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Actualización Médica Periódica

Número 61 www.ampmd.com Junio 2006

ARTICULO DE REVISION Dr. Orlando Quesada Vargas

ATEROESCLEROSIS

PREVENCION SECUNDARIA O EVENTOS PREVIOS

ESTUDIO CHARISMA

urante la última reunión anual del ACC (American College of Cardiology) celebrada en marzo de este año en Atlanta, se presentaron numerosas ponencias sobre el tema de la ateroesclerosis, incluyendo la sección de “ensayos recientemente finalizados”. Había

suscitado una enorme expectativa la presentación del estudio Charisma por las repercusiones potenciales que los resultados del mismo podrían llevar a la práctica diaria en el tratamiento de la ateroesclerosis. Ha sido motivo de una enorme controversia el poder dilucidar con precisión cual es la frontera que divide a la prevención primaria de la secundaria. Algunos pacientes pueden ser portadores de numerosas placas de ateroesclerosis y nunca presentar afortunadamente un evento o síntomas relacionados con las mismas. Por otro lado, un paciente puede tener una única placa, la cuál se complica y puede culminar con su vida. Sin embargo, existe mayor incertidumbre para poder diferenciar aquellos pacientes que claramente han sufrido un evento de arterotrombosis (obviamente pertenecientes a la prevención secundaria) de aquellos en que les se les ha documento la presencia de la enfermedad ya sea por que han experimentado síntomas o porque se han llevado a cabo procedimientos diagnósticos para aliviar las obstrucciones correspondientes (diversas modalidades de revascularización) pero que no han presentado un evento oclusivo. Igualmente se incluyen en esta categoría individuos con un alto riesgo absoluto de presentar eventos por ser portadores de numerosos factores de riesgo (diabéticos, dislipidémicos, hipertensos, fumadores). Por lo tanto, dentro de una misma categoría llamada prevención secundaria se involucran pacientes con eventos previos y aquellos que aún teniendo síntomas no han presentado eventos porque así ha sido su historia natural o porque los clínicos han intervenido para cambiar el curso natural de su enfermedad.

D


El cuadro ilustra de manera dramática la presencia de un evento de arterotrombosis. Es preciso señalar que existe una gran mayoría de individuos con placas de ateroma, pero afortunadamente la arterotrombosis es una complicación que ocurre en una minoría como consecuencia de una ruptura de la placa o por una de erosión endotelial. Las plaquetas, una de las cuatro células fundamentales involucradas en este proceso, juegan un papel central en la culminación de un evento y por lo tanto los tratamientos dirigidos hacia la inhibición de estas células ha representado un blanco de atención en la terapéutica moderna. Se presenta el flujograma del estudio de Framingham diseñado para brindarle al clínico una orientación con respecto a la utilización de la aspirina en el campo de la prevención primaria. Si bien este estudio fue orientado para estimar el riesgo absoluto en relación con enfermedad coronaria, posee el enorme valor del su diseño y el tamaño de la muestra que permite estimaciones precisas en cuanto al riesgo anual de enfermedad coronaria. Las normas actuales recomiendan el uso de aspirina en la dosis que se consigna cuando el riesgo absoluto excede al 1.5 % por año (15% a diez años), o cuando el riesgo es de 0.7 a 1.4% existiendo daño en órganos

blancos o marcadores de enfermedad vascular temprana. Las normas no recomiendan la terapia con aspirina cuando el riesgo es menor que el que se consigna de 6% a 10 años. Cinco estudios de prevención primaria han demostrado que el beneficio de la aspirina es marginal en relación con sus riesgos cuando el riesgo absoluto de presentar un evento es menor al 0.6 % por año.

El gráfico muestra la información del estudio de Framingham de donde se origina el puntaje para el cálculo de riesgo absoluto a 10 años plazo. Nótese como el factor fundamental lo constituye la edad. Tanto para el valor del colesterol total como para el impacto del tabaquismo, el puntaje es mayor entre más joven sea el sujeto, en el entendido de que los años de exposición a estas condiciones nocivas determinará un mayor impacto. Se toman en cuenta además de los factores de riesgo ya aludidos, el valor del colesterol HDL y la cifra de presión arterial sistólica. En la columna de la derecha inferior se consiga el riesgo absoluto a 10 años para varones, existiendo una tabla para el género femenino.

Sí

No

SíNo

Riesgo Riesgo a 10 a 10 años años de de cálculo absoluto cálculo absoluto de de enfermedad coronariaenfermedad coronaria

RiesgoRiesgo 0.7 0.7 –– 1.4%/1.4%/añoaño

Prefencia Prefencia del del paciente paciente óó

hipertensión tratada hipertensión tratada con con daño daño aaórganoórgano--blancoblanco ó diabetesó diabetes

óópobre condición físicapobre condición física

ContraindicacionesContraindicaciones de la de la aspirinaaspirina

RiesgoRiesgo >> 1.51.5 %/%/ añoaño

AspirinaAspirina ((<< 100 mg 100 mg diariamentediariamente ))No aspirinaNo aspirina

RiesgoRiesgo << 0.60.6 %/%/ añoaño

No No aspirinaaspirina

ATP III ATP III –– FRAMINGHAM (4)FRAMINGHAM (4)Riesgo estimado a 10 aRiesgo estimado a 10 añños para varonesos para varones

EdadEdad PuntajePuntaje

2020--3434 -- 99

3535--3939 -- 44

4040--4444 00

4545--4949 33

5050--54 54 66

5555--59 59 88

6060--64 64 1010

6565--69 69 1111

7070--7474 1212

7575--7979 1313

Colesterol Colesterol mgmg //dL dL Edad 20Edad 20--3939 4040--4949 5050--5959 6060--6969 7070 --7979< 160< 160 00 00 00 00 00160160--199199 44 33 22 11 00200200--239239 77 55 33 11 00240240--279279 99 66 44 22 11> 280> 280 1111 88 55 33 11

Fumado Fumado **Negativo Negativo 00 00 00 00 00PositivoPositivo 88 55 33 11 11

HDL colesterol HDL colesterol mgmg // ddll PuntajePuntaje>> 6060 -- 11

5050 -- 5959 004040 -- 4949 11<< 4040 22

PresiPresi óón arterial Puntajen arterial Puntajesistsistóólica lica mm Hgmm Hg Sin tratamientoSin tratamiento TratadaTratada

< 120< 120 00 00120120 --129129 00 11130130 --139139 11 22140140 --159159 11 22

> 160> 160 22 33

Riesgo a Riesgo a 10 a10 añños = %os = %absolutoabsoluto

* Implica cualquier consumo en el mes previo

Puntaje totalPuntaje total Riesgo a 10 aRiesgo a 10 a ñños os %%

<< 00 < 1< 100 1111 1122 1133 1144 1155 2266 2277 3388 4499 55

1010 661111 881212 10101313 12121414 16161515 20201616 2525

> 17> 17 > 30> 30


Este el gráfico basado en las dos figuras anteriores se resalta el hecho de que para determinar el número de los pacientes que requieren ser tratados con aspirina con el fin de prevenir un evento coronario en el periodo consignado (5 años) es entre 44 a más de 100 sujetos y que esta cifra se eleva significativamente cuando se pretende prevenir un infarto sin un episodio de sangrado conmitante importante. Obviamente el número de paciente es mayor conforme el riesgo absoluto disminuye.

