la rilevanza clinica inefficace

ed economicamente insostenibile, bloccando lo sviluppo dei principi attivi alla sola fase sperimentale, quando non sussistano

collaborazioni attive con centri specializzati e/o associazioni dei pazienti.

ii) Il trattamento con simili farmaci è assai caro e spesso la sorveglianza post-marketing è necessaria per monitorare il profilo

sanitario, di efficacia, di sicurezza e di costo/beneficio; tutto questo, con notevole impatto sui sistemi sanitari nazionali. Va

tenuto conto che la maggior parte di esse riguarda malattie croniche debilitanti senza alcuna cura alternativa presente sul

mercato e senza alcuna casistica significativa.

iii) I trials e l'accesso al mercato di simili farmaci sono necessariamente più soggetti all'apporto pubblico e/o a canali

legislativi specifici; fattore che, sinora, ha contrassegnato una netta demarcazione tra le grandi multinazionali, autonome in

tutto l'iter di sviluppo, e le pharma companies medio-grandi. I vantaggi legislativi sono illustrati nei paragrafi successivi.

[03.2] LA SITUAZIONE COMUNITARIA: PROSPETTIVE E VANTAGGI

I farmaci orfani (e in generale tutti i trattamenti per le malattie rare) sono regolati a regime CE dall’EMA (European

Medicines Agency) attraverso il COMP (Committee for Orphan Medicinal Products).

A questo livello, sono previsti benefici per le aziende sviluppatrici di una nuova orphan designation per prodotto medicale,

con particolare attenzione alle PMI e comprendenti:

assistenza al protocollo di sviluppo e follow-up (consulenza su sperimentazioni necessarie);

investigazioni pre-autorizzative al fine di garantire una migliore conformità ai requisiti della regolamentazione

vigente;


riduzione degli oneri post-autorizzativi, sgravi fiscali, accesso diretto alla procedura centralizzata e accesso

prioritario a programmi di ricerca finanziata comunitaria;

esclusiva di mercato di 10 anni (estesi a 12 nel casi di farmaci pediatrici).

Gli obiettivi attualmente perseguiti dalle autorità europee sono:

incoraggiare l’industria farmaceutica e biotech a dedicarsi alla R&D dei farmaci orfani

incentivare le PMI competenti a partecipare a questo sviluppo in settori specializzati

favorire parallelamente lo sviluppo della conoscenza di queste malattie e del loro ambiente

migliorare la comunicazione e gli scambi tra i diversi centri di ricerca, le istituzioni, i pazienti e le loro associazioni

Il SSN in Italia sin dal 1999 ha indicato il proprio interesse prioritario per le malattie rare; dal 2001 è istituito presso il

Ministero della Salute tramite il D.M. 279/2001 il network nazionale di queste patologie, al fine di definire le regole per le

esenzioni, per identificare le specifiche misure protettive per i pazienti, per attivare la sorveglianza e per promuovere

l'informazione e la formazione, attraverso le strutture regionali aderenti.

Nodi principali della Rete sono i Presidi accreditati, preferibilmente ospedalieri, appositamente individuati dalle Regioni tra

quelli in possesso di documentata esperienza nella diagnosi e nella cura di specifiche malattie rare (conteggiate in 284

ripartite in 47 gruppi – con 109 nuove identificazioni in corso di riconoscimento). Tali Presidi operano secondo protocolli

clinici concordati e collaborano con i servizi territoriali e i medici di famiglia per la presa in carico e la gestione del

trattamento. La sorveglianza è centralizzata attraverso l'istituzione del Registro nazionale delle malattie rare presso l'Istituto

Superiore di Sanità, al fine di ottenere a livello nazionale un quadro complessivo della diffusione delle malattie rare e della

loro distribuzione sul territorio e migliorare la conoscenza riguardo a cause e fattori di rischio ad esse associati.

Ai sensi dell'art. 8.1 del Regolamento, il farmaco orfano gode di un periodo decennale di esclusiva di mercato, durante il

quale nessuna autorizzazione all'immissione in commercio può essere concessa a un prodotto simile per le stesse indicazioni

terapeutiche.

Oggigiorno, oltre 50 farmaci orfani sono stati approvati a livello ministeriale, mentre è regolato l'utilizzo off-label di un

ulteriore farmaco ritenuto indicato alla cura di una malattia rara, a discrezione del medico curante in caso di assenza di

trattamenti alternativi. Ciò aprirebbe la strada alla cura attraverso sperimentazione compassionevole – legge Di Bella –

oppure in Autorizzazione Temporanea d’Uso di farmaci in Fase clinica II o III non ancora autorizzati.

L'assegnazione dell'approvazione all'immissione in commercio non implica l'immediata disponibilità del farmaco in tutti i

Paesi dell'Unione Europea. Chi possiede l'approvazione alla commercializzazione decide in anticipo sullo stato della sua

commercializzazione in ciascun Paese e il farmaco (sia esso ospedaliero o da distribuzione) attraverserà quindi diversi

passaggi nazionali, al fine di porre le condizioni per la sua gestione e per pattuirne il costo.

L'accesso precoce ad un farmaco per i pazienti può essere possibile prima che sia stata accordata l'autorizzazione

all'immissione in commercio all'industria farmaceutica che lo sviluppa, principalmente durante la terza fase della

sperimentazione clinica e quando si presumono fortemente la sua sicurezza ed efficacia. Possono presentarsi due casi:

richiesta di autorizzazione all'immissione in commercio in corso di trasmissione alle Autorità competenti e


contestuale richiesta di autorizzazione d'uso valida per un arco di tempo limitato nel Paese interessato;

richiesta da parte del medico alle autorità amministrative di un'autorizzazione temporanea nominativa valida per

uno specifico paziente e per un arco di tempo limitato nel Paese interessato, anche a scopo di uso compassionevole.

Il portale Orpha.net ha così sintetizzato le caratteristiche di accesso ai farmaci orfani in Europa sul proprio portale,

evidenziando come, tenuto conto di quanto detto sopra, in paesi come Germania, Francia e Svezia si abbia accesso rapido

all'autorizzazione al commercio, mentre in quasi tutti gli Stati sia contemplato un accesso precoce; inoltre, Francia, Paesi

Bassi e Portogallo prevedono l'assegnazione di misure specifiche, anche in coordinamento con l'OMS.


