art baŞarisizliklarinda yÖnetİm · 2014. 5. 22. · study. hum reprod. 2010 feb;25(2):479-90....

ART BAŞARISIZLIKLARINDA YÖNETİM

Dr. Güvenç Karlıkayaİstanbul Memorial Hastanesi

YÜT & Üreme Genetiği Bölümü

IVF (118 074), ICSI (203 329) PR/OPU PR/ETGebelik oranları ; IVF %26.9 %30.3

ICSI %28.5 %30.9

Assisted reproductive technology and intrauterine inseminations in Europe, 2005: results generated from European registers by ESHRE: ESHRE. The European IVF Monitoring Programme (EIM), for the European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE).Hum Reprod. 2009 Jun;24(6):1267-87.

IVF başarısızlıkları;Uygun olmayan stimulasyon protokolüSuboptimal laboratuar koşullarıEmbriyo transferindeki başarısızlıklar

Tekrarlayan IVF Başarısızlıkları

Investigation and treatment of repeated implantation failure following IVF-ET.Margalioth EJ, Ben-Chetrit A, Gal M, Eldar-Geva T.Hum Reprod. 2006 Dec;21(12):3036-43.

TEKRARLAYAN İMPLANTASYON BAŞARISIZLIĞI

Eski Tanım: Klasik olarak en az 3 ART uygulamasında iyi morfolojide embriyo transferine rağmen gebelik elde edilememesi ya da toplam 10 veya daha fazla sayıda embriyonun transferine rağmen gebelik elde edilememesi durumudur.

Tan et al. 2005


Değişen embriyo transfer stratejileri nedeni ile bu tarifin yeniden değerlendirilmesi gerekmektedir. Günümüzde çoğunlukla blastosist dönemde ve azaltılmış sayıda embriyo transferi benimsendiğinden tanımlamadaki siklus ve embriyo sayısı yeniden revize edilmelidir.

SET benimsendiğinde toplam 4 başarısız ART siklusu veya DET benimsendiğinde 2 adet yüksek kalitede blastosist transferi yapılmış 2’den fazla başarısız ART uygulaması


TEKRARLAYAN İMPLANTASYON BAŞARISIZLIKLARINDA MUHTEMEL ETYOLOJİK

NEDENLEREndometrial reseptivitede azalma

Uterin kavite anomalileriİnce endometriumAdhesive moleküllerin değişen expresyonlarıImmunolojik faktörlerTrombofili

Defektif embriyo gelişimi Zona kalınlaşmasıSuboptimal kültür şartları Genetik anomaliler (male/female/gamet/embriyo)

Diğer etkenlerEndometriosisHidrosalpenksSuboptimal ovaryan stimulasyon


Endometrial reseptivitenin arttırılmasıIntra-kaviter patolojilerin histeroskopik tamiri Myomektomiİnce endometriumun tedavisiEndometrial stimulasyon (biopsi)Immunoterapi (intravenöz immunoglobulin, steroid, Aspirin, heparin)

Embriyo kalitesinin arttırılmasıPGTAssisted hatchingCo-cultureBlastokist transferiET tekniğinin iyileştirilmesi


TEKRARLAYAN İMPLANTASYON BAŞARISIZLIKLARINDA ÖNERİLEN TEDAVİ METODLARI

Multifaktorial tedavi seçenekleriEndometriosis tedavisiHidrosalpinksin düzeltilmesiStimulasyon protokollerinin iyileştirilmesiPsikolojik destek

TİB Analitik Profil

Detaylı öyküHormonal incelemeDetaylı semen analiziYüksek rezolusyonlu USG ile detaylı değerlendirmeKaryotip (male and female)HSG/SIS/HisteroskopiGerekirse L/S

Trombofili paneli?(konjenital ve akkiz panel) İmmünolojik testler?Sperm DNA fragmantasyonun değerlendirilmesi ?Sperm FISH?

UTERİN KAVİTE PATOLOJİLERİ

Histeroskopi intra-uterin patolojilerin tanısında altın standart olarak kabul edilir.