El cuadro muestra el metanálisis de los ensayos con antiplaquetarios analizados en conjunto para pacientes de alto riesgo (mayor de 1.6 % de riesgo anual) notándose que groseramente la aspirina disminuye en un 25% el riesgo relativo y que esta cifra se incrementa en pacientes que sufren o han sufrido eventos arterotromboticos agudos. En cifras groseras dosis bajas de aspirina en pacientes de alto riesgo disminuyen la incidencia de infarto del miocardio por un 1/3, de AVC en un 1/4 y de muerte vascular global en 1/6 a expensas de aumentar por 2 el riesgo de presentar un sangrado gastrointestinal importante.

Se ilustra la historia natural de la arterotrombosis consignándose el hecho de que ante un evento original la regla es que el paciente recurra presentado complicaciones en el mismo sitio donde se originó el episodio inicial. Lo anterior es válido para pacientes que presentaron infarto de miocardio o un AVC, mientras que para aquellos individuos con enfermedad vascular periférica, la misma representa un riesgo global de eventos en todos los territorios. El riesgo de muerte a un año para pacientes con AVC es de un 31% y la cifra que consigna para MI (infarto de miocardio) es la mortalidad a 5 años plazo.

Efecto del riesgo base Efecto del riesgo base FigFig 1 para determinar1 para determinar el número el número de pacientes que requieren serde pacientes que requieren ser tratados con aspirina tratados con aspirina con el fin de poder prevenir un infarto del miocardio en con el fin de poder prevenir un infarto del miocardio en el periodo de 5 añosel periodo de 5 años

Riesgo basal Número necesario de ser tratados en 5 añosPara prevenir un Para prevenir un

infarto del miocardio infarto del miocardiosin episodio de sangrado

importante *

0.5%/año 133 2561%/año 67 88

1.5%/año 44 53

Se asume que la reducción del riesgo relativo es del 30% y que el riesgo de sangrado es independiente al riesgo basal para infarto del miocardio.* Episodios de sangrado importantes incluy en hemorragia cerebral o un episodio de sangrado que llev e a la muerte o que amerite transf usión o cirugía. Cuando ocurre esta complicación el número de pacientes tratados para recibir benef icio aumenta.

* Adaptada de 1

Rationale for Clopidogrel Development Program:Rationale for Clopidogrel Development Program:Antiplatelet Trialists’ Collaboration MetaAntiplatelet Trialists’ Collaboration Meta--analysisanalysis

Antiplatelet TherapyAntiplatelet TherapyControlControl

0%0%

5%5%

10%10%

15%15%

20%20%

25%25%

All PatientsAll Patients Acute MIAcute MI Prior MI Prior MI Prior Stroke/TIAPrior Stroke/TIA

% o

f Pat

ient

s Ha

ving

% o

f Pat

ient

s Ha

ving

Stro

ke, M

I, or

Vas

cula

r Dea

thSt

roke

, MI,

or V

ascu

lar D

eath

25% adds 25% adds reductionreduction




Category of TrialCategory of TrialAn tiplatelet Trialists’ Collaboration. BMJ 1994;308:81An tiplatelet Trialists’ Collaboration. BMJ 1994;308:81--10610 6

Outcome of Atherothrombosis:Outcome of Atherothrombosis:Complication and DeathComplication and Death

Risk of Vascular Event, %

MI 23-31*1 9-18*1 27-44*1

Stroke 122 73 ~311

Severe leg 25†4 5-32‡ 5 15-256

ischemia

OriginalOriginalEventEvent

Recurrence at Recurrence at Same LocationSame Location

Event at New Event at New LocationLocation

Death Within 1 Death Within 1 YearYear

*Ranges based on gender. *Ranges based on gender. †† Worsening of claudication. Worsening of claudication. ‡‡ Cardiac or cerebrovascular complications.Cardiac or cerebrovascular complications.11 A.H. A. Heart and Stroke Facts: 1997 Stat Suppl;A.H. A. Heart and Stroke Facts: 1997 Stat Suppl; 22Sacco Sacco et alet al . Neurology 1994;44:626. Neurology 1994;44:626--634; 634; 33Viitanen Viitanen et alet al . Eur . Eur Neurol 1988;28:227Neurol 1988;28:227--231; 231; 44Coccheri et al. Haemostasis 1994;24:118Coccheri et al. Haemostasis 1994;24:118--127;1 27; 55Dormandy et al. J Cardiovasc Surg Dormandy et al. J Cardiovasc Surg 1989; 30:501989; 30:50 --57; 57; 66E.W.G. on Critical Leg Ischaemia. Circulation 1991;84(suppl 4):1E.W.G. on Critical Leg Ischaemia. Circulation 1991;84(suppl 4):1 --2626


En este cuadro se ilustra la metodología seguida en el estudio Caprie diseñado para comparar la monoterapia antiplaquetaria de clopidogrel versus aspirina en casi 20.000 pacientes de alto riesgo; estudio que se presentó hace 10 años y que fueron incluidos desde el punto de vista de la cronología del evento previo, infarto del miocardio con un lapso menor de 35 días, y menor de 6 meses para los AVC.

La diapositiva ilustra el carácter global y el traslape importante de estos pacientes, claramente pertenecientes a la prevención secundaria, por la presencia de los eventos previos. La edad promedio fue cercana a los 62.5 años. (Estudio Caprie).

En el gráfico se presentan los resultados en cuanto a la reducción del riesgo relativo que favorecieron a clopidogrel sobre aspirina, 8.7 % para todos los eventos, 7.6 % para muerte vascular y la principal diferencia a favor de clopidogrel fue la incidencia de infarto del miocardio en la cifra que se consigna del 19.2 %. (Caprie)

Distribution and Overlap of Symptomatic Distribution and Overlap of Symptomatic Atherosclerosis in CAPRIEAtherosclerosis in CAPRIE

Cerebrovascular Cerebrovascular DiseaseDisease

Coronary Coronary DiseaseDisease

Peripheral Arterial Peripheral Arterial DiseaseDisease

Mean age of Mean age of patients:patients:62.5 years62.5 years

CAPRIE Steering Committee. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 1329Lancet 1996; 348: 1329--1339.1339.

