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Aspects virologiquesAspects virologiquesde l’infection à VIHde l’infection à VIH
Constance Constance DelaugerreDelaugerre
Marie-Laure ChaixMarie-Laure Chaix
SFLS, 15 Mai 2008SFLS, 15 Mai 2008
CHU Saint Louis Paris
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Inhibiteur de fusion
Inhibiteur de corécepteur
Inhibiteurs de TIINTIINNTI
Inhibiteurs d’intégrase
Inhibiteurs de protéase
6 Classes
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- I -
ATTACHEMENT
Exemple du VIH
Inhibiteurs d’entrée
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T20-Fuzeon (2003) Composé peptidique de 36 acides aminés qui inhibe le processus de fusion en bloquant l’interaction de la gp 41 avec la membrane des cellules cibles
AA36-43
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Co-récepteurs et VIH
CXCR4 CCR5CD4
Lignées T Lymphocytes primaires Monocyte/macrophages
R5(NSI)
X4(SI)
Maraviroc (Celsentri, 2008) Vicriviroc
Virus Dual (R5/X4) ou Mixte (R5+X4)
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- II -
RÉPLICATION VIRALE
Inhibiteurs nucléosidiques
Inhibiteurs non-nucléosidiques
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INTIsINNTIs
IPs
Inh FusionInh Entrée
6 Classesd’antiretroviraux
Anti-intégrase
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Inhibiteurs de la transcriptase inverse • Nucléosidiques et nucléotidique (NRTI)
– Zidovudine, AZT (Retrovir®, 1987)– Didanosine, ddI (Videx®, 1991)– Zalcitabine, ddC (Hivid®, 1992)– Stavudine, d4T (Zerit®, 1994)– Lamivudine, 3TC (Epivir®, 1995)– AZT+3TC, CBV (Combivir®, 1997)– Abacavir, ABC (Ziagen®, 1998)– AZT+3TC+ABC (Trizivir®, 2000)– Tenofovir, TDF (Viread®, 2001)– Emtricitabine, FTC (Emtriva®, 2004)– ABC + 3TC (Kivexa®, 2005)– TDF + FTC (Truvada®, 2006)
• Non-Nucléosidiques (NNRTI)– Nevirapine, NVP (Viramune®, 1996)– Delavirdine, DLV (Rescriptor®, 1997)– Efavirenz, EFV (Sustiva®, 1998)
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Mécanismes d’inhibition de la synthèse de l’ADN viral : compétition et terminaison
Schéma de l’addition d’un nucléotide sur un brin d’ADN en cours de synthèse
OH
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Inhibiteurs non-nucléosidiques : blocage non-compétitif du site actif de l’enzyme: Névirapine, Efavirenz
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IV Inhibiteurs d’intégrase
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INTIsINNTIs
IPs
Inh FusionInh Entrée
6 Classesd’antiretroviraux
Anti-intégrase
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A. 3’ processing
B. Transfert de brin
C. Réparation
Inhibiteurs de l’intégrationmode d’action
INBI
INSTIMK-0518GS-9137
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III Inhibiteurs de protéase
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INTIsINNTIs
IPs
Inh FusionInh Entrée
6 Classesd’antiretroviraux
Anti-intégrase
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Inhibition action de la protease
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Inhibiteurs de protéase – Saquinavir-HGC, SQV-HGC (Invirase®,
1995)– Ritonavir, RTV (Norvir®, 1996)– Indinavir, IDV (Crixivan®, 1996)– Nelfinavir, NFV (Viracept®, 1997)– Saquinavir-SGC, SQV-SGC (Fortovase®,
1997) – Amprenavir, APV (Agenerase®, 1999)– Lopinavir/r, LPV/r (Kaletra®, 2000)– Atazanavir, ATV (Reyataz®, 2004)– Fosamprénavir, fosAPV (Telzir®, 2004)– Tipranavir, TPV (Haptivus®, 2005)– Darunavir, DRV (Prezista®, 2007)
Les inhibiteurs miment le substrat naturel de l ’enzymeLiaison compétitive sur le site actif de l’enzyme
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’87 ’91 ’92 ’94 ’95 ’96 ’97 ’98 ’99 ’00’88 ’89 ’90 ’01 ’02 ’03’93 ’05’04 ’06
ddC
3TC
INNTI
INTI
IP
Inhibiteurfusion
ddI
IDV
SQV LPV/r
TDFNVP
DRV
TPV
ENF
ZDV d4TABC
DLV
EFV FTC
RTV
NFV ATV
FPV
25 ARV différents appartenant à 6 classes thérapeutiques
’07
MVC
Arsenal ARV 2008
APV
’08
