artÍculos enfermedad de los edemas meninges son el foco de una infiltración de polimorfonucleares....

22 n SUIS Nº 97 Mayo 2013

ARTÍCULOS

Enfermedad de los edemasCuadro clínico y lesional y fisiopatología

Contacto con el autor: 1Escuela Nacional de Veterinaria de Toulouse (Francia) - 2Jefa del servicio de Diagnóstico Veterinario - Laboratorio de Desarrollo y Análisis 22 - Ploufragan (Francia)

Guy-Pierre Martineau1, Nadia Amenna-Bernard2, Agnès Waret-Szkuta1

Resumen

La enfermedad de los edemas es una enfermedad presente y en la actua-lidad es también una enfermedad reemergente.El objetivo aquí no es escribir otra revisión sobre el tema, sino vincular los hallazgos fisiopatológicos relacionados con la enfermedad y sus con-secuencias, con la finalidad de que el profesional que se enfrenta a esta enfermedad pueda tomar las mejores decisiones. Estos nuevos hallazgos relacionados con la enfermedad de los edemas son importantes.La enfermedad de los edemas es una enfermedad paradójica y también es una enfermedad paradigmática. De hecho, esta patología debe considerarse como un “simple” accidente pero a menudo aparece en forma de “repetición accidental” que afecta a los mejores lechones de la explotación a pesar de las numerosas medidas que se ponen en marcha lo antes posible. Dichas medidas son conocidas por todos los profesionales.

Palabras clave: enfermedad de los edemas, reemergente, colonización.

Summary

Edema disease: a paradigmatic and paradoxal disease

Edema disease is a current disease and definitely a re-emerging disease today.The objective here is not to write another review on the subject as many already exist. We aim at linking physiopathological findings related to the disease and their consequences in order for the practitioner that faces the disease to be able to take the best decisions.New findings related to edema disease are major from our point of view which justifies the need to report them to swine practitioners.Edema disease is a paradoxal disease and is also a paradigmatic disea-se. Indeed many ideas related to it should be questioned as the fact that mainly healthiest piglets are affected or that the colonization is limited to the intestine.

Key words: edema disease, re-emerging, colonization.

La enfermedad de los edemas es una patología de total actua-lidad. En 2001, Evelyn Dean-Nystrom y Denise Bartels-Mo-

rozov (Centro Nacional de Enfermedades Animales, NADC) plantearon la siguiente cuestión: “Enfermedad de los edemas: ¿un problema reemergente?” para comprobar si realmente la enfermedad de los edemas era una patología emergente. Diez años más tarde, el signo de interrogación debe-ría eliminarse: la enfermedad de los ede-mas es ahora una patología reemergente.El propósito de este artículo no es reali-zar un compendio sobre la enfermedad

de los edemas, puesto que ya existen (por ejemplo, el de Gyles y Fairbrother, 2006 y, más recientemente, el de Fairbrother en la última edición de “Diseases of Swine”, 2012). Se trata de trazar un vínculo entre el conocimiento microbiológico y las con-secuencias operativas que el profesional encuentra frente a esta enfermedad.La enfermedad de los edemas es, como nos la presenta Michel Morin (patólogo de la Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad de Montreal en St-Hyan-cinthe, Quebec, Canadá), un “simple ac-cidente” digestivo, pero con importantes consecuencias, ya que también es a menu-

do una “repetición accidental” que afecta casi siempre (no siempre como veremos a continuación) a los lechones que mejores rendimientos presentan de la explotación. El veterinario está bajo presión. Por eso es necesario revisar el planteamiento de la enfermedad y descubrir las nuevas piezas del puzle que permitirán tener una ima-gen más precisa y más operativa de esta enfermedad.Las últimas novedades observadas en torno a la enfermedad de los edemas nos parecen importantes y justifican que de-diquemos este artículo a los profesiona-les del sector.

Published in IVIS with the permission of the editor Close window to return to IVIS

SUIS Nº 97 Mayo 2013 n 23

ARTÍCULOS

La enfermedad de los edemas está llena de paradojas, como el efecto de los antibióti-cos, que es el centro de preocupación tanto en medicina humana como en veterinaria. También es una enfermedad paradigmáti-ca, ya que mostraremos numerosos argu-mentos (ideas) que deben ponerse en duda. Incluido el hecho de que sólo afecta a los mejores lechones de la explotación o que la colonización se limita al intestino.En la primera parte realizaremos un re-cordatorio de los síntomas y de las lesio-nes características. En la segunda parte, analizaremos la fisiopatología de la enfer-medad de los edemas. Y en la tercera y última parte (que constiruirá un artículo independiente en el próximo número de Suis), se propondrán los tres escenarios epidemiológicos más característicos ob-tenidos como resultado de los numerosos casos clínicos investigados durante los úl-timos quince años. Concluiremos con los avances en materia de control, sobre todo los relativos a la vacunación.