24.6%24.6% 7.3%7.3% 29.9%29.9%

3.3%3.3%3.8%3.8% 11.9%11.9%

19.2%19.2%

Clopidogrel: Relative Risk ReductionClopidogrel: Relative Risk Reduction

--4040 --3030 --2020 --1010 00 1010 2020 30 4030 40

StrokeStroke

MIMI

Vascular DeathVascular Death

All EventsAll Events

5.25.2

19.219.27.67.6

8.78.7

Benefit Demonstrated for Each OutcomeBenefit Demonstrated for Each Outcome

Aspirin BetterAspirin Better Clopidogrel BetterClopidogrel BetterRelative Risk Reduction (%)Relative Risk Reduction (%)

CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-- 13391339

CAPRIE Study: MethodologyCAPRIE Study: Methodology

Study de sign Multicenter, prospective, randomized, blinded

Study population 19,185 patients with atherosclerotic vascular disease

Qualifying conditions Stroke (>1 week end <6 months)MI (<35 days)Established peripheral arterial disease

Study drug Clopidogrel 75 mg once dailyAspirin 325 mg once daily

Primary end point MI, stroke, or vascular death

Treatment duration Up to 3 years (mean 1.9 years)

Investigational sites 384 in 16 countrie s


En este cuadro se compara la eficacia de clopidogrel vrs aspirina y placebo basados en las estimaciones del ensayo del metanálisis que mencionamos en la figura 5 consignándose que el numero de eventos por 1000 pacientes tratados durante 1 año se reduce de 77 en el grupo de placebo a 58 con aspirina y a 53 con clopidogrel, para un beneficio relativo de un 26% de clopidogrel sobre aspirina.

Este gráfico del mismo estudio ilustra el beneficio amplificado clopidogrel sobre aspirina dependiendo del número de factores de riesgo que los diferentes pacientes presentaban o a la magnitud del evento primario que los calificó para ser incluidos en este ensayo. (Caprie)

En esta figura se está ilustrando el beneficio significativamente mayor de clopidogrel en diabéticos en relación con la muestra total del estudio, especialmente en aquellos tratados con insulina en donde el número de eventos prevenidos fue de casi 3 veces mayor en comparación con la muestra global, demostrando el alto riesgo que la diabetes mellitias conlleva, habiéndose convertido en el factor de riesgo de mayor impacto dentro de los causas de la arterotrombosis.

CAPRIE: Amplified Benefit of CAPRIE: Amplified Benefit of ClopidogrelClopidogrelin Patients with Higher Vascular Riskin Patients with Higher Vascular Risk11––33

1. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 1329–39.2. Jarvis B , Simpso n K. Drugs 2000; 60: 347–77. 3. Ringleb PA et al. Eur Heart J 1999; 20: 666.

Events Prevented/1,000 Patients/Year over ASA

152

200

238

141172

204

0

50

100

150

200

250

300

All CAPRIE patients¹(n=19,825)

Prior history of anyischemic event²

(n=8,854)

Prior history of majoracute event (MI or stroke)

(n=4,496)

Even

t rat

e* /100

0 pa

tient

s(a

vera

ge fo

llow-

up, 2

year

s)

ASAClopidogrel

11112828

3434

3

*Event rate of myocardial infarction, ischemic stroke, or vascular death

CAPRIE: Amplified Benefit of CAPRIE: Amplified Benefit of ClopidogrelClopidogrelin Patients with Diabetesin Patients with Diabetes1,21,2

1. Bhatt DL et al. Am Heart J 2000; 140: 67–73. 2. 2. Jarvis B, Sim pson K. Drugs 2000; 60: 347–77.

Events Prevented/1,000 Patients/Year over ASA

137

177

215

126

156177

0

50

100

150

200

250

All CAPRIE patients¹ Diabetes² Diabetes treated withinsulin²

Even

t rat

e* /100

0 pa

tient

s/ye

ar

ASAClopidogrel

1111

21213838

*Event rate of myocardial infarct ion, stroke, vascular death, or hospitalizat ion

Efficacy of Clopidogrel (Primary Analysis)Efficacy of Clopidogrel (Primary Analysis)

Time from Randomization (Months)Time from Randomization (Months)

Even

t Rat

e / 1

000

Patie

nts

/ Yea

rEv

ent R

ate

/ 100

0 Pa

tient

s / Y

ear

00 33 66 99 1212 1515 1818 2121 2424 2727 3030 3333 3636

1616

1212

88

44

00

7777

5858

5353

19192424

Event Rate per YearEvent Rate per Year

PlaceboPlacebo11 7.7%7.7%

AspirinAspirin22 5.8%5.8%

ClopidogrelClopidogrel 22 5.3%5.3%

11 Placebo arm extrapolated from Placebo arm extrapolated from

APTC metaAPTC meta --analysis.analysis.

Antiplatelet Trialists’ Collaboration.Antiplatelet Trialists’ Collaboration.

BMJ 1994; 308:81BMJ 1994; 308:81 --10610622 CAPRIE Steering Committee.CAPRIE Steering Committee.

Lancet 1996; 348:1329Lancet 1996; 348:1329 --1339.1339.

PP = 0.043. = 0.043.


Este cuadro ilustra algunas experiencias previas intentado a través del tratamiento dualístico, intentando mejorar los resultados de las monoterapias, haciendo alusión a los ensayos que usaron diversos agentes combinados con la aspirina versus este último fármaco de manera aislada. Se consigna una reducción relativa a favor del tratamiento combinado, notándose sin embargo que la mayoría de estos estudios se llevaron a cabo en pacientes tratados en escenarios agudos, como fue el estudio Cure que mostró una reducción significativa de terapia combinada en pacientes posterior a las revascularizaciones mediante angioplastía y colocación “stents”.

Esta diapositiva ilustra alguna de las experiencias que en el laboratorio vislumbraban el éxito de emplear tratamiento combinado versus monoterapia antiplaquetaria. Nótese como el tamaño de un trombo en un modelo animal era significativamente menor cuando se empleaba clopidogrel junto con aspirina en comparación con los tratamientos aislados.

Esta gráfica ilustra el ensayo trascendental publicado por Haffner y colaboradores en el que se demostró que el diabético tipo 2 sin un infarto de miocardio previo era equivalente en cuanto a riesgo a 7 años en cuanto a la incidencia de riesgo cardiovascular con el individuo infartado previamente no diabético, representado para ambos un riesgo aproximado de un 20%. Esta cifra se duplica como se ilustra en la columna de la derecha a casi un 45% para accidentes coronarios en los diabéticos con eventos previos.

ASA alone betterCombined with ASA

Antithrombotic Trialis ts ’ Collaboration1

Dipyridamole 6% NSTiclopidine 20% NSiv GPIIb/IIIa-inhibitor 19% p < 0.0001Subtotal 15% p < 0.0001

Comparison* % odds reduction p value

CURE 2

Clopidogrel 20% p = 0.000093

1.00.50.0 1.5 2.0

1. Antithrom botic Trialists’ Collaboration. BMJ 2002; 324: 71–86. 2. The CURE Trial Investigators. N Engl J Med 2001; 342: 494–502. 3. Clopidogrel Prescribing Inform ation, US, 2002.