[03.3] FARMACI IN COMMERCIO IN UE CON CATEGORIA TERAPEUTICA (ATC) SIMILARE

COAGADEX® (human coagulation factor X)

Indicato per il trattamento e la profilassi di episodi emorragici e per la gestione peri-operatoria dei pazienti con deficit

congenito del fattore X e in casi specifici di emofilia, presso adulti o bambini over-12.

Autorizzazione al commercio del: 16/03/2016 Titolare: Bio Products Laboratory, Ltd Target market: <2.000 pazienti al mondo / assunzione: quotidiana, endovenosa Prezzo stimato: 250÷400 $ (per dose mensile)

DEFITELIO® (defibrotide)

Indicato nel trattamento della malattia veno-occlusiva epatica grave (VOD), nota anche come sindrome da ostruzione

dei sinusoidi nel trapianto di cellule staminali emopoietiche, presso adulti, bambini e lattanti con oltre 1 mese di età.

Autorizzazione al commercio del: 18/10/2013 Titolare: Gentium S.p.A. Target market: <1.000 pazienti al mondo / assunzione: quotidiana, endovenosa per due ore Prezzo stimato: 4.500 € (confezione 10 flaconi)

NPLATE® (romiplostim)

Indicata per i pazienti affetti da ITP – porpora trombocitopenica idiopatica o morbo di Werlhof, malattia

autoimmunitaria del sangue caratterizzata da piastrinopenia. La forma cronica colpisce gli adulti tra i 20 e i 40 anni, è

prevalente nel sesso femminile e si sviluppa dopo sindromi emorragiche leucemiche o di tipo piastrinico.

Autorizzazione al commercio del: 04/02/2009 Titolare: Amgen Europe B.V. Target market: <10.000 pazienti al mondo / assunzione: settimanale via iniezione sottocutanea Prezzo stimato: 250$ (per singola iniezione)

TRANSLARNA® (ataluren)

Indicata per il trattamento della Distrofia muscolare di Duchenne presso pazienti deambulanti aventi più di 5 anni e

caratterizzati da una particolare mutazione genetica della patologia.

Autorizzazione al commercio del: 31/07/2014 Titolare: PTC Therapeutics, Ltd Target market: <1.000 pazienti al mondo / assunzione: quotidiana in 3 dosaggi da 250mg Prezzo stimato: 4.000€ (confezione da 30 flaconi) – Rimborsabile dal SSN


[04] INDUSTRY ASSESSMENT: SITUAZIONE ATTUALE & BUSINESS CASES

[04.1] ORPHAN DRUGS

Una recente indagine intitolata “Acquiring orphans” e pubblicata nel 2014 da Nature America raccoglie i dati di business dei

farmaci orfani relativi al periodo 2008-2012. Dei 97 investimenti (intesi come opzioni, VC e acquisizioni) avvenuti tra il US

e UE, 28 riguardavano lo sviluppo di una orphan drug e 13 riguardavano un principio attivo comprendente almeno una

designazione orfana. Il 40% delle biotech companies acquisite ha in fase di sviluppo almeno una designazione orfana.

L'ammontare medio pre-exit investito verso il target orphan drug risulta pari a 50M$, contro i 60 della media delle non-

orphan, con un ROI pressoché equivalente da Fase I dei clinical trials (580%).

Dal punto di vista dell'industry, Novartis ha ottenuto il maggior numero di approvals per designazioni orfane nel periodo di

riferimento, seguita da GSK, Roche e Pfizer, con un rapporto sbilanciato FDA/EMA (usa vs. eu) di 8/1. Segue una serie di

recenti business cases internazionali.

Shire to Buy NPS Pharmaceuticals for 5.2B$ – Jan '15

Shire PLC è una multinazionale londinese leader nel settore delle malattie rare, con un valore capitalizzato in borsa di

oltre 30B£. NPS Pharma, con sede a Bedminster, New Jersey, sviluppa da anni nuove terapie per la cura di malattie rare

che provocano disordini all'apparato gastro-intestinale e al sistema endocrino. Due i farmaci a designazione orfana che

stanno concludendo l'iter di approvazione FDA: un polipeptide per il trattamento della sindrome da intestino corto e un

ormone per il trattamento del ipoparatiroidismo.

Amicus Therapeutics to acquire Scioderm for 229M$ (cash and stock) – Aug '15

Scioderm ha sede in North Carolina ed è una start-up titolare di un farmaco da poco entrato in fase clinica II per il

trattamento della epidermolisi bollosa (testata su 48 pazienti). Amicus Therapeutics Inc., con sede nel New Jersey, è

una multinazionale biotech orientata ai farmaci orfani, con un farmaco autorizzato al commercio (per il morbo di


Fabry) e ulteriori due linee in fase clinica per epidermolisi bollosa (dermatologica) e malattia di Pompe

(neuromuscolare).

Horizon in cash deal to acquire Crealta for 510M$ – Dec '15

Crealta è una start-up americana con focus prevalente nelle malattie orfane: ha ottenuto l'approvazione al commercio di

una proteina per il trattamento della gotta tofacea cronica severa. Horizon è irlandese ed orientata al mercato dell'artrite

reumatoide e delle osteoartrosi.

Savara Pharma acquires Serendex after a 60M$ round financing – June '16

Serendex, danese, sviluppa farmaci per la cura di condizioni respiratorie gravi, il cui Molgradex, (fase I dei trials), è

designato per fibrosi cistica, sindrome da stress respiratorio e PAP (proteinosi alveolare polmonare). Savara Pharma,

texana, è proprietaria del brevetto sul Aerovanc, nuovo dispositivo di somministrazione spray, oggi in fase III dei trials

clinici.

Una notizia considerevole, vista la natura geografica e lo stadio di sviluppo analogo a quello di Chemicare, è apparsa in data

8 Luglio 2016: MiaMed, spin-off della ricerca dell'Università di Bologna e dell'Incubatore AlmaCube, attiva nello sviluppo

di una innovativa terapia proteica per la cura della sindrome CDKL5, è stata acquisita dalla americana Amicus Therapeutics

per un ammontare, tra cash e azioni, di 6.5 M€ complessivi e sul cui progetto di sviluppo sono previsti oltre 80 M€ come

compensi agli inventori/ricercatori in caso di raggiungimento di milestones cliniche e commerciali. Il target è una rara

malattia degenerativa che colpisce un nuovo nato femmina ogni 10÷15 mila, nei primi anni di vita, provocando gravissimi

disturbi neurologici progressivi nella sua forma classica più acuta (60% dei casi).