RECORDATORIO DEL CUADRO CLÍNICO Y LESIONALLos profesionales del sector porcino co-nocen bien los signos clínicos. De modo que en este ámbito solamente insistiremos sobre el hecho de que estos signos clínicos son prácticamente indistinguibles en una meningitis causada por Streptococcus suis o por Haemophilus parasuis, sin tener en cuenta que en este último se aprecia una temperatura rectal por encima de 40 °C. Por ello, es necesario tomar la temperatu-ra de un lechón con signos de meningitis (figura 1a) que pueden reflejar una enfer-medad de los edemas (figura 1b) o una meningitis bacteriana (figura 1c).Los animales afectados suelen ser los mejo-res del lote, a una edad “x” (veremos más adelante que la precisión es importante) o tocados a los “y” días o semanas tras el destete (figura 2a). Si bien la mortalidad afecta con frecuencia a los lechones bue-nos, hay que insistir en que no siempre ocurre así. En un próximo artículo vere-mos que los lechones mediocres también pueden sufrir la enfermedad del edema, un hecho que habrá que explicar. Por ello no habría que descartar esta patología ante la vista de un lechón simplemente porque no es un ejemplar “bueno” (figura 2b).A veces se dan casos en la maternidad (aun-que son raros) y en animales más mayores, sobre todo al principio del cebo. Los casos que se dan antes de las tres semanas de edad

Figura 1a. Síntomas de

meningitis (movimiento

de pedaleo, opistótonos

como se aprecia en

este lechón) no siempre

significan “meningitis”.

La toma de la tempera-

tura permite orientar el

diagnóstico ya que, en

caso de meningitis, la

temperatura rectal suele

ser superior a 40 ºC. En

este caso se confirmó un

episodio de enfermedad

de los edemas.

Figura 1b. Las lesiones

histológicas son dife-

rentes: en la enfermedad

de los edemas, las

meninges sufren un

edema importante.

Cuando los animales

mueren demasiado rápido

no hay casi ninguna lesión

vascular, en este caso, no

hay vasculitis.

Figura 1c. En la

meningitis bacteriana,

las meninges son el foco

de una infiltración de

polimorfonucleares.


ARTÍCULOS


son muy raros, porque los receptores de las adhesinas F18 del colibacilo responsable de la enfermedad de los edemas no están pre-sentes antes de esa edad.Ya antes de la necropsia, el edema parpe-bral tiene un importante papel diagnós-tico (figura 3). Por otra parte, se puede observar fácilmente un edema subcutá-neo de la cara, especialmente en el hocico, debido a que entre el hueso y la piel sólo está el tejido conectivo subcutáneo (figura 4a). Una vez realizada la apertura abdo-minal, a menudo se puede ver edema de los ganglios mesentéricos (figuras 4b, 4c y 4d) y del mesocolon (figuras 4e y 4f). En la apertura de las cavidades puede aparecer líquido seroso a nivel pleural, peritoneal y, eventualmente, es posible encontrar un ligero edema de pulmón. El líquido que rezuma es a menudo algo gelatinoso y en contadas ocasiones ligera-mente hemorrágico (figura 4c).No siempre es fácil observar el edema en los ganglios linfáticos mesentéricos (figura 4c), incluso si son indicativos de la enfermedad. Generalmente, los gan-glios linfáticos mesentéricos se encuen-tran hipertrofiados.El estómago suele estar lleno de comida, mientras que el intestino delgado está vacío. Los animales que mueren después de una fase clínica prolongada o incluso los que fallecen a las 24 horas, casi no muestran edema en el estudio macroscópico.Algunos lechones pueden presentar lesio-nes de malacia o necrosis bilateral y simé-trica del tronco cerebral y de los ganglios basales de la médula espinal en diferentes niveles (figuras 5a y 5b). Se pueden obser-var otras lesiones del sistema nervioso cen-tral (figura 5c).En el estudio microscópico la lesión prin-cipal sigue siendo el edema, pobre en pro-teínas, que contiene pocos glóbulos rojos y células inflamatorias (figura 6a). La observación de las lesiones microscó-picas en el encéfalo es importante y re-comendamos tomar muestras de cerebro de todos los animales muertos de los que clínicamente sospechamos enfermedad de los edemas. De hecho, no siempre es fácil realizar una necropsia el día que el gana-dero constata la muerte del animal. Ade-más, ésta puede ayudar a diferenciar dos enfermedades que circulan simultánea-mente en la misma granja: enfermedad de los edemas y meningitis bacteriana.Las lesiones vasculares pueden ser invi-sibles en los lechones que mueren repen-

Figura 2a. En general,

todos los libros describen

que esta enfermedad

afecta a los mejores

cerdos. El fallecimiento

de un buen lechón es una

fuente de frustración para

el productor.