*In combination with ASA vs ASA alone

Effects of Different Effects of Different AntiplateletAntiplatelet Agents Agents Combined with ASA Combined with ASA vsvs ASA AloneASA Alone

NondiabeticsNondiabeticswithout MIwithout MI

5050454540403535303025252020151510105500

NondiabeticsNondiabeticswith MIwith MI

DiabeticsDiabeticswithout MIwithout MI

DiabeticsDiabeticswith MIwith MI

SevenSeven--year incidence of cardiovascular risk in type 2 year incidence of cardiovascular risk in type 2 diabetes mellitus. Data derived from diabetes mellitus. Data derived from HaffnerHaffner et al.1et al.1

Fatal/Nonfatal MIFatal/Nonfatal MI Fatal/Nonfatal CVAFatal/Nonfatal CVA

3.5%3.5%1.9%1.9%

18.8%18.8%

7.2%7.2%

20.2%20.2%

10.3%10.3%

45%45%

19.5%19.5%

Synergistic effect between aspirin and Synergistic effect between aspirin and clopidogrelclopidogrel

Thrombus weight in an animal model

ControlControl AspirinAspirin(10 mg/Kg)(10 mg/Kg)

ClopidogrelClopidogrel(5 mg/Kg)(5 mg/Kg)

Aspirin +Aspirin + ClopidogrelClopidogrel(5 + 10 mg/Kg)(5 + 10 mg/Kg)

Thro

mbu

s w

eigh

t (m

g)Th

rom

bus

wei

ght (

mg)

3030

2525

2020

1515

1010

55

00


Se ilustra uno de los puntos más sobresalientes de la historia natural del diabético cuál es, un pronóstico sombrío después de sufrir un evento, en este caso un infarto agudo del miocardio. Anótese como la sobrevida es significativamente menor después de este tipo de evento tanto en hombres como en mujeres, siendo de mayor impacto en estas últimas en donde la mortalidad a 5 años es prácticamente de un 50%.

En este cuadro tomado de Verdecchia y colaboradores se ilustra la probabilidad de sobrevida libre de eventos en individuos no diabéticos cuando se les compara con diabéticos previos o diabéticos que hacen un debut de su enfermedad, consignándose de que el riesgo es prácticamente el mismo para estos últimos dos grupos. En otras palabras, el diabético está en alto riesgo de eventos relacionado con ateroesclerosis muchos años antes de tornase sintomático.

Con toda la perspectiva anterior, se diseñó el estudio Charisma para evaluar la eficacia y seguridad en un gran ensayo con tratamiento dualístico, en un grupo enorme de población de alto riesgo de arterotrombosis, la cual no había sido estudiada con esta modalidad de tratamiento y en quienes a pesar de los avances terapéuticos actuales, existía el potencial para conseguir una mejoría adicional.

100100

8080

6060

4040

00

100100

8080

6060

4040

0000 2020 4040 6060 8080 00 2020 4040 6060 8080

Months PostMonths Post-- MIMI Months PostMonths Post-- MIMI

PP <0.01<0.01 PP <0.01<0.01

DiabeticDiabetic

NondiabeticNondiabetic

DiabeticDiabetic

NondiabeticNondiabeticWOMENWOMENMENMEN

DiabDiab. Care . Care -- 9191

SOBREVIDA IAM

100100

9090

8080

7070

6060

5050

4040

3030

55

44

33

22

11

0000 33 66 99 1212 1515 AA BB CC

Time to Event, yearsTime to Event, years GroupsGroups

Prob

abili

ty o

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bilit

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Eve

nt-- fr

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100

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Rate

of E

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s (p

er 1

00 p

atie

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ears

)ye

ars)

No diabetesNo diabetes

p = 0.0001p = 0.0001

Previously Previously knownknowndiabetesdiabetes

NewNewdiabetesdiabetes

AA

BB

CC

HypertensHypertens -- 20042004

CClopidogrellopidogrel for for HHigh igh AAtherothrombotictherothrombotic RRisk and isk and

IIschemic schemic SStabilization,tabilization, MManagement and anagement and

AAvoidancevoidance

((CHARISMACHARISMA))


Los médicos que dirigieron el estudio Charisma representan a un grupo de investigadores de enorme prestigio a nivel mundial tanto en el campo de la arterotrombosis, como en la hipertensión arterial, la diabetes mellitus y en diversos trastornos metabólicos. El estudio se llevo a cabo entre octubre del año 2002 a noviembre del 2003 y tenía como objetivo evaluar la combinación de agentes antiplaquetarios, ya que la misma había mostrado ser mas efectiva que la monoterapia con aspirina en la reducción de eventos cardiovascular en individuos con síndromes coronarios agudos y que de acuerdo al estudio Caprie clopidogrel había mostrado ser más efectiva que aspirina en pacientes con eventos arterotromboticos relativamente recientes. En el estudio Charisma la hipótesis consistía en que la terapia combinada superaría a la aspirina en reducir los nuevos eventos a lo largo de todo el espectro de este síndrome.

Se presenta el diseño del estudio el cual fue responsabilidad de los investigadores de la Clínica de Cleveland, encabezados por el connotado investigador Dr. Eric Topol. Se ilustra el diseño de como 15.000.00 pacientes fueron aleatorizados para recibir aspirina en la dosis que se consigna versus clopidogrel con placebo. El estudio se diseñó hasta a la aparición de 1040 eventos que fue la cifra estimada que podría tener un 90% de poder para detectar una reducción del riesgo relativo de 20% en el punto final de análisis tomado en cuenta el tamaño de esta muestra y con un seguimiento a 2.5 a 4 años plazo y basado en una tasa proyectada de eventos de aproximadamente de 3.1% por año.

Se señalan los criterios de inclusión del estudio de Charisma enfatizando el carácter global de las entidades involucradas a saber: coronariopatía documentada y o enfermedad cerebrovascular previa y o enfermedad vascular periférica y o dos factores mayores, un mayor y dos menores o tres factores de riesgo menor como se van a consignar en los cuadros subsecuentes. (pacientes incluidos por factores de riesgo)

Study DesignStudy Design

* MI (fatal or non-fatal), stroke (fatal or non-fatal), or cardiovascular death;event-driven trial

Clopidogrel 75 m g/day(n=7802)

Placebo 1 tablet/day (n=7801)

1-m onth visit

Final visit (Fixed study

end date)

Patients age ≥ 45 years at high risk of atherothrombotic events

R Double-blind treatment up to 1040 prim ary efficacy events*

Low dose ASA 75−162 mg/day

Low dose ASA 75−162 mg/day

(n=15603)

Visits every 6 months3-m onth visit

Bhat t DL, Topol EJ, et al. Am H eart J 2004; 148: 263–268.

Patients aged ≥45 yearswith

at least one of the following:

1) Documented coronary diseaseand/or

2) Documented cerebrovascular disease and/or

3) Documented symptomatic PADand/or

4) Two major or one major and two minor or three minor risk factors

With written informed consentWithout Exclusion criteria

Inclusion CriteriaInclusion Criteria

Bhatt DL, Topol EJ, et al . Am Heart J 2004; 148: 263–268.