Endometrial polipSubmükoz myomaİntra-uterin sineşiUterin septum vs…

IVF hastalarında H/S ile %18-50 patoloji bulunmuştur. (Shamma et al.,1992; Doldi et al., 2005)

What is the role of office hysteroscopy in women with failed IVF cycles?Bozdag G, Aksan G, Esinler I, Yarali H.Reprod Biomed Online. 2008 Sep;17(3):410-5. Review

MYOMA VE MYOMEKTOMİ

Myoma Sonuçlar

Fibroids and infertility: an updated systematic review of the evidence.Pritts EA, Parker WH, Olive DL.

Fertil Steril. 2009 Apr;91(4):1215-23. Epub 2008 Mar 12. Review.

Subserozal myomaların fertilite üzerine etkisi görülmemektedir.Bu olgularda myomektomi gebelik sonuçlarını etkilememektedir.

İntra-mural myomalar, fertiliteyi olumsuz etkilemekte ,gebelik kayıpları riskini arttırmaktadır. Ancak çoğu olguda myomektomi yapılmasının gebelik ve doğum oranları üzerine olumlu etkisi gösterilememiştir. Bu olgularda, myomların boyutu, sayısı ve endometriuma yakınlığına odaklanacak çalışmalar myomektominin yararlılığı konusunda daha iyi fikir verecektir.

Submukozal myomlar, gebelik ve implantasyon oranlarını olumsuz etkilemektedir. Submukosal myomların çıkarılmalarının fertiliteyi arttırıcı etkileri gözlemlenmektedir.

İNCE ENDOMETRİUMGebelik için gerekli minimal endometrium kalınlığı 7 mm (Liu HM et al., 2005)

Yapılan geniş prospektif çalışmalar, İnce endometriumun toplam gebelik oranlarını etkilemediğini gösterir (De Geyter et al., 2000) Özelliklede, yüksek kalitede embriyolar transfer edildiğinde (Zhang et al., 2005).

35 yaş altı hastalarda özellikle de 3 veya daha fazla embriyo transfer edilebiliyorsa endometrium 7 mm. Altında bile olsa kabul edilebilir gebelik oranları yakalanabilir (Kumbak et al. 2009)

14 mm üzerinde gebelik oranları düşerken, spontan kayıplarda artış gözlenmektedir (Weissman et al., 1999)

Gebelik ve canlı doğum oranları endometrial kalınlık arttıkça artmaktadır. Bu etki yaş ve embriyo kalitesinden bağımsızdır. (Richter et al,2007)

Endometrial kalınlığın 9.4 mm ve üzerinde olduğu durumlarda en başarılı gebelik oranlarına ulaşılır. (Traub et al., 2009)

İNCE ENDOMETRİUMUN TEDAVİSİ ???

İnce endometriumlu TİB vakalarında endometrial gelişimi destekleyen uterin kan akımını artırmak amacıyla düşük doz aspirinWeckstein et al.1997 Mikronize estradiol ile stimulasyonTourgeman et al. 2001Vaginal sildenafilSher and Fisch, 2002Pentoksifilin ve yüksek doz E vitamini ile antifibrotik tedaviLedee-Bataille et al. 2002

HİDROSALPENKS

Hidrosalpenks:

İmplantasyon ve gebelik oranlarını negatif etkilera) Mekanik etkiler b) Embriyo ve gamet toksisitesi c) implantasyon üzerinde olumsuz etkid) Endometrium üzerine direkt etki

Zeyneloglu et al. 1998 , Meyer et al. 1997,Margalioth et al. 2006 Ozmen B et al. RBM Online, 2007

HİDROSALPENKSHidrosalpenks özellikle bilateral ve USG ile

görünür ise IVF’de implantasyon ve gebelik oranlarını olumsuz etkilemektedir.

Zeyneloglu HB, 2001

Hidrosalpenks için cerrahi tedavi Gebelik oranlarını artırmaktadır.