Figura 2b. Aunque a

menudo la mortalidad

afecta a los mejores

lechones, no siempre

es el caso. Los animales

peores también pueden

verse afectados por

la enfermedad de los

edemas. Por ello a simple

vista no se debe excluir

esta enfermedad con

el argumento de que el

animal afectado no es un

“buen” lechón.

Figura 3. Se observa

edema palpebral en uno

de los dos lechones. Se

diagnosticó enfermedad

de los edemas en los

dos animales, pero sólo

uno mostró un marcado

edema palpebral. En el

animal de la derecha,

puede que el edema se

absorbiera después de su

muerte o que no estuviera

presente. Es un rasgo

característico de la enfer-

medad de los edemas.



ARTÍCULOS

Figura 4c. Primer plano de un ganglio mesentérico. Se observa mejor el aspecto

gelatinoso periganglionar.

Figura 4d. Imagen histopatológica del edema periganglionar (x250 aumentos).

Figura 4e. El edema del mesocolon es muy visible a nivel del colon espiral. Figura 4f. Se puede observar el edema de la submucosa en la apertura del colon espiral

como un engrosamiento.

Figura 4a. El edema subcutáneo en la frente es la primera información disponible en la

necropsia de un cerdo que se sospecha que sufre la enfermedad de los edemas. Hay

que tener en cuenta que el edema desaparece rápidamente después de la muerte.

Figura 4b. Edema periganglionar muy marcado. Se observa el aspecto edematoso del

meso y de la porción del intestino (a la derecha).



ARTÍCULOS

tinamente. Las arteriolas y las arterias pequeñas son las más afectadas por la toxina que “ataca” su endotelio (figuras 6a, 6b, 6c y 6d). De hecho, la toxina (Stx2e) se une a los glóbulos rojos y, por lo tanto, estará en continuo contacto con el endotelio vas-cular. Cuando hay toxinas, las lesiones vasculares son las mismas que en las an-giopatías y aparecen cuando el curso de la enfermedad es largo: vacuolización de las células endoteliales, edema, hemorra-gia, necrosis de los miocitos y degenera-ción hialina de la túnica media.Los signos nerviosos se asocian con lesio-nes vasculares que causan edema e isque-mia de los tejidos. También son la conse-cuencia del edema que dilata los espacios de Virchow-Robin de las meninges.La inflamación o la trombosis no son en ningún momento elementos evidentes de angiopatía.

FISIOPATOLOGÍALa fisiopatología de la enfermedad de los edemas no se conoce bien. En 2008, Serna y Boedeker escribieron en su artículo Patogénesis y tratamiento de la infección por Escherichia coli pro-ductor de toxina Shiga: “El mecanismo subyacente a la colonización intestinal por STEC (tanto en personas como en animales) aún se conoce poco”. En 2012, John Fairbrother, una de las mayores re-ferencias en cuestión de colibacilosis, es-cribió, en la última edición del libro Di-seases of swine (2012): “la información sobre la fisiopatología de la enfermedad de los edemas es escasa”.Sin embargo, tenemos nueva informa-ción respecto a la unión a la mucosa, la multiplicación y la producción de toxina Stx2e de los colibacilos responsables. És-tas constituyen las primeras etapas de la enfermedad y permiten comprender me-jor su fisiopatología.Recordemos que los colibacilos impli-cados suelen denominarse con diversos acrónimos sinónimos:

n VTEC = Vero-Toxinogenic E. coli; E. coli verotoxigénico.

n STEC = Shiga-Toxigenic E. coli, E. coli productor de toxina shiga.

n EDEC = Edema Disease E. coli, E. coli de la enfermedad de los edemas.El término “verotoxigénico” se asocia al test citotóxico de las células vero con Stx2e. El término “toxina Shiga” se basa en la relación con la toxina de Shigella

Figura 5a. Necrosis neu-

ronal y edema asociado

(o secundario) a las

lesiones vasculares en el

área de la malacia (x100

aumentos).

Figura 5b. Detalle de la

figura anterior. Lesiones

vasculares en la zona de

malacia: necrosis de los

miocitos de la túnica me-

dia (flecha grande), ligera

infiltración por leucocitos

mononucleares perivas-

culares (flecha pequeña)

y aspecto reactivo de

las células endoteliales

(punta de flecha) (x200

aumentos).

Figura 5c. Corteza ce-

rebral. Dilatación de los

espacios Virchow-Robin

por pérdida de líquido

debido a la angiopatía

(x200 aumentos).



ARTÍCULOS

Figura 6a. Degeneración y vacuolización endotelial y placa de degeneración fibrinoide

segmentaria de la media (flecha).