El cuadro consigna los criterios de inclusión para pacientes incluidos en base a enfermedad aterotrombótica documentada o grupo sintomáticos. Ellos debían incluir uno de los siguientes criterios primarios: enfermedad coronaria incluyendo pacientes con angina estable y enfermedad documentada de múltiples vasos, historia de angioplastía por enfermedad de vasos múltiples, cirugía coronaria por enfermedad de vasos múltiples o infarto del miocardio previo. Nótese como dentro de esta categoría concebida como prevención secundaria se incluyen pacientes

con un evento ya establecido junto con individuos sintomáticos que no se han infartado. En cuanto a la enfermedad cerebrovascular, se incluyeron pacientes que en los 5 años previos habían tenido un episodio de isquemia cerebral transitoria o la presencia de un evento franco de AVC de tipo isquémico. En cuanto a los pacientes con arteriopatia periférica se incluyeron individuos con claudicación y a un índice tobillo brazo menor de 0.85 o aquellos con una historia de claudicación intermitente sumados al hecho de haber recibido un tratamiento por la aparición de complicaciones graves habiendo ameritado amputación, cortos circuitos y o angioplastía.

En este gráfico se incluyen los criterios de inclusión para aquellos pacientes admitidos únicamente por presencia de factores de riesgo múltiple, debiendo los pacientes cumplir para ser aceptado con dos criterios mayores, uno mayor y dos menores o tres factores menores. Los factores mayores de riesgos consignados implican la presencia de diabetes mellitus tipo I y II que ameritaban tratamiento farmacológico, la presencia de nefropatía diabética sin que se consigue la magnitud y el criterio para su inclusión, un índice tobillo brazo menor de 0.9, estenosis carotídea asintomática de más del 70% o la presencia de más una placa en las carótidas

sin que se detalle con precisión las características de la lesión. Los factores de riesgo menor fueron una presión sistólica mayor de 150 mm Hg. a pesar de tratamiento, hipercolesterolemia primaria, tabaquismo en la magnitud que se consigna y la edad mayor de 65 años en los hombres y 70 años en las mujeres.

El gráfico señala los factores de exclusión que básicamente consistieron en el empleo de aspirina a altas dosis u otros anticoagulantes, incluyendo a la warfarina o la necesidad de emplear clopidogrel por la aparición de un síndrome coronario agudo.

Inclusion Criteria: Patients with Documented Inclusion Criteria: Patients with Documented Atherothrombotic Disease (Symptomatic)Atherothrombotic Disease (Symptomatic)

• One or more of the following primary criteria must be satisfied:– Documented coronary disease:

− Stable angina w ith documented multivessel coronary disease − History of multivessel PCI*− History of multivessel CABG*− Previous MI

– Documented cerebrovascular disease:− Previous TIA w ithin the past 5 years− Previous ischem ic stroke within the past 5 years

− Documented symptomatic PAD− Current intermittent claudication together w ith an ABI ≤0.85 − A history of intermittent claudication together with a previous related intervention

(amputation, peripheral bypass, angioplasty, etc.)


*Within 1 year prior to randomization C ABG= coronary artery bypass graft, PCI= percutaneous coronary intervention

Inclusion Criteria: Patients with Multiple Risk Factors Inclusion Criteria: Patients with Multiple Risk Factors Only (Asymptomatic)Only (Asymptomatic)

Male aged Male aged ≥≥65 years or female aged 65 years or female aged ≥≥70 years70 yearsCurrently smoking (>15 cigarettes per day)Currently smoking (>15 cigarettes per day)

Minor risk factorsMinor risk factorsSBP SBP ≥≥150 mm Hg (despite therapy)150 mm Hg (despite therapy)

Primary hypercholesterolemiaPrimary hypercholesterolemia

Diabetic nephropathy Diabetic nephropathy

Presence of at least one carotid plaquePresence of at least one carotid plaqueAsymptomatic carotid stenosis Asymptomatic carotid stenosis ≥≥ 70%70%

ABI <0.9ABI <0.9

Type 1 or 2 diabetes (treated with medications)Type 1 or 2 diabetes (treated with medications)Major risk factorsMajor risk factors


• For the risk factor only population, two major or one major and two minoror three minor atherothrombotic risk factors must be present

ABI= Ankle Brachial Index

Exclusion CriteriaExclusion Criteria

• Requirement for clopidogrel such as:– Recent acute coronary syndrome without ST-segment elevation– Investigator’s asse ssment clopidogrel required long-term

• Need for chronic therapy with high dose ASA (>162 mg/day) or non-steroidal anti-inflammatory drug (except COX-2 inhibitors)

• Current use of other oral anti-thrombotic medications with intention for long term treatment (e.g. OAC)

• Planned revascularization procedure (OK after the procedure if no open-label clopidogrel is needed)



Los puntos de análisis primarios, consistieron en la aparición de cualquiera de los siguientes eventos o la combinación de los mismos: infarto agudo del miocardio fatal o no fatal, accidente cerebrovascular fatal o no fatal de cualquier causa y la muerte cardiovascular incluyendo aquella debida a condiciones hemorragíparas. El punto primario de análisis desde el punto de vista de la seguridad estaría representado por la aparición de sangrado severo de acuerdo a las definiciones del estudio Gusto. En este estudio el sangrado severo se definió como aquel que repercutió con un severo compromiso hemodinámico, que ocurrió a nivel intracraneal o que culminó con la vida del paciente. Se consignó como sagrado moderado, el que requirió transfusiones pero no condujo a compromiso hemodinámico y como sangrado menor aquel que no requirió transfusión ni produjo trastornos hemodinámicos. Además del punto primario se analizaron como puntos secundarios principales de eficacia a los mismos componentes del punto primario agregándose las hospitalizaciones que podrían ocurrir por angina inestable, isquemia cerebral transitoria o la necesidad de proceder con modalidades de revascularización especialmente en el árbol coronario.

En esta diapositiva se presenta la muestra global del estudio llamando la atención la edad promedio cercana a los 64 años de edad, el predominio de un 70% en los varones y de un 80% de los sujetos pertenecientes desde el punto de vista de su etnicidad a la raza caucásica. A pesar de su condición de alto riesgo, el 20% permanecían fumando y el 60% de los pacientes tenían sobrepeso incluyendo un 33% de la muestra con obesidad franca. Aquí se detalla que el 78% de la muestra fue incluida a través de arterotrombosis documentada. Nótese como la distribución fue global a lo largo de todo el espectro de la ateroesclerosis incluyendo coronariopatía previa, enfermedad cerebrovascular y enfermedad vascular periférica (PAD). Es digno de resaltar y tener presente a la hora de analizar los resultados finales, que los coronarios únicamente en un 31% habían tenido un evento previo cifra similar a los pacientes cerebrovasculares en relación con la presencia de un ictus isquémico previo. En la columna de la derecha se consigna la cronología en cuanto al tiempo trascurrido desde que el evento arterotrombotico y la

inclusión de los pacientes en el ensayo, notándose como los pacientes con infarto de miocardio fueron incluidos hasta 23 meses después del evento, cifra que difiere significativamente de la consignada con el estudio Caprie ya aludido que fue menor de 35 días.