Da sottolineare il fatto che in nessun brevetto depositato su modulatori del SOCE dalle aziende sopracitate compaiono tra le

indicazioni terapeutiche le malattie rare oggetto del progetto imprenditoriale di ChemICare.


[05] STRATEGIC AND OPERATIVE PLAN

[05.1] STRUTTURA OPERATIVA

La Mission di ChemICare Srls si fonda sullo sviluppo di due distinte linee di business farmacologico; tutte le risorse e gli

impieghi sono ben individuati e organizzati in misura preliminare e le milestone definite per ogni attività, tali da accrescere il

valore della company in una logica già ampiamente descritta di round-financing. I tasks che compongono il piano operativo

sono di seguito descritti:

i) “done” - o fasi già concluse a buon fine in sede di R&S dal team universitario proponente (valorizzate al costo aziendale

come patrimonio della società)

ii) “ongoing” - o fasi in corso, la cui conclusione è presumibile in un tempo antecedente o di poco successivo rispetto alla

costituzione della società

iii) “to do” - task-obiettivo a medio termine rispetto alla pipeline per società già costituita e presumibilmente finanziata

esternamente

R&D Functional

Assay in vitro

Functional Assay in vivo

Patenting

Design and synthesis of triazole-Pyr3 compounds as SOCE modulators

Chemical refinement

Optimization of methods to determine the activity of novel ChemICare-compounds targeting SOCE

Biological evaluation of the synthesized compounds

Generation of specific mutant cells

Calcium and immunocytochemistry experiments

Generation of other specific mutants

Biopsies and generation of muscle cell lines

Calcium experiments on myotubes

Transcriptional evaluation of myotubes

Drug likelihood

Pharmacokinetic studies

Other triazole-libraries

Generation of mice (service)

Expansion of mice

Pharmacological characterization


Other clinical application of SOCE modulators

[05.2] PIPELINE PROGRAM & EVALUATION ROUNDS

1a) Progettazione e sintesi di nuovi modulatori del SOCE Progettazione e sintesi delle molecole

Periodo di attuazione: LUG'14-DIC'14 Tempo impiegato: 600 h Collaborazioni esterne: N/A Valore di costo del task = € 10.000

Purificazione delle molecole selezionate Periodo di attuazione: APR'15-GIU'15 Tempo impiegato: 400 h Collaborazioni esterne: N/A Valore di costo del task = € 8.000 L’approccio di sintesi utilizzato per l’ottenimento dei composti triazolici è la cosiddetta click chemistry, ed in modo particolare la cicloaddizione di Huisgen azide-alchino rame (I)-catalizzata. La reazione permette di legare due entità separate con un triazolo, che, non solo rappresenta un linker strutturale rapido, ma ha la potenzialità di interagire con il target attraverso interazioni intermolecolari. E' stata progettata e sintetizzata una libreria di candidati in cui il triazolo sostituisce isostericamente il gruppo ammidico presente in inibitori noti, portando all’ottenimento di 80 prodotti che sono stati successivamente isolati per filtrazione. I 23 grezzi di reazione che hanno mostrato un’attività modulatoria sul SOCE, sono stati pertanto purificati e nuovamente valutati da un punto di vista farmacologico. 1b) Metodi biologici per la valutazione dell’attività delle molecole

Ottimizzazione delle metodiche di valutazione Periodo di attuazione: MAG'15-LUG'15 Tempo impiegato: 650 h Collaborazioni esterne: N/A Valore di costo del task = € 12.000

Test in vitro per la valutazione dell’attività delle molecole Periodo di attuazione: AGO'15-OTT'15 Tempo impiegato: 650 h Collaborazioni esterne: Dott.ssa Niemayer Valore di costo del task = € 14.000 L’esperimento chiave rappresentativo del SOCE prevede due fasi: deprivare la cellula di Ca2+ e aggiungere Ca2+ dall’ambiente extra-cellulare. Questo semplice ed efficace approccio sperimentale rimane valido per determinare tale fenomeno in differenti tipologie di valutazione biologica. I saggi volti a valutare gli effetti dei composti sintetizzati sul SOCE sono stati effettuati su due differenti linee cellulari: BV-2, linea cellulare microgliale immortalizzata di origine murina, e Jurkat, linea cellulare umana di linfociti T. Le analisi utilizzate per la misurazione delle correnti di Ca2+ intracellulare in relazione alla funzionalità dei canali ionici coinvolti, sono state svolte utilizzando sonde fluorescenti. Un primo screening generale con Fluo-4 applicato ai modelli cellulari indicati in precedenza, ha consentito di selezionare i composti con un effetto maggiormente significativo, successivamente confermato dal saggio con Fura-2AM in analoghe condizioni sperimentali, al fine di ottenere una valutazione biologica più accurata su singola cellula. Al termine del secondo screening effettuato sui primi 23 composti selezionati, 12 di questi hanno confermato la loro attività nei confronti del SOCE e tra di essi, per la prima volta sono stati identificati anche due composti in grado di potenziare selettivamente l’afflusso di calcio. Sono stati condotti anche esperimenti di elettrofisiologia mediante collaborazione con la Dott.ssa Niemayer al fine di valutare il ruolo delle molecole oggetto di studio sulla corrente ICRAC caratterizzante il SOCE. 2) Chemical refiniment e studi di relazione struttura-attività (SAR)

Studi di SAR degli analoghi triazolici del Pyr3 Periodo di attuazione: AGO'15-OTT'15 Tempo impiegato: 600 h Collaborazioni esterne: N/A Valore di costo del task = € 12.000 Gli studi effettuati hanno portato alla selezione di due hit compound: un modulatore negativo del SOCE (AL-1S). In una fase successiva, si è provveduto alla progettazione di analoghi strutturali dei composti precedentemente identificati, secondo un approccio classico di studio di SAR. Questa fase ha previsto la sintesi, la purificazione e la valutazione in-vitro di un nuovo set di 18 molecole, portando in ultimo all’identificazione del farmacoforo responsabile dell’attività biologica inibitoria/attivatoria del SOCE. 3) Modelli cellulari in-vitro esprimenti mutazioni d’interesse clinico