Figura 6b. Ganglio linfático mesentérico. Necrosis fibrinoide de la pared vascular.

(sinónimo de Stx2a = toxina shiga 2a), que en el hombre se asocia con una en-fermedad muy grave. La disentería bacilar es una enfermedad infecciosa humana de origen bacteriano. Está causada por uno de los diferentes ti-pos de la bacteria Shigella, que se llama así en honor del bacteriólogo japonés Kivoshi Shiga, que la descubrío en 1897. Esta enfermedad se caracteriza por una gastroenteritis aguda muy grave, en la que las heces se acompañan habitualmente de sangre y mocos causados por abscesos de las paredes intestinales debidos a la inva-sión bacteriana. Shigella dysenteriae de tipo 1 se ha hecho cada vez más resistente a los medicamentos. Las shigelas forman parte de la familia Enterobacteriaceae.Existe otro STEC importante en medici-na humana, el “famoso” O157:H7”, que es realmente el colibacilo más estudiado. Los mecanismos moleculres que provo-can la colonización todavía son hoy obje-to de numerosas investigaciones.

La adhesión: los pili o fimbriaCómo hemos recordado, la adhesión es la etapa inicial de la infección y merece que nos detengamos. La adhesion se hace me-diante pili o fimbrias. Aunque es probable que existan otros factores de adhesión, las fimbrias F18 tienen un papel fundamental. Las F18 no se expresan in vitro, y existen diversos tipos, como las F18ab o las F18ac. Dado que las F18 no se expresan in vitro, se ha desarrollado un método diagnóstico basado en los antígenos somáticos (tabla).Los receptores intestinales para F18 apa-recen sobre las tres semanas de edad. Para David Francis (South Dakota State Univer-sity, comunicación personal, 2008), sería una de las razones de la lenta colonización: a las 3-4 semanas todavía no son operati-vos todos los receptores. Sin embargo, esto no explica por qué parece darse una co-lonización lenta incluso en cerdos adultos (Cox, 2012, figura 8).Después de ocho semanas, se desarrolla resistencia tanto para F4 como para F18

Figura 6d. Encéfalo. Necrosis fibrinoide de la pared vascular.Figura 6c. Ganglio linfático mesentérico con degeneración fibrinoïde (flecha) (x400 aumentos).

El título de una revisión reciente así lo demuestra: Mecanismos moleculares que median la coloniczación de las cepas de Escherichia coli que producen toxina Shiga (Farfan y Torres, 2012).Aunque el riesgo zoonótico se relaciona sobre todo con los bovinos, hay que te-ner en cuenta que el cerdo también está implicado en transmisiones a personas, como ocurrió en 2011 en Ontario, Ca-nadá (Trotz-Williams et al., 2012).En cuanto al colibacilo porcino, en 2007 se publicó una información microbiológi-ca exhaustiva en Alemania, que describe 283 cepas de STEC (figura 7). Otro estudio, realizado en Estados Unidos, reparte los patovares según los antígenos somáticos (ver tabla de la página siguien-te). Los STEC suelen pertenecer a los gru-pos O141 y O139 (a veces también a los grupos O138), pero este antígeno O no afecta al poder patógeno; simplemente se utiliza para identificar las cepas (ver tabla de la página siguiente).



ARTÍCULOS

(Francis, 2004); dicha resistencia no está relacionada con la desaparición de los receptores. Se asocia con un mecanismo similar al producido por 987P (Dean, 1990). Sin embargo, ya se han descrito casos de enfermedad de los edemas en cerdos de 10 semanas.La adhesión está mediada por una enzima, codificada en dos formas. La a-1,2 fucosil-transferasa (FUT1 y FUT2) se expresan en el intestino delgado de los lechones. Estas dos enzimas están codificadas por genes situados en la banda q11 del cromosoma 6 porcino (SSC6q11). El polimorfismo del FUT1 influye en la adhesión de E. coli F18+ en la mucosa intestinal.Este polimorfismo de la proteína se expre-sa a nivel molecular por dos sustituciones de aminoácidos en la posición 103 (alani-na versus treonina) y en la posición 286 (arginina versus ácido glutámico).Se ha demostrado que los animales re-sistentes a E. coli F18+ son homocigotos para la mutación de la posición 103 que conlleva la aparición de una treonina para la proteína FUT1. Podemos poner en evidencia esta mutación puntual iden-tificado la secuencia de nucleótidos (una

guanina en lugar de una adenina en la posición 307). En efecto, utilizando una PCR-RFLP, somos capaces de detectar los animales resistentes (Lee et al., 2002). Las investigaciones recientes de Alexa et al. (2011), en la República Checa, sólo mostraron un 2,8% de de animales resis-tentes del total de 248 lechones testados, de ocho líneas diferentes.PIC elaboró y aprobó un test de selección asistida y genotipado (citado por Francis, 2004). Hoy en día, las nuevas técnicas de genotipado permiten el desarrollo de mé-todos más rápidos y menos caros (Kreuse et al., 2013). Si bien hay cepas F18+ pero Stx2e- (Francis, 2004; Fairbrother, 2012), particularmente interesantes de cara a la vacunación, también existen cepas F18- pero Stx2e+ (figura 7). Como hemos men-cionado anteriormente, el F18 es el factor de adhesión más conocido, pero proba-blemente no es el único. De modo que un