Overall Population: Baseline Characteristics and Category Overall Population: Baseline Characteristics and Category of Inclusionof Inclusion

Clopidogrel + ASA Placebo + ASACharacteristic (n=7802) (n=7801) Age

Median (range)* 64.0 (39-95) 64.0 (45−93)Fem ale 29.7 29.8Ethnicity

Caucasian 80.4 79.9Hispanic 10.0 10.7Asian 5.0 5.0Black 3.2 3.0 Other 1.5 1.4

Smoking Status Current 20.1 20.3Former 48.8 48.7

Inclusion groupDocumented atherothrombotic disease 77.7 78.1Multiple risk factors 21.3 20.8Neither criterion 1.0 1.1

*Data for age are in years, all other data expressed as percent

Bhatt DL, Fox KA, H acke W , et al. NEJM 2006 – In press

Inclusion Criteria for ~78% of Patients with Inclusion Criteria for ~78% of Patients with Documented Atherothrombotic DiseaseDocumented Atherothrombotic Disease

Clopidogrel Placebo Time+ Aspirin + Aspirin since

Inclusion Criteria*– N (%) (N = 6062) (N = 6091) Qual . EventDocumented coronary disease: 2892 (47.7) 2943 (48.3)

Angina with documented multi-vessel coronary disease 888 (14.6) 885 (14.5)

History of multi-vessel PCI (within 1 yr) 398 (6.6) 434 (7.1)History of multi-vessel CABG (w ithin 1 yr) 736 (12.1) 733 (12.0)Previous MI 1903 (31.4) 1943 (31.9) 23.3 m

Documented cerebrovascular disease: 2157 (35.6) 2163 (35.5)Previous TIA (within 5 years) 617 (10.2) 616 (10.1) 2.7 mPrevious ischem ic stroke (w ithin 5 years) 1634 (27.0) 1611 (26.4) 3.5 m

Documented symptomatic PAD: 1418 (23.4) 1420 (23.3) 23.3 mCurrent intermittent claudication and ABI ≤0.85 885 (14.6) 892 (14.6)History of interm ittent claudication and

previous intervention (amputation, peripheral bypass, angioplasty, etc.) 835 (13.8) 801 (13.2)

*Patients may have met more than one inclusion criteria



Se desglosan las características del 21% de la muestra que fueron incluidos a través de factores de riesgo múltiples en ausencia aparente de eventos previos notándose como la enorme mayoría de estos pacientes representaban diabéticos tipo I o II, la mitad de los cuales eran portadores de nefropatía. Muchos pacientes fueron incluidos por factores de riesgo menores incluyendo las condiciones señalas en cuanto a presión sistólica, nivel de colesterolemia o relacionados con su edad. Ya era de suponer que aquellos individuos incluidos en estas categorías probablemente iban a tener una tasa de eventos menor que aquella que era de esperarse en pacientes portadores de eventos previos.

Se ilustran los antecedentes médicos globales de la muestra llamando la atención la similitud de esta población con aquella del estudio Hope en la que un 73% de los pacientes fueron hipertensos y 42% diabéticos. Se señalan los medicamentos concomitantes que estos pacientes recibieron, consignándose en el protocolo de que los mismos fueron administrados 10 días previo a su inclusión al estudio o a través de los meses en que los pacientes fueron controlados. Nótese como la inmensa mayoría de los sujetos recibieron tratamiento con inhibidores de la ECA o con ARA2 así como una proporción significativa fue tratado concomitantemente con estatinas.

Inclusion Criteria for ~21% of Patients with Inclusion Criteria for ~21% of Patients with Multiple Risk Factors OnlyMultiple Risk Factors Only

Clopidogrel Placebo + Aspirin + Aspirin

Inclusion Criteria – N (%) (N = 1659) (N = 1625)

Major risk factors: 1535 (92.5) 1490 (91.7)

Type 1 or 2 diabetes (under drug therapy) 1360 (82.0) 1295 (79.7)

Diabetic nephropathy 716 (43.2) 687 (42.3)Ankle brachial index <0.9 94 (5.7) 92 (5.7)Asymptomatic carotid stenosis ≥70% 123 (7.4) 132 (8.1)At least 1 carotid plaque* 198 (11.9) 213 (13.1)

Minor risk factors: 1474 (88.8) 1454 (89.5)Systolic blood pressure ≥150 mm Hg,

despite therapy for at least 3 months 809 (48.8) 744 (45.8)Primary hypercholesterolemia 993 (59.9) 1030 (63.4)Current smoking >15 cigarettes per day 284 (17.1) 271 (16.7)

Male ≥65 years of age or female ≥70 years of age 841 (50.7) 853 (52.5)

*as evidenced by intima-media thickness

Bhat t DL, Fox KA, H acke W, et al. NEJM 2006 – In press

Overall Population: Prior Medical HistoryOverall Population: Prior Medical HistoryClopidogrel + ASA (%) Placebo + ASA (%)

Characteristic (n=7802) (n=7801) Hypertension 73.3 73.9Hypercholesterolem ia 73.7 74.2Congestive heart failure 6.0 5.9Prior MI 34.2 34.9Atrial fibrillation 3.8 3.7Prior stroke 24.9 24.3TIA 12.0 11.9Diabetes 42.3 41.7PAD 22.6 22.7PCI 22.4 23.1CABG 19.5 19.9Carotid endarterectomy 5.4 5.2Peripheral angioplasty or bypass 11.3 11.0Diabetic nephropathy 12.9 12.9

Bhat t DL, Fox KA, H ac ke W, et al. NEJM 2006 – In press

Overall Population: Concomitant Medications*Overall Population: Concomitant Medications*

Clopidogrel + ASA (%) Placebo + ASA (%)Medication (n=7802) (n=7801) ASA 99.7 99.7Open-label clopidogrel 9.9 10.4Diuretics 48.2 47.1Nitrates 23.2 24.1Calcium antagonists 36.7 36.9Beta blockers 55.0 55.7Angiotensin II receptor blockers 25.5 25.9Ram ipril 17.8 18.3Other ACE inhibitors 46.2 46.3Other antihypertensives 12.4 12.4Statins 76.8 76.9Antidiabetic medications 41.8 41.5

*Maximal frequency of usage of each agent at any time during the trial (assessed at baseline and at every follow-up visit)



Se presentan los resultados principales incluyendo el punto primario de análisis sobre la aparición de infarto de miocardio, AVC o muerte cardiovascular, notándose una disminución del riesgo relativo de 7.1% a favor del tratamiento dualístico versus la monoterapia con aspirina consiguiendo un valor de p estadísticamente no significativo. La taza de eventos fue la esperada de aproximadamente 3% por año, es decir aproximadamente 200 eventos en cada uno de los brazos cada año. El gráfico ilustra en toda la muestra el punto primario de análisis secundario incluyendo las hospitalizaciones especialmente por angina inestable, isquemia cerebral transitoria o necesidad de revascularización favoreciendo al grupo de tratamiento combinado con una reducción de un 7.7% y un valor de p estadísticamente significativo.