Generazione di modelli con mutazioni specifiche Periodo di attuazione: NOV'15-GEN'16 Tempo impiegato: 600 h


Collaborazioni esterne: N/A Valore di costo del task = € 15.000 Plasmidi wild-type e plasmidi esprimenti mutazioni in Orai1 e STIM1 presenti in pazienti affetti da miopatia con aggregati tubulari (TAM) sono stati trasfettati in cellule HEK, al fine di valutare il SOCE. I primi risultati ottenuti hanno evidenziato che il SOCE nelle cellule HEK over-esprimenti le forme wild-type delle proteine STIM1 o Orai1 risulta aumentato rispetto alle cellule di controllo. In seguito a trasfezione con tre forme mutate di STIM1, è stato riscontrato un significativo incremento del SOCE sia rispetto alla linea cellulare wild type che a quella di controllo. Un simile potenziamento del SOCE è stato ottenuto anche in seguito a trasfezione con due forme mutate di Orai1. È importante sottolineare come i dati ottenuti dimostrino che il fenotipo molecolare della miopatia con aggregati tubulari (TAM) può essere riprodotto in un modello in vitro adatto per lo studio dei composti sintetizzati. Su questi modelli sperimentali è stato valutato l’effetto del miglior modulatore negativo riscontrando che esso è in grado di inibire l’iper-attivazione del SOCE indotta dalle forme mutate delle proteine STIM1 e Orai1, con modalità concentrazione-dipendente. 4) Proprietà intellettuale e Brevetti

Deposito domanda di priorità brevettuale Periodo di attuazione: GIU'16 Tempo impiegato: N/A Collaborazioni esterne: dott.ssa Freyria Fava – Buzzi, Notaro & Antonielli d'Oulx Valore di costo del task = € 4.000 5) Caratterizzazione delle mutazioni di STIM1 e Orai1 in sistemi eterologhi

Generazione di altri modelli con mutazioni specifiche Periodo di attuazione: 4 mesi > APR'16-SET'16 Tempo impiegato: 800 h Collaborazioni esterne: N/A Valore di costo del task = € 15.000 Allo stato attuale sono stati generati 3 mutanti della proteina STIM1 e 2 mutanti della proteina Orai1, che rappresentano mutazioni riscontrate in pazienti italiani selezionati. Uno dei nostri obiettivi prioritari in fase di realizzazione consiste nel generare tutte le altre mutazioni riportate in letteratura (14 mutazioni comprendenti le tre già generate) Tale approccio permetterebbe di avere a disposizione l’intera matrice di mutazioni umane e di poter attuare un primo confronto fra esse correlando i fenotipi clinici a specifici segnali di Ca2+. Le mutazioni sono scelte in base alla frequenza di segnalazione e /o in relazione alla disponibilità di biopsie muscolari, associando i dati ottenuti nel modello eterologo in vitro con l’espressione nativa ex vivo. In una fase successiva, se verrà richiesta la conferma di ipotesi, potranno essere valutate anche altre mutazioni.

Caratterizzazione delle proteine mutate Periodo di attuazione: 2 mesi > LUG'16-AGO'16 Tempo impiegato: 300 h Valore di costo del task = € 10.000 6) Generazione di linee cellulari muscolari da biopsie di pazienti affetti da TAM

Generazione di linee cellulari muscolari Periodo di attuazione: 6 mesi > NOV'16-GEN'17 Tempo impiegato: 1.000 h Collaborazioni esterne: Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma Valore di costo del task = € 30.000 Le biopsie vengono effettuate con il dispositivo conchotome al fine di acquisire campioni di muscolo di media grandezza. Di routine possono essere ottenuti da 100 a 300 ng del tessuto muscolare per biopsia. Il tessuto muscolare ottenuto dai pazienti viene triturato, trattato con tripsina e posto in coltura. L'indice miogenico viene effettuato di routine mediante immunocitochimica utilizzando un anticorpo anti-desmina. 7) Caratterizzazione mutazioni di STIM1 e Orai1 in cellule muscolari derivate da biopsie minimamente invasive

Valutazione dei modulatori selezionati in cellule muscolari (miotubi) Periodo di attuazione: 8 mesi > DIC'16-LUG'17 Tempo impiegato: 1.200 h Collaborazioni esterne: Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma Valore di costo del task = € 30.000 I segnali di Ca2+ e le alterazioni nella regolazione del SOCE caratterizzanti le patologie, verranno valutati mediante saggio fluorimetrico a singola cellula. I principali approcci sperimentali che verranno applicati sono: (i) analisi del livello di [Ca2+] basale nei miotubi mutati; (ii) valutazione del SOCE dopo lo svuotamento dei depositi intracellulari di Ca2+; (iii) valutazione dell’effetto dei migliori modulatori negativi identificati.

Valutazione delle alterazioni trascrizionali in miotubi primari Tempo impiegato: 650 h Collaborazioni esterne: N/A Valore di costo del task = € 15.000 Condurremo un’analisi completa del genoma dei miotubi primari in coltura utilizzando la tecnica del microarray. È stata scelta la mutazione I115F poiché è una dei più frequenti in pazienti italiani e al tempo stesso porta al fenotipo più grave. I risultati sulle aberrazioni del trascrittoma in pazienti TAM saranno ulteriormente convalidati utilizzando mRNA da colture di miotubi provenienti da altri pazienti. È importante sottolineare che, comprendendo le modificazioni geniche che si verificano in questi pazienti, è possibile individuare il meccanismo molecolare attraverso il quale i modulatori negativi del SOCE sono in grado di ostacolare lo sviluppo della TAM.