700

600

500

400

300

200

100

0

700

600

500

400

300

200

100

0

106 E

. col

i/g d

e he

ces

106 E

. col

i/g d

e he

ces

Días posinfección

Días posinfección

2 3 4 5 6 7

2 3 4 5 6 7 8 9 1 01 1

Figura 8. Esta imagen compara la colonización por las ETEC clásicas F4 (A) y las STEC F18 (B). Como puede verse, los dos colibacilos no presentan

la misma intensidad de colonización (Fuente: Cox, 2012).

A - Excreción fecal F4+ ETEC

B - Excreción fecal F18+ VTEC

Figura 7. Patovariedades y factores de virulencia de 283 cepas de STEC.

Distribución de 283 cepas de STEC. 127 de ellas provenían de cerdos con enfer-medad de los edemas y 149 de cerdos diarreicos (Barth, comunicación personal, 2008). Se aprecia que existen patovares Stx2e+, pero F18-. Según Stephanie Barth hay casos de enfermedad de los edemas asociada con cepas F18 negativas, de momento sin que de momento se haya podido identificar ninguna nueva fimbria. Muchas cepas son realmente quimeras, ya que tienen al mismo tiempo el gen para Stx2e y para las enterotoxinas LT, STa y STb; por tanto son STEC y ETEC (E. coli enterotoxigénicas).

Distribución según los antígenos O

Antígeno O Nº total de aislados

0138 18

0139 66

0141 121

0147 11

0149 1

0157 3

No conocido 63

Total 283

La identificación de la cepa por el antígeno O (antígeno somático) es más fácil. Hay que destacar que dominan dos serotipos, el 0141 seguido del 0139, pero práctica-mente un cuarto de las cepas no pertene-cen a un tipo O conocido.

STEC ETEC F18+ Stx2e Sta Stb LT

STEC F18- STEC F18+Stx2e



ARTÍCULOS

Figura 9. Microfotografía en microscopía de barrido de una colonización por una cepa STEC O139 en la experiencia de

Konstantinova y sus colaboradores (2007). Fuente: Pavel Alexa, comunicación personal, 2008. En este caso, hay una

colonización, pero se trata del único lechón entre 22 que la sufrió. Además esta colonización tan masiva no existía en el

resto del intestino.

resultado F18 negativo no significa necesa-riamente que no es un STEC. Por ejemplo, sólo el 50% de las 60 cepas que producen únicamente Stx2e son F18+ (Cheng et al., 2005). Sólo tiene interés diagnóstico la producción de Stx2e. En el caso de cepas “mixtas” (VTEC/ETEC) también produ-cen enterotoxinas, LT, STa, STb y otras.De todos estos datos hay que recordar que la presencia del receptor para la adhesina F18 está controlada por un gen dominan-te y los heterocigotos son susceptibles de ser colonizados.Las fimbrias F18 existen bajo dos formas: F18ab y F18ac, con un antígeno común (“a”) y un antígeno distinto (“b” y “c”). Las STEC que son también ETEC (sobre todo O138 y O141) son portadoras de fim-brias F18ac, mientras que las cepas única-mente STEC son portadoras en su gran ma-yoría de fimbrias F18ab (sobre todo O139). Las cepas aisladas en caso de diarreas en el destete pero sin que haya enfermedad de los edemas son portadoras de F18ac o de F4 (K88). Estas cepas F18ac se adhieren bien in vitro a la superficie vellosa de los entero-citos, al contrario que las cepa F18ab.De forma general, consideramos que las cepas F18+ no se adhieren tanto a los en-terocitos como las F4, de modo que sus mecanismos son diferentes.