Strandell et al. 1999, Johnson et al. 2004

Özellikle TİB vakalarında IVF öncesi L/S ile salpenjektomi önerilmektedir.

Johnson NP et al. Cochrane Rev. 2004

Strandell A., 2007

TROMBOFİLİ, OTOİMMUNİTE

Acquired and inherited thrombophilia: implication in recurrent IVF and embryo transfer failure.Qublan HS, Eid SS, Ababneh HA, Amarin ZO, Smadi AZ, Al-Khafaji FF, Khader YS.Hum Reprod. 2006 Oct;21(10):2694-8.

BACKGROUND: The objective of this study was to determine the prevalence of some thrombophilic factorsand its relation to in vitro fertilization (IVF)-embryo transfer failure in women who had had three or more previously failed IVF-embryo transfer cycles.

METHODS: The study group included 51 consecutive women with three or more previously failed IVF-embryo transfer cycles (group 1). The control group included 50 women who conceived spontaneously with at least one uneventful pregnancy and no previous history of miscarriage. All women were tested for the presence of factor V Leiden, prothrombin (G20210A), and methylenetetrahydrofolate reductase (C677T) mutations.

RESULTS: A similar prevalence of factor V Leiden, prothrombin, and methylenetetrahydrofolate reductase mutations was found in both groups. At least one inherited thrombophilic factor was detected in 62.7% of women with repeated IVF failure and in 53.9% of women in group 2. No association between repeated IVF failure and these thrombophilic factors was found statistically.

Gynecol Obstet Invest. 2009;67(2):109-12. Epub 2008 Oct 29.Repeated in vitro fertilization failure and its relation with thrombophilia.Simur A, Ozdemir S, Acar H, Colakoğlu MC, Görkemli H, Balci O, Nergis S.Department of Obstetrics and Gynecology, Meram Medical Faculty, Selçuk University, Konya, Turkey.

CONCLUSION: These data suggest that factor V Leiden, methylenetetrahydrofolate reductase and prothrombin gene mutation do not have a significant role in IVF-embryo transfer implantation failure.

ANTİFOSFOLİPİD SENDROMAntifosfolipid antikorlar, infertilite ve ART başarısızlıkları arasında ilişki olduğunu gösteren birçok retrospektif çalışma vardır. Ancak son zamanlarda yapılan çalışmalar, infertilite ve bu antikorlar arasında bir ilişki olduğunu göstermekten uzaktır. Cervera R, Balasch J. Bidirectional effects on autoimmunity and reproduction. Hum Reprod Update. 2008;14:359–366.

Açıklanamayan infertilite olguları ve fertil oosit donörleri arasında LA ve ACA prevalansı eşit bulunmuştur. Bellver J et al. Hum Reprod. 2008;23:278–284.

APA pozitifliğinin ART sonuçlarını etkilemediği gözlenmiştir. Horstein MD et al. Antiphospholipid antibodies and in vitro fertilization success: a meta-analysis. Fertil Steril. 2000;73:330–333

İnfertilite olgularında, tekrarlayan gebelik kayıpları veya gebelik komplikasyonları dışında, APA varlığının taranması veya tedavi edilmesine yönelik çalışmalar önerilmemektedir. The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine . Anti-phospholipid antibodies do not affect IVF success. Fertil Steril. 2006;86:S224–S225

TROMBOFİLİ, OTOİMMUNİTESONUÇLAR

Tekrarlayan implantasyon başarısızlığı olgularında trombofili insidansında artma gözlemlenmiştir.

Ancak bu artışın implantasyon başarısızlığında etkili bir faktör olup olmadığı tartışmalıdır.

Bu olgularda antikoagülan tedavinin implantasyon oranlarını arttırdığına dair yeterli veri bulunmamaktadır.

ENDOMETRİAL RESEPTİVİTE

•Oosit seçim kriterlerin iyileştirilmesine, embriyo ve endometrium değerlendirilmesindeki teknolojik gelişimlere rağmen, ART sonrası implantasyon oranları halen düşük seyretmektedir. (Donaghay and Lessey, 2007).