8) Valutazione della drug-likeness degli hit compound selezionati, studi di metabolismo e farmacocinetica Drug-likeness, stabilità metabolica, farmacocinetica e tossicità

Periodo di attuazione: 6 mesi > MAR'17-AGO'17 Tempo impiegato: 1.500 h Collaborazioni esterne: Laboratorio di Analitica Farmaceutica UPO (Prof. Grosa) Valore di costo del task = € 30.000 Gli hit compounds identificati nelle fasi precedenti sono attualmente sottoposti ad una serie di studi volti a valutarne la drug-likeness, in vista dei successivi esperimenti in modello murino. Questo prevederà uno scale-up della via sintetica e la preparazione degli hit compounds da valutare in scala multigrammo. In particolare, sono previsti: a) studi di solubilità in ambiente acquoso, a differenti valori di pH; b) studi di stabilità chimica; c) studi di stabilità metabolica nel plasma e nei microsomi, sia murini che umani; d) studi di assorbimento gastro-intestinale, utilizzando cellule Caco; e) farmacocinetica in vivo, sia per somministrazione parenterale che orale; f) studi di tossicità in vivo. 9a) Progettazione, sintesi e valutazione biologica di nuove librerie di molecole

Nuove molecole a partire da Synta 66 e Ro2956 Periodo di attuazione: 6 mesi > MAG'17-DIC'17 Tempo impiegato: 1.500 h Collaborazioni esterne: N/A Valore di costo del task = € 30.000 Relativamente alla serie di molecole studiata fino ad oggi, la sostituzione della funzione ammidica con un anello triazolico è risultata in grado migliorare le proprietà modulatorie sul SOCE. Parallelamente allo sviluppo di tali analoghi triazolici, ChemICare si sta occupando di constatare se la sostituzione ammide-triazolo sia valida anche per altri inibitori noti in letteratura (ad esempio Synta66 e Ro2956), con l’obiettivo di scoprire altri modulatori potenzialmente brevettabili. 9b) Generazione e caratterizzazione di un modello murino di TAM

Generazione del modello murino KI-STIM1I115F Periodo di attuazione: 10 mesi > OTT'16-SET’17 Tempo impiegato: 1.600 h Collaborazioni esterne: PolyGeneTransgenics AG (Switzerland) Valore di costo del task = € 45.000 È in fase di sviluppo un modello in grado di fornire informazioni diverse da quelle proposte da i modelli murini presenti sul mercato. La strategia genetica knock-in manterrà il livello di espressione STIM1 ai livelli endogeni, rispecchiando totalmente la patologia umana. Questo modello sarà disponibile a ChemICare a partire da settembre 2017.

Caratterizzazione del modello murino Periodo di attuazione: 6 mesi > GEN'18-GIU'18 Tempo impiegato: 1.600 h Collaborazioni esterne: Lab. di Patologia Generale – Scuola di Medicina UPO Valore di costo del task = € 20.000 La caratterizzazione dei topi KI-STIM1I115F inizierà dal 1° mese di età, quando un numero sufficiente di animali topi saranno disponibili. Le caratteristiche macroscopiche e morfologiche dei topi saranno caratterizzati in collaborazione con l’Unità di Patologia dell'Università del Piemonte Orientale.

Valutazione di alterazioni del SOCE in miotubi isolate da topi e valutazione ematopoietica degli animali mutati Periodo di attuazione: 8 mesi > APR'18-NOV'18 Tempo impiegato: 1.400 h Collaborazioni esterne: N/A Valore di costo del task = € 25.000 Include valutazione delle alterazioni mediante l’esperimento rappresentativo del SOCE, che prevede due fasi: deprivare la cellula di Ca2+ e aggiungere Ca2+ dall’ambiente extra-cellulare. Questo semplice ed efficace approccio sperimentale rimane valido per valutare alterazioni in questo fenomeno confrontanto miotubi ottenuti da topi mutati e miotubi ottenuti da topi wild-type. Parallelamente verrà effettuata caratterizzazione ematopoietica sui topi KI-STIM1I115F attraverso biomarkers mediante collaborazione e supporto tecnico-scientifico del Dipartimento di Oncologia Sperimentale e Medicina Molecolare della Fondazione IRCCS Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori di Milano.

Test comportamentali nel modello murino Periodo di attuazione: 8 mesi > MAG'18-DIC'18 Tempo impiegato: 1.200 h Collaborazioni esterne: Lab. di Patologia Generale – Scuola di Medicina UPO Valore di costo del task = € 30.000 Test comportamentali, fra cui: l’Open Field Test, Running Wheel, Grip Strength, Inverted Screen Grip Strength e Involuntary Treadmill Running test. L'attrezzatura necessaria è disponibile nello stabulario universitario UPO.

Valutazione degli effetti dei composti nel modello murino Periodo di attuazione: 6 mesi > GEN'19-OTT’19 Tempo impiegato: 1.000 h Collaborazioni esterne: Lab. di Patologia Generale – Scuola di Medicina UPO Valore di costo del task = € 25.000


Verranno valutati gli effetti delle molecoleselezionate nel modello murino. L’obiettivo sarà quello di testare l’effetto terapeutico di queste molecole con diversi approcci sperimentali: (i) esperimenti in vitro sulle fibre muscolari per valutare l’effetto in acuto delle molecole; (ii) esperimenti volti a valutare la morfologia delle fibre muscolari in seguito a trattamento farmacologico; (iii) test comportamentali in seguito a somministrazione sia acuta che cronica delle molecole sintetizzate.

Al termine delle fasi sopra descritte, ChemICare avrà conseguito positivamente tutti gli obiettivi che precedono lo studio

pre-clinico:

i) individuazione di lead compounds dotati di attività farmacologica

ii) valutazione delle caratteristiche di stabilità chimico-fisica e metabolica

iii) valutazione preliminare della sicurezza

A latere di ciò, va sottolineato come la Start-up si avvarrà della consulenza e dei servizi di fornitori già individuati per la

prima individuazione della formulazione (APT-Sol Srls di Novara – spin-off di tecnologie farmaceutiche), del laboratorio di

Chimica Farmaceutica del Dipartimento di Scienze del Farmaco per le indagini tossicologiche, e del Laboratorio di

Farmacologia afferente allo stesso Dipartimento per quanto concerne mutagenesi e cancerogenesi.

Considerando che la Start-up è stata costituita come S.r.l.s. in data 15 Dicembre 2016, è significativo considerare i task

definiti “to-do” come i primi obiettivi effettivi della società, distribuiti in un orizzonte complessivo di 20 mesi. Valutazioni

sulla strutturazione aziendale, sulle prospettive di crescita, sul riscontro reale del lavoro multi-task e sugli investimenti da

compiere sono già state stabilite dal team di ChemICare.

La logica adottata è di tipo roundfinancing e di milestone-reaching, che permette di suddividere il finanziamento richiesto in

tranches da erogarsi dietro raggiungimento di tali obiettivi intermedi.