La colonizaciónEn 2006, Fairbrother y Gyles escribieron: “Las E. coli que causan síndrome de adel-gazamiento y/o enfermedad de los edemas penetran en los animales mediante inges-tión y cuando alcanzan un número sufi-ciente, colonizan el epitelio del intestino delgado mediante adhesinas fimbriales específicas. Estas bacterias proliferan rápi-damente para alcanzar una gran cantidad, del orden de 109 desde el yeyuno medio al íleon. El grado de colonización determina si la infección provoca enfermedad.”En 2008, uno de los autores (Guy-Pierre Martineau) preguntó a Carlon Gyles: “¿La colonización se limita al intestino delgado o puede producirse también en el intestino grueso?”. Gyles respondió: “Nunca he conseguido obtener coloniza-ción en cerdos desafiados oralmente con cepas de E. coli de la enfermedad de los edemas. Sin embargo, Willy Smith lo con-siguió, pero sólo cuando utilizó cerdos que se sabía que eran sensibles. En este caso obtuvo la colonización de los intesti-nos delgado y grueso”.Por lo tanto, esta “colonización” es obje-to de opiniones divergentes y de numero-sas investigaciones en medicina humana (Hu et al., 2013). En medicina veterina-ria, los trabajos recientes de Cox (2012)

demuestran que es mucho más débil que la asociada con F4 (figura 8).Es interesante relatar una pequeña parte de la reproducción experimental de Lucie Konstantinova et al. (2008), llevada a cabo en cerdos destetados a los 28 días (en los que se comprobó que tenían el receptor para F18). Estos lechones se infectaron por vía oral con un cultivo de STEC (2 × 1011 UFC) al día siguiente del destete, y se les administró alimento complementado con la misma dosis durante los tres días siguientes.Salvo en un lechón (1/22, ver figura 9, no se demostró colonización ni en la histología ni mediante microscopía elec-trónica. Sus observaciones confirmaron también que el ETEC se encuentra en el moco, no adherido a los enterocitos (di-ferente de F4).De todos modos, las ETEC se multiplican en el intestino, cómo demostraron tanto Cox (2012, figura 8) como Konstantinova et al. (2007, figura 10). Después de una se-mana, es decir, cuando suelen aparecer los síntomas, la excreción fecal ya es muy débil.¿Cómo explicar el intervalo entre el fac-tor desencadenante de la colonización y los síntomas (5-7 días después) como un parámetro esencial que el técnico debe considerar? Experimentalmente, John Fairbrother reprodujo diarreas con ce-pas F18+ sólo 1-3 días después de la inoculación (frente a 6-24 horas para las cepas F4+) (Fairbrother, comunicación personal, 2008). Veremos en el apartado siguiente que no parece haber relación entre la colonización y la producción de Stx2e, lo cual resulta paradójico.

La toxinas: Stx2eEn todos los artículos sobre la enfermedad de los edemas solemos hallar la misma si-gla: Stx2e (antes denominada citotoxina, lo cual describe bien sus características). Hay dos familias de toxina shiga o Stx: Stx1 y Stx2. Hay diversas Stx2, entre ellas la Stx2e. Parece que en los colibacilos porcinos sólo está la Stx2e.Es posible reproducir la enfermedad ad-ministrando la Stx2e por vía intravenosa a dosis de 3 ng/kg (0,000003 mg/kg), que producirá una toxina tres veces más tóxi-ca que la toxina botulínica, al menos para la rata (Kolf-Clauw, comunicación per-sonal, 2013). Cuando se inyecta por vía intravenosa, los signos clínicos aparecen entre 7-28 horas después de la adminis-tración (MacLeod et al., 1991).