Inhibiteur Intégrase
RAL
ETR
InhibiteurCCR5
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Associations à utiliser de préférence
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Indications du traitement antirétroviralRapport d’expert, Yeni 2006
• Infection symptomatique Traitement indiqué ou CD4<200/mm3
• Infection asymptomatique Traitement recommandé et CD4<350/mm3
• Infection asymptomatique Pas de traitement et CD4>350/mm3 (sauf si cv>100000 c/ml)
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Objectif 1er du traitement ARV = indétectabilité
● CV indétectable = < 50 copies/ml
● L’objectif d’un traitement antirétroviral, quelle que soit la situation (première ligne, lignes ultérieures, y compris après multi-échecs) doit être l’obtention et le maintien d’une charge virale plasmatique < 50 copies/ml
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V RESISTANCE AUX ANTIRETROVIRAUX
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% de patients ayant un ARN VIH indétectable < 50 copies/ml, résultats à 48 semaines (ITT)
D ’après Bartlett et al. Overview of the effectiveness of triple combination therapy in antiretroviral-naive HIV-1 infected adults, AIDS 2001, 15:1369-1377
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
d4T + 3TC + LPV/RTV (M98-863)
Ess
ais
d4T + 3TC + EFV (GS-903)TDF + 3TC + EFV (GS-903)
AZT + 3TC + EFV (AI424-034)
AZT + 3TC + IDV (DMP-006)
AZT + 3TC + ABC (CNA3005)d4T + ddI + IDV (START II)
AZT + 3TC + IDV (AVANTI 2)AZT + ddI + NVP (INCAS)
AZT + 3TC + NFV (AVANTI 3)AZT + 3TC + IDV (CNA3005)
AZT + 3TC + IDV (START I)d4T + ddI + 3TC (Atlantic)
d4T + 3TC + IDV (START I)d4T + ddI + NVP (Atlantic)
2 NRTIs + SQV-SGC (NV-15355)
AZT + 3TC + ABC (CNAB3003)d4T + ddI + IDV (Atlantic)
AZT + 3TC + EFV (DMP-006)
TDF + 3TC + EFV (GS-903)
d4T + 3TC + NFV (M98-863)
AZT + 3TC + ATV (AI424-034)
d4T + 3TC + EFV (GS-903)
AZT + 3TC + EFV (EPV20001)
AZT + 3TC + IDV (START II)
d4T + 3TC + EFV (DMP-043)96 semaines
Revue d’efficacité d’études de trithérapieschez le patient naïf de traitement
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Taux d’erreur de la TI: 1/10.000 nucléotides Production virale: 109-1010 particules par jour Toutes les mutations pré-existent avant traitement Taux de recombinaison: 5 à 10 évènements par cycle Evolution constante de la quasiespèce Demie-vie d’un virus plasmatique = 0.3 jours Demie-vie des cellules infectées = 2.2 jours
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Pression de sélection antirétrovirale
Sélection de variants résistants
Suppression incomplète• Défaut de puissance• Taux plasmatiques insuffisants • Défaut d’observance• Pré-existence de résistance
Ch
arg
e vi
rale
Temps
Variants sensiblesVariants résistants
Début du traitement
•Préexistence avant tout traitement de “quelques” variants viraux présentant •des mutations de résistance dans les gènes cibles des ARV
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Mutations de résistance• Présentes dans les gènes cibles des antirétroviraux : --
>TI, protéase, gp41, intégrase
• Elles confèrent un avantage réplicatif aux virus en présence de drogues : -->sélection de variants mutés
• Certaines ont un effet négatif sur la fonction de l’enzyme
M184V (sauvage) position (muté)
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La résistance est un compromis entre l’effet positif des mutations en
présence d’inhibiteur et leur effet négatif sur la fonction de l’enzyme
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Mécanismes moléculaires
1- Diminution d’affinité
2- Augmentation de l’excision
NH
O
ON
O
H
HHHH
OP
O
O-
OPO
O
O-
P-O
O
O-
N
N+
N-
INTI sauf AZT INNTI IP T20 INSTI
AZT
MRV (R5-->X4)
O
NH
O
ON
O
H
HHHH
OP
O-
OH
N3
DNA
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Résistance aux INNTIs
• Mode d’actionfixation au niveau d’une poche étroite hydrophobe de la RT située près de son site actif