Nel settore biotech e pharma, la commercializzazione di un nuovo principio attivo avviene dopo il passaggio a diverse fasi

che ne sanciscono la validazione. Di certo, in presenza di un time-to-market esteso diventa fondamentale per gli sviluppatori

la ricerca di un partner/investitore che finanzi una o più fasi, gestite e coordinate dallo stesso Spin-off, al fine di non perdere

la pipeline progettuale degli outputs.

[05.3] BREVETTO E STRATEGIE DI TUTELA

La domanda di brevetto per Invenzione Industriale avente oggetto la nuova classe di composti ideati dal team e dal titolo

“Modulatori di SOCE composizioni e relativi usi” è stata depositata a livello internazionali attraverso procedura PCT (Patent

Cooperation Treaty) in data 7 giugno 2017, a titolarità UPO. ChemICare , esercitato il diritto prelazione sulla valorizzazione

industriale del brevetto, è ora in trattativa con l'Ateneo di riferimento per l'ottenimento di una licenza esclusiva a titolo

oneroso per la gestione e lo sfruttamento del brevetto (licensing-in). Seguendo il piano operativo sopra riportato, essa verrà a

trasformarsi in atto di piena cessione entro febbraio 2018. A tale riguardo, in capo a ChemICare graveranno le spese di

mantenimento e regionalizzazione (PCT fase II), oltre che oneri di licenza e acquisizione come di seguito schematizzati.

periodo attività costo effetto

lug17 accordo licensing-in brevetto - licenza esclusiva brevetto

dic17 down-payment licenza 5.000 Euro 1° esborso vs. upo

apr18 fase regionale PCT 30.000 Euro fase II – eu / us / asia

giu18 accordo di cessione brevetto (i) 10.000 Euro down-payment da contratto


gen19 Concessione e nazionalizzazione PCT 60.000 Euro granted patent & depositi nazionali

giu19 accordo di cessione brevetto (ii) 20.000 Euro 2° tranche contratto

Quale ulteriore strumento di tutela aziendale, l'azienda prevede di registrare il marchio comunitario ChemICare (EU – CTM

trademark) attraverso procedura EUTM–euipo entro il primo anno di attività e con una spesa complessiva di € 3.000.

[05.4] PIANO DELLE RISORSE UMANE

I costi del personale sono di seguito descritti per dipendenti operativi full-time di taglio senior e junior (da assumere con

rapporti scalari e/o a tutele crescenti di natura subordinata e non) – il computo nell'anno è inserito e calcolato

opportunamente nella Pipeline Program precedentemente illustrata.

Il vantaggio economico di somministrazione del lavoro verso i soci è conseguente allo status di Spin-off della società, nel

triennio considerato in tabella sottostante. Per il personale junior, sono prevedibili formule vantaggiose di inquadramento da

disciplina delle Start-up innovative, a partire dalla possibilità di contratti di apprendistato di alta formazione e ricerca in

esercizio di dottorato.

ruolo 2017 2018 2019

Beatrice RIVA CEO & Resp. Area molecolare/biotech 10.000€ 35.000€ 40.000€

Tracey PIRALI CTO & Resp. Area farmacologica 5.000€ 10.000€ 15.000€

Junior technician (i) Staff Studi biologici e test in-vivo 10.000€ 25.000€ 25.000€

Junior technician (ii) Staff Studi farmacologici 10.000€ 25.000€ 25.000€

35.000€ 95.000€ 105.000€


[05.5] SEDE LEGALE E PERSONALITA' GIURIDICA

ChemICare si è costituita con forma giuridica di società a responsabilità limitata semplificata in data 15 dicembre 2016

presso il Registro Imprese di Novara (REA NO – 240607 | P.Iva 02505930038), con sede legale presso l'Incubatore di

Impresa Enne3 in Novara, via AmicoCanobio 4/6 e sede operativa presso il Dip. Di Scienze del Farmaco UPO – Polo

Tecnologico di Sant'Agabio – Novara, via Bovio 6.

In data 24 luglio 2017 è stata apportata la prima sostanziale modifica di assetto societario presso il Notaio Cigliano di

Novara, in termini di conversione in S.R.L., di ri-capitalizzazione e di riassetto di quote e soci, considerato l'ingresso del

nuovo socio Serrao, relativa immissione di quote in sovrapprezzo (con costituzione di riserva di patrimonio) a fronte di

nuovi patti parasociali. Con 20.500 Euro di capitale sottoscritto, la compagine societaria è così ripartita:

ruolo quota nom. %

Beatrice RIVA Socio e mministratore unico 9.225€ 45%

Tracey PIRALI Socio – responsabile Pharma / R&D 9.225€ 45%

Aurelio SERRAO Socio – responsabile Finance / Marketing 2.050€ 10%

In qualità di Start-up innovativa, la società è inquadrata ai sensi del “Decreto Crescita” ed è ad oggi in fase di riconoscimento

lo status di Spin-off Accademico dell'Università del Piemonte Orientale.

Come già evidenziato nei precedenti paragrafi, ChemICare si è confrontata sin da subito con i potenziali investitori e/o

partners industriali, cercando di arrivare ad un processo di finanziamento in linea con la pipeline progettuale. Dalla prima

circostanza di un apporto di seed-capital, risulterà necessaria la registrazione (conversione) della S.R.L., avente la possibilità

di sviluppare indipendentemente gli asset trasferiti all’interno di una remunerazione del capitale di rischio e la divisone dei

compiti e delle mansioni all’interno di una struttura ben definita.

[05.6] START-UP INNOVATIVA E CARATTERE SOCIAL INNOVATION

Ai sensi della Legge 17 dicembre 2012, n. 221 – conversione del decreto-legge 18 ottobre 2012, n. 179, recante ulteriori

misure urgenti per la crescita del Paese, la costituenda società sottolinea la propria vocazione tecnologica e giovanile.

I soci proponenti della Start-up, per tali fini, si impegnano a: detenere entro 24 mesi la maggioranza delle quote, individuare

sede principale dei propri affari in Italia, non distribuire utili, nonché impiegare come dipendenti o collaboratori, in

percentuale uguale o superiore al terzo della forza lavoro complessiva, in possesso di lauree e con tre anni di attività di

ricerca accademica.

Lo status di “start-up innovativa” sarà determinato da almeno uno dei due seguenti requisiti: i) le spese in ricerca e sviluppo

sostenute dalla società saranno uguali o superiori al 15% del maggiore valore fra costo e valore totale della produzione; ii) la

società sarà licenziataria di almeno una privativa industriale, data la prelazione attiva con l'Università del Piemonte Orientale

sulla domanda di brevetto "Modulatori di SOCE composizioni e relativi usi" n. 102016000058684.