Aquí se presentan los resultados de eficacia secundarias en toda la muestra. Nótese como para la presencia de muerte total, muerte cardiovascular, infarto del miocardio, AVC fatal o no fatal los valores de p no fueron significativos. Se señala la ventaja del tratamiento combinado ya comentado en cuanto a una menor incidencia de hospitalizaciones con un valor de p significativo de 0.02.

Overall Population: Primary Efficacy Outcome (MI, Overall Population: Primary Efficacy Outcome (MI, Stroke, or CV Death)Stroke, or CV Death)††

† First Occurrence of MI (fatal or non-fatal), stroke (fatal or non-fatal), or cardiovascular death*All patients received ASA 75-162mg/dayMedian follow-up was 28 months

Cum

ulat

ive

even

t rat

e (%

)

0

2

4

6

8

Months since randomization0 6 12 18 24 30

Placebo + ASA*7.3%

Clopidogrel + ASA*6.8%

RRR: 7.1% [95% CI: -4.5%, 17.5%]p=0.22


Overall Population: Primary Efficacy Outcome (MI, Overall Population: Primary Efficacy Outcome (MI, Stroke, or CV Death)Stroke, or CV Death)††

† First Occurrence of MI (fatal or non-fatal), stroke (fatal or non-fatal), or cardiovascular death*All patients received ASA 75-162mg/dayMedian follow-up was 28 months

Cum

ulat

ive

even

t rat

e (%

)

0

2

4

6

8

Months since randomization0 6 12 18 24 30

Placebo + ASA*7.3%

Clopidogrel + ASA*6.8%

RRR: 7.1% [95% CI: -4.5%, 17.5%]p=0.22


Overall Population: Secondary Efficacy ResultsOverall Population: Secondary Efficacy Results

Clopidogrel Placebo+ ASA + ASA

Endpoint* - N (%) (n=7802) (n=7801) RR (95% CI) p value

Principal Secondary Endpoint† 1301 (16.7) 1395 (17.9) 0.92 (0.86, 0.995) 0.04

All Cause Death 371 (4.8) 374 (4.8) 0.99 (0.86, 1.14) 0.90

Cardiovascular Death 238 (3.1) 229 (2.9) 1.04 (0.87, 1.25) 0.68

MI (non-fatal) 147 (1.9) 159 (2.0) 0.92 (0.74, 1.16) 0.48

Ischemic Stroke (non-fatal) 132 (1.7) 160 (2.1) 0.82 (0.66, 1.04) 0.10

Stroke (non-fatal) 149 (1.9) 185 (2.4) 0.80 (0.65, 0.997) 0.05

Hospitalization‡ 866 (11.1) 957 (12.3) 0.90 (0.82, 0.98) 0.02

*Intention to treat analysis†First occurrence of MI (fatal or not), stroke (fatal or not), cardiovascular death, or hospitalization for UA, TI A, or revascularization procedure‡For UA, TIA, or revascularization



Se presentan aquí los resultados del punto de análisis primario de acuerdo a la categoría por medio de la cual los pacientes fueron incluidos, notándose una disminución del riesgo relativo del 12% en pacientes con ateroesclerosis documentada, incremento de un 20% en quienes fueron incluidos por factores de riesgo únicamente y el resultado total ya aludido de un 7% menor en la muestra total sin alcanzar un valor de p significativo.

Se presentan los resultados de eficacia de acuerdo a la enfermedad o síndrome de inclusión notándose que los mismos fueron uniformes sin importar si el grupo, supuestamente de prevención secundaria, la causa de inclusión habría sido coronaria, cerebro-vascular o vascular periférica. En otras palabras, ningún grupo en particular sin importar su criterio de inclusión fue favorecido por el tratamiento dualístico. Se analizan aquí los resultados de eficacia del grupo incluido por factores de riesgo múltiple notándose de un aumento de mortalidad global y de mortalidad cardiovascular en el grupo de pacientes con tratamiento combinado versus la monoterapia con aspirina. Este incremento de mortalidad no fue observado en el 79% de la muestra que incluyó pacientes incluidos por arterotrombosis documentada sintomática previa.

Population RR (95% CI) p value

Documented AT 0.88 (0.77, 0.998) 0.046(n=12153)

Risk Factors Only 1.20 (0.91, 1.59) 0.20 (n=3284)

Overall Population* 0.93 (0.83, 1.05) 0.22 (n=15603)

Primary Efficacy Results (MI/Stroke/CV Death) by Primary Efficacy Results (MI/Stroke/CV Death) by PrePre--Specified Entry CategorySpecified Entry Category

* A statistical test for interaction showed marginally significant heterogeneity (p=0.045) in treatment response for the pre-specified subgroups of symptomatic and asymptomatic patientsAT=Atherothrombosis

0.6 0.8 1.41.2Clopidogrel + ASA

BetterPlacebo + ASA

Better

1.60.4

Adapted from Bhatt DL, Fox KA, Hacke W , et al . NEJM 2006 – In press

Primary Efficacy Results (MI/Stroke/CV Death)* by Primary Efficacy Results (MI/Stroke/CV Death)* by Category of Inclusion CriteriaCategory of Inclusion Criteria

Bhatt DL. Oral presentation at ACC 2006.

Population N RR (95% CI) p value

Documented AT 12,153 0.88 (0.77, 0.998) 0.046

Coronary 5,835 0.86 (0.71, 1.05) 0.13

Cerebrovascular 4,320 0.84 (0.69, 1.03) 0.09

PAD 2,838 0.87 (0.67, 1.13) 0.29

Multiple RF 3,284 1.20 (0.91, 1.59) 0.20

Overall Population 15,603 0.93 (0.83, 1.05) 0.22

0.6 0.8 1.41.2Clopidogrel + ASA

BetterPlacebo + ASA

Better

1.60.4

* First Occurrence of MI (fatal or not), Stroke (fatal or not), or CV DeathRF= Risk Factors, AT= Atherothrombosis

Multiple Risk Factor Population: Secondary Efficacy Multiple Risk Factor Population: Secondary Efficacy ResultsResults


Endpoint* – N (%) (n=1659) (n=1625) RR (95% CI) p value

Principal Secondary Endpoint† 224 (13.5) 216 (13.3) 1.01 (0.84, 1.22) 0.88

All Cause Death 89 (5.4) 62 (3.8) 1.41 (1.02, 1.95) 0.04

Cardiovascular Death 64 (3.9) 36 (2.2) 1.74 (1.16, 2.62) 0.01Myocardial Infarction 40 (2.4) 33 (2.0) 1.19 (0.75, 1.89) 0.45

Ischemic Stroke 27 (1.6) 29 (1.8) 0.91 (0.54, 1.54) 0.73

Stroke 35 (2.1) 36 (2.2) 0.95 (0.60, 1.52) 0.84

Hospitalization‡ 140 (8.4) 147 (9.0) 0.93 (0.74, 1.18) 0.55


*Intention to treat analysis†First occurrence of MI (fatal or not), stroke (fatal or not), cardiovascular death (including hemorrhagic death), or hospitalization‡‡For UA, TI A, or revascularization


Se ilustran los resultados en cuanto a la seguridad del estudio relacionados a la muestra global notándose un aumento de la incidencia del riesgo moderado de acuerdo a los criterios ya aludidos y según el estudio Gusto en los que se aprecia una mayor morbilidad en el grupo con terapia combinada. Las hemorragias severas incluyendo los sangrados intracraneanos no mostraron diferencia.