• İmplantasyon başarısızlıklarının 2/3’ünün yetersiz endometrial reseptivite veya endometrium-embriyo arasındaki defektlere bağlı olduğu düşünülmektedir. (Paulson et al., 1990; Simon et al., 1998).

•İnfertilite veya tekrarlayan gebelik kayıplarının altında yatan sebeplerden birinin endometrial regülatuar genlerin veya proteinlerin expresyonlarındaki değişiklikler olduğu düşünülmektedir. (Kao et al., 2003).

ENDOMETRİAL RESEPTİVİTE VE STİMULASYON

Excessive ovarian stimulation up-regulates the Wnt-signaling molecule DKK1 in human endometrium and may affect implantation: an in vitro co-culture study. Hum Reprod. 2010 Feb;25(2):479-90. Liu Y, Kodithuwakku SP, Ng PY, Chai J, Ng EH, Yeung WS, Ho PC, Lee KF.

Controlled Ovarian Hyperstimulation for In Vitro Fertilization Alters Endometrial Receptivity in Humans: Protocol Effects. Biol Reprod. 2009 Dec 30. Haouzi D, Assou S, Dechanet C, Anahory T, Dechaud H, De Vos J, Hamamah S.

Tekrarlayan implantasyon başarısızlığı olgularında endometrial estrojen cevabında bozukluk mevcuttur.

Bu sonuçlara bakarak, diagnostik kitler ve sonrasında hedefe yönelik ilaç ve tedavilerin geliştirilmesi için çalışmalar yapılması düşünülmelidir

Disrupted gene pattern in patients with repeated in vitro fertilization (IVF) failure.Koler M, Achache H, Tsafrir A, Smith Y, Revel A, Reich R.

Hum Reprod. 2009 Oct;24(10):2541-8.

DEFEKTİF EMBRİYO GELİŞİMİ

Genetik anormallikler

Gamet hücrelerinde veya gelişen embriyoda kromozomal anomali bulunması embriyogeneziste olumsuz etkilere yol açmaktadır.

Kadınlarda translokasyon, mosaisism, inversiyon, delesyon ve özellikle sentromere yakın kromozomal kırılma gibi anomaliler TİB vakalarında daha sık görülmektedir. (Tarlatzis et al., 2000; Raziel et al., 2002)

TİB vakalarında şiddetli male faktör varlığında anormal karyotip ve sperm kromozom anomalilerinde artış gözlenmektedir. (Rubio et al., 2001)

TEKRARLAYAN İMPLANTASYON BAŞARISIZLIĞI Kadına ait karyotip anomalileri

TOTAL 451

NORMAL (46,XX) 419 (93%)

ANORMAL 25 (5.5%)

Mosaik Turner 20

Translokasyon 4

Inversion 1

Markers 0

POLYMORPHISM 7 (1.5%)

TEKRARLAYAN İMPLANTASYON

BAŞARISIZLIĞI OLGULARINDA

PREİMPLANTASYON GENETİK TANI

Gianaroli, 1999

Kahraman,2000

Pehlivan, 2003

Werlin,2003

Wilding,2004

3 probe/5 probe

Platteau,2006

Blockeel2008

Pagidas, 2008

Siklus sayısı 27 23 32 19 38/56 121 139 55

Anormal embriyo oranı (%)

54 46 65 ? 46/48 48.3 49.7 ?

Klinik gebelik oranı (%) 25 30.4 40.7 20 53/39 34 25 40

İmplantasyon oranı (%) 17.3 ? 24.6 ? 22.4/21 19.5 21.4 18


PGT var PGT yok (Kontrol) p

Siklus, (n) 100 102 ns

Ortalama ♀ Yaşı 34.7 35.5 ns

Ortalama Önceki Deneme Sayısı,( n) 5.6 5.27 ns

Ortalama MII Sayısı, (n) 13.8 10.1 ns

Ortalama Zigot sayısı, (n) 10.8 8.0 ns

Ortalama ET Sayısı, (n) 2.1 2.8 P

SONUÇLARTİB multifaktoriyel nedenlerle oluştuğundan nedeni ortaya çıkarmak her zaman mümkün olmamaktadır

Düzeltilebilir nedenler ekarte edildikten sonra TİB olgularına önerilebilecek teknikler kısıtlıdır.