ARTÍCULOS

Punto importante: la Stx no se secreta

La Stx no se secreta, sino que la bacteria debe lisarse para que la toxina se libere. En el caso de E. coli, el hecho no es exclusivo para dicha toxina. Sucede lo mismo para las cepas F4+LT+ de la toxina LT. La toxina LT no se secreta pero permanece unida a la membrana: en este caso, hay un contacto estrecho entre el ETEC y los enterocitos. En cambio, las toxinas STa y STb (las cepas F18 son a menudo STa+STb+) son secretadas y difunden. Smith y Halls (1968) publicaron una hipótesis según la cual habría un paso muy escaso de la toxina Stx2e a través de la barrera intestinal. Cuarenta años más tarde, todavía no se sabe mucho acerca de la absorción de la forma activa de Stx2e (Gyles, 1994). Sin embargo, datos recientes permiten proponer una nueva hipótesis. Habría que retomar la experiencia de Lucie Konstantinova et al. (2008).La base de este estudio es la observación según la cual es fácil aislar los colibacilos responsables de la enfermedad de los ede-mas a partir de los ganglios mesentéricos (Salajka y Salajkova, 1987). Esta colonización de los ganglios mesentéricos no es una novedad, ya que, en 1987, Salajka y Salajkova participaron de esta observación, aunque en checo, y la transmitió después el profesor Pavel Alexa (26 de septiembre de 2008). En Francia, Hervé Morvan (LDA22) cita este aislamiento de los nódulos mesen-téricos de forma rutinaria. Por eso hemos insistido en la importancia de los ganglios mesentéricos en la primera parte del artículo.Podría sorprender la importancia que concedemos a este aislamiento a partir de ganglios mesentéricos. Sin embargo, hay que tener en cuenta que se menciona en el artículo principal, ya citado (Fairbrother y Gyles, 2006). De hecho, ellos escribían: “El exa-men bacteriológico del intestino delgado y del colon suele producir casi siempre cultivos puros o casi puros de E. coli hemolítica.” Y añaden: “sin embargo, el número de bacterias puede disminuir en los casos más prolongados (Bertschinger y Pohlenz, 1983).”En 2012, John Fairbrother escribió: “Las cepas de EDEC pueden pasar del intestino a los nódulos linfoides mesentéricos y pro-ducir allí toxina Stx2e, de forma que proporcionan otro mecanimso para la absorción de toxinas en la sangre”. Sin embargo, es sorprendente que los trabajos de Konstantinova no se citen, ya que completan perfectamente el puzle de esta enfermedad de los edemas. Haremos hincapié en esta característica por sus consecuencias fisiopatológicas. En la experiencia de Konstantinova et al. (2007), se formaron dos grupos: 11 lechones en el grupo A recibieron una inyección diaria de una combinación de colistina-ampicilina (25.000 UI/kg). La cepa utilizada (O139: F18ab, Stx2e+) es sensible a la colistina y resistente a la ampicilina. Los 11 cerdos del grupo control (B) no fueron tratados.La hipótesis de este equipo fue que la colistina administrada por vía parenteral prevendría la colonización de los ganglios mesen-téricos y que la enfermedad sólo se observaría en el lote B. Como se ha descrito anteriormente, y con la excepción de un solo lechón (de 22), no se demostró ninguna colonización ni en la histología ni en la microscopía electrónica.Por lo tanto, las ETEC se multiplican fácilmente en el intestino: la curva de excreción es interesante (como se explica en la figura 10) y, sobre todo, es similar en los dos grupos. De paso, esto confirma que la colistina administrada por vía parenteral no atraviesa la barrera intestinal. Los ganglios mesentéricos de todos los lechones del grupo B (no tratados) estaban colonizados por STEC.

Figura 10. Cinética de excreción de STEC O139: F18ab, Stx2e+ (expresada en % de los colis identificados en la flora fecal) en el materiaf fecal un día después de una prueba de inoculación de tres días (Konstantinova et al., 2007).

110

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0STEC

O13

9 (%

sob

re c

olis

tota

les)

Días tras la inoculación

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0



ARTÍCULOS

Lech

ones

gru

po B

Días posinoculación

1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 01 11 21 31 4

1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 01 11 21 31 4

n Sanos n Enfermedad de los edemas n Muerte

Figura 11. Signos clínicos en los dos grupos experimentales.

Los 11 lechones del grupo A recibían una inyección diaria de una asociación colistina-ampicilina (25.000 UI/kg). La cepa que se utilizó (O139 : F18ab, Stx2e+) es sensible a la colistina y resistente a la ampicilina. Los 11 lechones del grupo control (B) se infectaron pero no recibieron tratamiento. La hipótesis inicial era que la colistina administrada por vía parenteral prevendría la colonización de los ganglios mesentéricos y que la enfermedad sólo se observaría en el lote B.

La administración oral no reproduce la enfermedad (Waddell et al., 1996). Sin em-bargo, si se añade desoxicolato de sodio (sal biliar) a la sustancia inoculada administra-da por vía oral, entonces la Stx2e atravie-sa la barrera intestinal (Waddell y Gyles, 1995) y se reproduce la enfermedad. Esta asociación “sales biliares-Stx2e” refrenda la observación según la cual se da un au-mento de la secreción de sales biliares tras la multiplicación bacteriana en el intestino delgado. Los autores sugirieron que esta secreción aumenta la permeabilidad intes-tinal. Destacan que un cambio de flora im-plica una acumulación de sales biliares que provoca un aumento de la permeabilidad a las macromoléculas. Una vez absorbida, la

toxina Shiga (Shigatoxina Stx2e) se une a los glóbulos rojos de la sangre (el suero no tiene efecto). De esta forma, los endotielios de los vasos sanguíneos quedan expuestos de manera prolongada a la toxina, que si-gue unida a los glóbulos rojos.La Stx2e produce una angiopatía dege-nerativa en las pequeñas arterias y en las arteriolas, lo que causará un edema (au-mento de la permeabilidad).Los hechos se revelaron contrarios a la hi-pótesis inicial: no sólo la mortalidad fue mayor en el grupo A (grupo tratado pre-ventivamente), sino que también los sig-nos clínicos fueron más graves (figura 11).Hay que comparar este aumento de la mortalidad con las observaciones resul-

tantes de la infección humana por E. coli O157:H7 (STEC), responsable del síndro-me de uremia hemolítica (HUS, por sus siglas en inglés) y de la colitis hemorrágica. De hecho, en 2000, Wong et al. demos-traron en un estudio prospectivo que los pacientes tratados con antibióticos tenían un 50% de riesgo de que la infección pro-gresara hasta la etapa de HUS frente a sólo el 8% de los pacientes no tratados.La hipótesis de Konstantinova et al., es que las STEC lisadas por la colistina (anti-biótico polipeptídico que lisa las membra-nas citoplasmáticas principalmente de las bacterias gramnegativas) liberan la toxina Stx2e, mientras que las bacterias han pasa-do la barrera intestinal. Esto podría expli-