Se presentan los estudios de seguridad en el grupo de la muestra incluida por factores de riesgo múltiple notándose una tendencia pero sin valor estadísticamente significativo en cuanto a los sangrados severos y moderados en el grupo con terapia combinada.

Se consignan los datos relacionados a la seguridad en el grupo de pacientes incluidos por arterotrombosis documentada notándose un aumento del sangrado moderado en los pacientes con tratamiento combinado.

Overall Population: Safety ResultsOverall Population: Safety Results


Safety Outcome* - N (%) (n=7802) (n=7801) p value

GUSTO Severe Bleeding 130 (1.7) 104 (1.3) 0.09

Fatal Bleeding 26 (0.3) 17 (0.2) 0.17

Primary ICH 26 (0.3) 27 (0.3) 0.89

GUSTO Moderate Bleeding 164 (2.1) 101 (1.3) <0.001

*Adjudicated outcomes by intention to treat analysisICH= Intracranial Hemorrhage


Multiple Risk Factor Population: Safety ResultsMultiple Risk Factor Population: Safety Results




Fatal 7 (0.4) 5 (0. 2) 0.38

Primary ICH 7 (0.4) 6 (0.4) 0.81

GUSTO Moderate Bleeding 36 (2.2) 22 (1.4) 0.08


*Adjudicated outcomes by Intention to treat analysis

Documented Atherothrombosis Population: Safety Documented Atherothrombosis Population: Safety ResultsResults




Fatal 19 (0.3) 13 (0.2) 0.28

Primary ICH 19 (0.3) 21 (0.3) 0.65

GUSTO Moderate Bleeding 128 (2.1) 79 (1.3) <0.001


*Adjudicated outcomes by intention to treat analysis


Las conclusiones de este estudio contribuyen a una mejor compresión global en cuanto a los riesgos y beneficios de la terapia antiplaquetaria en los pacientes con arterotrombosis. La disminución del riesgo relativo de un 7.1% en los pacientes que habían sufrido arterotrombosis representó una tendencia a la protección pero no alcanzó un significado estadístico significativo. El beneficio principal obtenido con la terapia dualística se observó en el grupo de población con arterotrombosis documentada en cuanto una menor de incidencia de hospitalización por la aparición de síndromes coronarios agudos, isquemia cerebral transitoria o necesidad de revascularización. Aquellos pacientes incluidos a través de factores de riesgo múltiples no se beneficiaron con esta modalidad de tratamiento y los mismos presentaron una tendencia a una mayor morbilidad como consecuencia de una mayor aparición de sangrados. Caprie había mostrado el beneficio de clopidogrel sobre aspirina en pacientes en todo el espectro global de esta enfermedad, pero el empleo de estos antiplaquetarios fue en términos cronológicos en un momento más reciente en relación con los eventos que los calificaron para ser incluidos en ese estudio. Definitivamente los resultados de este estudio no invalidan el hecho absolutamente consolidado de la validez de la terapia combinada en pacientes con síndromes coronarios agudos o posterior a intervenciones con angroplastía con colocación de “stent”, como se demostró en los estudios Credo, Clarit y Commit en donde el uso de tratamiento combinado es parte de las guías internacionales como recomendación de primer orden. Los resultados de este estudio, que aparentemente representan una dicotomía entre lo alcanzado en los pacientes con los síndromes coronarios agudos y lo conseguido con los pacientes analizados con los criterios de inclusión aquí señalados. Probablemente, y en vista de que el estudio fue dirigido al análisis de la terapia antiplaquetaria, los hallazgos tengan que relacionarse con un comportamiento diferente de las plaquetas en los pacientes en los dos grupos incluidos en este ensayo. No sorprendería que los sub-análisis demuestren un comportamiento diferente, en sentido de una mayor hiperreactividad plaquetaria en individuos que hallan sufrido un evento previo, al compararlos con pacientes portadores de ateroesclerosis pero que han tenido la fortuna de no haber presentado un evento oclusivo. Como vimos en el cuadro nº 6 los pacientes que sufren un evento tienden a repetirlo y generalmente en el mismo sitio del lecho vascular. Lo anterior, representa una diferencia significativa pues muchos pacientes pueden ser portadores de ateroesclerosis bien documentada y afortunadamente lo anterior no implica que los mismos vayan a desarrollar eventos. En los subanálisis de este ensayo y cuando se disponga de la medición de los diversos mediadores de inflamación, incluyendo proteína C reactiva y diferentes ligandos plaquetarios, podrán explicar el comportamiento diferente de estos grupos. Por otro lado, los pacientes diabéticos si bien representan un grupo de muy alto riesgo, como se ejemplificó en el gráfico nº 15, el riesgo de la diabetes que se torna equivalente a un evento previo ocurre hasta siete años después y no a los dos años y medio como fue evaluado el punto de análisis en este estudio. Por otro lado, la morbilidad aumentada encontrada en este estudio en cuanto a la mayor incidencia de sangrados podría relacionarse a lapso corto de exposición que estos pacientes tuvieron con la aspirina y que no les permitió ser excluidos del ensayo ya que el tiempo de exposición fue muy breve y lo anterior representó un hecho que pudo haberse evitado al no permitir la exclusión de esos pacientes. De hecho, la aspirina había sido empleada durante un tiempo mayor en los pacientes sintomáticos controlados con respectiva aquellos que fueron aleatorizados únicamente a través de la presencia de factores de riesgo múltiple.


Muy probablemente si el grupo con ateroesclerosis documentada hubiese incluido únicamente pacientes con eventos establecidos (infarto de miocardio, accidentes cerebro-vasculares o arteriopatìa periférica), y si los mismos hubiesen sido incluidos en un lapso de tiempo menor, parecidos a los utilizados en el estudio Caprie, el tratamiento dualístico hubiese mostrado un beneficio. No es lo mismo prevención secundaria que la presencia de un evento arterotrombotico previo; ésta última acarrea un riesgo significativamente mayor.

Bibliografía complementaria

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ateroesclerosis prevencion secundaria o … · que divide a la prevención primaria de la...

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