La Start-up intende promuovere e diffondere il proprio carattere sociale, anche secondo i dettami delle azioni programmate

della “Social Innovation Europe”, con un'innovazione che veicoli ad un accrescimento del benessere tra le persone.

ChemICare, per questo motivo, figurerà come progetto di innovazione sociale.


Il focus considera l'attenzione sulle più innovative scoperte e sui traguardi più impegnativi raggiunti nei campi della salute e

della medicina. L'impatto, che va misurato, si sostanzia in risposte nuove ad una varietà di bisogni sociali traducibili come

soluzioni tecnologiche di nuova generazione per la cura delle malattie, assolutamente nuove e migliorative rispetto allo stato

della tecnica e alle risorse presenti attualmente sul mercato.

Il 6% della popolazione mondiale è affetto da una malattia rara e in Italia la sopravvivenza di più di tre milioni di persone

dipende ancora dalla propria famiglia, al fine di garantire a tutti questi pazienti una qualità della vita adeguata, anche

considerando le necessità delle associazioni dei malati, i modelli d’assistenza e l'integrazione tra famiglie, medici e territorio.

Considerato che le patologie target del progetto colpiscono gli infanti, anche con gravi condizioni croniche, debilitanti e

degenerative, è noto come la presenza di un malato raro in una famiglia ne contribuisca in maniera sensibile

all’impoverimento, per la riduzione delle capacità lavorative e per i costi che la famiglia deve sostenere (secondo alcune

stime ministeriali, la spesa media è stimata per un malato raro in ca. 7.000 Euro annui, tra visite specialistiche, riabilitazione,

ausili e assistenza). Secondo un rapporto del 2014 condotto da Uniamo, federazione italiana delle malattie rare, 6 malati rari

su 10 non sono autonomi e 3 persone su 4 richiedono un’assistenza continuativa nella vita quotidiana per cui una famiglia su

4 deve ricorrere a personale a pagamento, con una spesa media di circa 400 euro mensili.

[05.7] STRATEGIE DI R&S E IMPLEMENTATION PLAN

Con l’obiettivo di espandere il target terapeutico e di creare nuovi scenari complementari, ChemICare si pone come

ulteriore scopo lo studio e la caratterizzazione delle molecole brevettate in modelli di pancreatite acuta. E’ infatti nota

un’implicazione del SOCE anche in questa patologia, caratterizzata da un’iper-attivazione di questo fenomeno. Attualmente

non esistono modulatori negativi del SOCE in terapia per la pancreatite acuta e sarà quindi di cruciale interesse valutare gli

effetti sia di AL-1S (hit compound come modulatore negativo) che di altri modulatori del SOCE oggetto di brevetto. I saggi

volti a valutare gli effetti dei composti sintetizzati sul SOCE verranno effettuati sulla linea cellulare PAC, cellule acinari

umane di pancreas. L'analisi utilizzata per la misurazione delle correnti di Ca2+ intracellulare in relazione alla funzionalità

dei canali ionici coinvolti verrà svolta utilizzando sonde fluorescenti. Un primo screening generale con Fluo-4 verrà

successivamente confermato dal saggio con Fura-2AM in analoghe condizioni sperimentali, al fine di ottenere una

valutazione biologica più accurata su singola cellula. Verranno poi condotti anche esperimenti di elettrofisiologia al fine di

valutare il ruolo delle molecole oggetto di studio sulla corrente ICRAC caratterizzante il SOCE.

Le stesse tipologie di esperimenti potranno essere condotte in linee cellulari di fibroblasti e cheratinociti al fine di valutarne

una potenziale efficacia nel trattamento della psoriasi. A tale scopo, saranno effettuati esperimenti preliminari su modelli

come la linea cellulare 3T3 di fibroblasti murini o la linea cellulare hacat di cheratinociti umani, per poi passare

successivamente a campioni di cheratinociti di pazienti volontari affetti dalla patologia.


[06] FINANCIAL PLAN

[06.1] INVESTIMENTI E STRUMENTAZIONI

I costi per strumentazioni sono di seguito descritti al fine di illustrare il parco macchine a disposizione della società grazie

alla convenzione con i laboratori universitari. A tale proposito, si è fatto distinguo tra la strumentazione disponibile ai sensi

della suddetta convenzione (e utilizzabile full-time), le grandi apparecchiature a tariffa (i cui esborsi sono inclusi tra le varie

sezioni della Pipeline Program precedentemente illustrata) e alcuni investimenti strettamente necessari per la riuscita del

progetto imprenditoriale.

Strumento Produttore Spesa

Incubatore a CO2 Thermo Scientific Da Convenzione DSF disponibile

Microtomo SP 1600 Leica A tariffa DSF -

Criostato CM1950 Leica A tariffa DSF -

Microscopio ottico a contrasto di fase Nikon Da Convenzione DSF disponibile

Microscopio epifluorescente DMI6000 Leica Acquistabile anno 2° € 60.000

Monocromatore Polychrome IV Till Photon-ics Acquistabile anno 2° € 10.000

Congelatore -80°C Sanyo Da Convenzione DSF disponibile

Real Time PCR CFX-96 BioRad Da Convenzione DSF disponibile

Citofluorimetro FACScalibur BD Biosciences A tariffa DSF -

Microscopio confocale TCS SP2 Leica A tariffa DSF -

Spettrofotometro V630 Jasco Da Convenzione DSF disponibile

Lettore per piastre Victor X4 Perkin-Elmer Da Convenzione DSF disponibile

Autoclave Fedegari Da Convenzione DSF disponibile

Centrifuga 5804R Eppendorf Da Convenzione DSF disponibile

Ultracentrifuga Optima Beckman Coulture A tariffa DSF -

Risonanza Magnetica Nucleare 300 MHz Jeol ECP A tariffa DSF -

Apparecchio per punto di fusione Stuart SMP3 A tariffa DSF -

Spettrofotometro IR Thermo Nicolet Avatar A tariffa DSF -

Spettrometro di massa Thermo Finningan A tariffa DSF -

HPLC Shimadzu A tariffa DSF -


[06.2] STRATEGIA DI MARKETING

Sin dall'avvio della Start-up, i soci e i manager ChemICare hanno condotto attività promozionali e parteciperanno ad eventi

di natura scientifica e finance events, in Italia e nel mondo.