Lech

ones

gru

po A



ARTÍCULOS

car porque los cerdos del grupo A padecen la enfermedad de forma más grave.Aunque la colonización de los ganglios mesentéricos por ETEC es importante en los lechones no tratados (grupo B), no se produce la liberación de la toxina de ma-nera abrupta debido a que la pared bacte-riana está intacta.Este agravamiento experimental posanti-biótico se relaciona con otras muchas ob-servaciones de los profesionales franceses de ganado porcino con los que hemos cola-borado en casos clínicos de enfermedad de los edemas, que defienden que el problema es cada vez mayor en los animales tratados.Los autores checos señalan que descono-cen la razón que explica el intervalo entre la producción de la toxina en el intestino y la aparición de los signos clínicos. Es in-teresante observar que en los resultados de esta reproducción experimental, no existe necesariamente una relación entre la colonización y la producción de Stx2e.Esta observación es comparable a la de Cornick et al. (2002) sobre los casos de síndrome urémico hemolítico en huma-nos, es decir, que el riesgo de desarrollar HUS es mayor cuando la concentración de Stx en las heces disminuye.

Esta comparación entre lechones infecta-dos enfermos e infectados sanos es parti-cularmente interesante y lleva a los auto-res a afirmar que no existe relación entre la colonización y la producción de Stx2e De hecho, ahora sabemos que E. coli O157:H7 (STEC) está equipada con un sis-tema de respuesta SOS que se dispara cuan-do el ADN está dañado, como por ejemplo cuando resulta “agredido” por las quinolo-nas, y aumenta la producción de Stx y la lisis celular, y por lo tanto, la liberación de Stx.Los genes Stx de las STEC pueden estar codificados como un profago incorpora-do en el cromosoma bacteriano o en un plásmido. Por lo tanto, la inducción de estos fagos es determinante para la expre-sión de estos genes. Esta inducción es pro-vocada por una señal bacteriana, un SOS (“respuesta bacteriana de SOS”), en sí causada por el daño de su ADN. Así que hay que destacar el efecto paradójico de los antibióticos, que resulta inexplicable.En un próximo artículo describiremos los posibles escenarios en los que puede darse la enfermedad de los edemas, así como las principales conclusiones y re-comendaciones para el control de esta compleja patología.

6

5

4

3

2

1

0Mue

rte

Días posinoculación

1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 01 11 21 31 41 5

Figura 12. Mortalidad posinoculación oral de 50 lechones con un STEC F18+Stx2e (Cornick et al., 2002).

16 de los 50 lechones murieron, el primero cuatro días después de la inoculación y la mayor parte de 5 a 7 días después de la inoculación. Los autores insisten en la discusión sobre que “no se conocen las razones del periodo latente variable de varios días entre la producción de Stx2e en el intestinto y la aparición de la enfermedad sistémica que se manifiesta con signos clínicos o necrosis vascular”.

Hay que tener en cuenta que en los seres humanos no sólo las Stx tienen efectos sistémicos específicos, sino que estas toxi-nas aumentan la capacidad de las STEC O157:H7 de colonizar el intestino.En el caso de la enfermedad de los edemas, los autores checos también plantean la hi-pótesis de que la lisis de las bacterias podría ser inducida por el sistema inmunitario.Si la infección humana causada por E. coli O157:H7 (STEC), responsable del síndrome urémico hemolítico y de la co-litis ulcerosa puede servir de modelo, la enfermedad de los edemas también ha sido propuesta como un modelo para el estudio del STEC en el ser humano (Cor-nick et al., 2000).Creemos que es importante concluir esta sección con esta reproducción experimen-tal de la enfermedad de los edemas lleva-da a cabo en 50 lechones infectados oral-mente por ETEC (O139) y que permitirá iniciar la “hipótesis SOS” (figura 12).En la reproducción experimental se ob-servaron signos clínicos en 16 de los 50 lechones infectados (de los cuales siete murieron muy pronto y nueve estaban gravemente afectados), mientras que 34 lechones permanecieron asintomáticos.


artÍculos enfermedad de los edemas meninges son el foco de una infiltración de polimorfonucleares....

Documents