• 1 seule mutation entraîne une modification de conformation de la poche (= perte d'affinité) et une résistance de classe
• faible barrière génétique : sélection très rapide
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d’après Kovari et al. HIV Res Wkp 2003
Mutations de résistance dans la protéase
Résistance aux IPs
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Protease sensible
Protease résistante
d’après Kovari et al. HIV Res Wkp 2003
les mutations de résistance dans la protéase ont pour effet d’agrandir le site de fixation des IP qui se fixent alors moins efficacement
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Conséquences d’une absence de contrôle virologique sous HAART
Charge virale détectable (réplication sous traitement ARV)
Accumulation de mutations de résistance
Réduction options thérapeutiques
futures
Diminution progressive (différée) CD4 Augmentation risque
progression clinique (décès, SIDA,
événements sévères non SIDA)
Augmentation progressive CV
Si échec virologique, nécessité intervention rapide et obtention rapide suppression virologique maximale
Augmentation population virale non-R5
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Tamalet et al. AIDS 2003;17:2383-2388
• n = 2 000 patients traités(> 7 000 génotypes)
• Résistance à au moins 1 NRTI : 78,3%
• Résistance à au moins 1 NNRTI : 39,8%
• Résistance à au moins 1 IP : 47,0%
• Résistance à au moins 1 ARV de chaque classe :25,9% en 2000
25,5% en 2002
NRTI
NNRTI
IP
NRTI + NNRTI + IP
Multi-Résistance : analyse d’une file activedu Sud de la France (1997-2002)
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0
10
20
30
40
50
60
70
80
%
1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006
Year
0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%
100%
1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006
Year
VL < 500 cp/ml
Figure 1: Percentage of patients receiving c-ART in the French Hospital Data Base on HIV (FHDH)
Figure 2: Percentage of patients under c-ART for at least 6 months with viral load < 500 copies/ml
In parallel since 1992, the French Hospital Database on HIV (FHDH) enrolled between 50 and 60% of HIV patients in hospital care distributed throughout France. The database included data on over 101 000 patients between 1 January 1992 and 30 June 2006 with a mean follow-up of 60 months.
Chaix ML et al. IHWDR, Los Barbados, 2007
Stabilité de la fréquence de virus résistants
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22
44
66
88
1010
Résistance to at leastone ARV
Resistance to 2 or 3 classes
1996/1998, n=1561999/2000, n=2492001/2002, n=2992003/2004, n=327
1212%%
Harzic AIDS 2002, Chaix AIDS 2003, Chaix-Descamps J. AIDS 2005, Chaix IHWDR 2007
2005/2006, n=385
Fréquence de virus résistants en primo-infection
1416 patients
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INDICATIONS DES TESTS DE RESISTANCE (Rapport Yéni 2006)
• RECOMMANDE– Primo-infection– Dés le diagnostic ou avant initiation du traitement– Tous les échecs thérapeutiques (réplication virale sous
traitement)– Grossesse– Nouveau-né– Enfant (diagnostic et échec)
• NON RECOMMANDE– AES Accident d’exposition au sang/sexe
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Les tests génotypiques de résistance
Définition: test permettant de définir à certaines positions du génome, si les populations virales sont de type sauvage, mutées ou mixtes aux différents codons de résistance = détection des mutations impliquées dans la résistance
Evaluation indirecte de la résistance
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Tests génotypiquesTests génotypiques
Recherche d’une ou plusieurs mutations sur les gènes codant pour les gènes cibles des ARV (transcriptase inverse, protéase du VIH et gp41) reconnues comme étant associées à la résistance phénotypique aux différents antirétroviraux
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Algorithme ANRS 2007 : www.hivfrenchresistance.org