Nell’interesse della società sono stati avviati i primi contatti con stakeholder finanziari e venture capitals. Inoltre, per

divulgare e promuovere i risultati scientifici della società, sono previsti accantonamenti annui per la partecipazione a eventi,

convention e meetings settoriali di scala internazionale. Tra questi, è possibile segnalare:

Bioupper 2017 – Startup accelerator

Nuova piattaforma coordinata da Novartis e Fondazione Cariplo di training & accelerazione per startup biotech, con

premi in denaro e attività formative e di matching con il mondo industriale e finanziario.

Ipotesi di spesa/investimento = € 500

22st International World Muscle Society (WMS) Congress, 3-7 Ottobre 2017

Conferenza di respiro mondiale sui disordini neuromuscolari in 3 topics: accoppiamento eccitazione-contrazione:

principi di base e disordini correlati; manifestazioni extra-muscolari in NMD; progressi nel trattamento di disordini

neuromuscolari. Purtroppo è scaduta la sottomissione degli abstract…. Ipotesi di spesa/investimento = € 1.800


[06.3] INTRODUZIONE AI PIANI ECONOMICI E FINANZIARI

Nel settore pharma, la commercializzazione di un nuovo principio attivo terapeutico avviene dopo il passaggio a diverse fasi

che ne sanciscono la validazione. Di certo, in presenza di un time-to-market esteso diventa fondamentale per la società la

ricerca di uno o più partners/investitori, in grado di finanziare una o più fasi, gestite e coordinate dallo stesso Spin-off, al fine

di non perdere la pipeline progettuale degli outputs dal punto di vista temporale e operativo.

Le milestones individuate e il piano strategico elaborato, seguono una logica di roundfinancing e di milestone-reaching, che

permette di “spacchettare” il finanziamento (presumibilmente in forma di Venture Capital) in tranches da erogarsi previo

raggiungimento di tali obiettivi intermedi.

Il piano economico-finanziario qui presentato è da leggersi come valorizzazione e attualizzazione di prodotti che

approcceranno a fasi successive e a determinati livelli di rischio (o success rate). Fondamentale per la buona riuscita

dell'iniziativa, l'auto-finanziamento della società, l'acquisizione di voucher (es. Sovvenzione Spin-off Regione Piemonte),

l'aggiudicazione di contest per cui lo Spin-off sta elaborandone l'application (BioUpper, AWS Best of Biotech, IR2, Poli di

Innovazione, etc.) e/o grant pubblico-privati, tali da coprire in parte i financial needs.

Fondamentale per il team proponente prevedere la vendita di quote societarie (al valore attualizzato) e di opzioni di tipo

“call” (stimate al raggiungimento delle milestones nei 12 mesi successivi l'accordo), prevedendo in mantenimento della

quota di controllo sino alla finalizzazione delle fasi pre-cliniche.

Gli assunti sostanziali per entrambi i piani riguardano i valori di capitalizzazione/attualizzazione del compound, calcolati con

la formula del Discounted Cash Flow su tasso di rendimento (REND) per mercato biotech – di seguito riportati in tabella. In

questo modo, il tasso di rendimento al momento tx è dato da:

REND = INFL(a) + r + (1-LGD)*(P/LGD)

La mission di ChemICare consiste nel presidiare con innovativi principi attivi brevettati modulatori negativi del SOCE per

malattie rare e ultra-rare gain-of-function.

Per la determinazione del tasso di caratterizzazione del principio attivo sul prodotto finale, si assume un coefficiente di

riduzione Raw/Retail (considerando come, in un settore così di nicchia, il calcolo delle royalties e il rapporto diretto verso i

pazienti target osservino un limitato numero di distributori, sia in fase sperimentale che in fase commerciale, limitandone i

costi di marketing e distribuzione).

Il go-to-market dei composti ChemICare, per trattamenti compassionevoli da designazione diretta del medico, è

prevedibile già dalla fase II dei clinical trials, stimabile a metà 2020, con conseguente raggiungimento del business a regime

nel corso del 2023 (grado di espansione medio).

Il segmento di mercato potenziale a regime ed il relativo valore è come di seguito riportato:

[ TAM ] Utenti target globali potenziali* 80 (ca.12 nuovi casi l'anno)

[ STRMK & York ] Utenti target globali potenziali* 40 (ca.8 nuovi casi l'anno) Costo della singola terapia AL-1S** 200€÷400€ (media=300€) N° medio di applicazioni annue*** 360 (assunzione giornaliera)

N° medio di applicazioni annue***


Totale Market Value 104 (assunzione bisettimanale) [ AL-1S ] ChemICare MARKET SHARE (%) ca. 65M€

[ AL-1S ] VALUE OF MARKET SHARE 67%

Reduction on final incomes (%) 10.500.000 €

Total Revenues per year (2024) 40%

8.000.000 €

* calcolato sulla sola popolazione occidentale per tasso medio annuo di nascite e dati clinici attuali ** stimato sulla base di confronti con farmaci singoli assunti per iniezione

*** stimato sulla base di confronti con farmaci singoli assunti per iniezione per ATC similare

[06.4] PROSPETTI ECONOMICO–FINANZIARI

La tabella sottostante riporta le elaborazioni da dati e informazioni precedentemente illustrati al fine di identificare un valore

delle quote di acquisto (in partecipazione o in opzione) della società, in una logica di round-financing. Le condizioni di

sostenibilità del piano sono evincibili dai dati sul cash flow e dalle post-money evaluation di periodo.

In particolare, si prega di considerare che il valore iniziale della società è quantificato al 20% del calcolo dei costi sostenuti

per le fasi “done” e “ongoing”, mentre per il primo esercizio gli investimenti in R&D e immobilizzazioni immateriali sono

imputati al 50% nel conteggio del valore. L'ingresso nei trials clinici è previsto entro la fine del 2019. E' previsto un grant di

R&D entro fine 2017.


Il calcolo del valore attualizzato dei composti è dato dalla formula di discounted cash flow, come da tabella di seguito

illustrata:

Segue una sintesi dei dati patrimoniali e finanziari:

b u s i n e s s p l a n - uniupo.it · angelini, sono state intrapresi rapporti scientifici con...

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