Yapılan birçok çalışma ve önerilen tedavi modaliteleri, gerçek anlamda bu multifaktoryel sorunu çözmekte yetersiz kalmaktadır.

GELECEKTE …

Daha uygun stimulasyon protokolleri minimal stimulasyon

Endometrial reseptivite arttırıcı yöntemlerUygun stimulasyon Sitokin/Adezyon moleküllerinin belirlenmesi Gen ekspresyonlarının belirlenmesi Hedeflenmiş gen tedavileri

Daha efektif seçim kriterleriOosit, kümülüs hücreleri gen ekspresyonlarıGenomik, proteomik ve metabolomik (ler)PGT (CGH, Microarray teknikleri)

ASSISTED REPRODUCTIVETECHNIQUESDIRECTOR:

SEMRA KAHRAMAN MD. Prof.

IVF CLINICSEMRA KAHRAMAN MDGÜVENÇ KARLIKAYA MD HALE KARAGÖZOĞLU MD

AYNUR ERŞAHİN MDMÜSTECEP KAVRUT MD

MUSTAFA ACET MDNUR DOKUZEYLÜL MD

HANDE AKBAŞ MDCRYO / EMBRYO / ANDROLOGY

CO CULTURE LABORATORYHAKAN YELKE Bio. SEVIL UNAL Bio.

GÜNSELİ CENGİZ Bio. ZAFER ATAYURT Bio.YEŞİM KUMTEPE Bio.

SEMRA MILIK Bio. ŞEBNEM ÜNVER Bio. ÖZLEM YUVACAN Bio. FERHAT CENGİZ Bio.

SERKAN SELİMOĞLU Bio. ANDROLOGY

Assoc. Prof. SEMİH ÖZKAN MD.

PERINATOLOGYCİHANGİR YILANLIOĞLU MD.

ALTUĞ SEMİZ MD.

REPRODUCTIVE GENETICSCUMHUR G. EKMEKÇİ MD.

MOLECULAR GENETICSHÜSEYİN TAÇMESUT YEŞİLNEŞE AJEDRİN

FISHÇAĞRI BEYAZYÜREK Bio.

ÇİĞDEM ÇINAR Bio.CYTOGENETICS

ÇİLEM ASLAN Bio.

RESEARCH ANDDEVELOPMENT

N.ZAFER CANDAN Bio.

PATIENT RELATIONSKÜBRA BURNAZ

PUBLIC RELATIONSZEHRA ÖZKAL

I.T. DEPARTMENTAYHAN EMİNOĞLU

SİBEL BEYAZAYİLETİŞİM

YELİZ SOYDANCEREN ERDEMCALL-CENTERİREM AKTÜRK

EDA KÖSE

NURSINGYASEMİN GÜLERSAİME TEPEBAŞSELVER ÇİÇEKCANAN YILMAZ

HATİCE ALDEMİRDERYA SİVRİ

SAFİYE SARIKOÇGÜLAY ERYİĞİTFEYZA ENGİNHAVVA AYDIN

GÜLSEREN ERTÜRKAYŞEGÜL EKİZCEYLAN ŞEKERSEDA ÇAKIR

INFORMATIONDERYA ŞAHİN

SEVİL TAULLAHAYŞEGÜL BEZKSEVDA UYANIK

SELEN EMRE TURANNURAN SEYVANBÜŞRA DURMAZAYŞEN KALAYCI

İLKAY ALERAY KARAKOÇ

ARCHIVERAMAZAN TÜRKOĞLU

FINANCEAYŞEGÜL BEZK

art baŞarisizliklarinda yÖnetİm · 2014. 5. 22. · study. hum reprod. 2010 feb;25(2):479-90....

Documents