Applying ICH M7 and ICH S9in Drug Safety

Chris ShethDivision of Hematology Oncology ToxicologyOffice of Hematology and Oncology ProductsFDA/CDER/OND

2

Overview

www.fda.gov

3

ICH S9Nonclinical studies that will support an IND for an anticancer pharmaceutical under ICH S9 should:• Pharmacology profile

• Toxicological profile

• Establish a safe start dose1/10th STD10 or 1/6th HNSTD

www.fda.gov

4

ICH S9Starting dose for oncology indications1/10 STD10 in rodentsor1/6 HNSTD in nonrodents, in whichever is the most sensitive species

5

Start Dose CalculationScenario 1

The STD10 was 100 mg/kg (600 mg/m2) in the rat.The HNSTD was 10 mg/kg (200 mg/m2) in the dog.• Most sensitive species is rat, since 

1/10 STD10 (60 mg/m2) is tolerated in dog.

• Use 1/10 STD10  for the start dose= 1/10 × 600 mg/m2 × 1.6 m2

• The rat study supports a start dose of 96 mg/day in patients with advanced cancer

Sprague Dawley rat:0, 10, 30, 100 mg/kg60, 180 or 600 mg/m2

Beagle dogs:0, 1, 3, 10 mg/kg20, 60, or 200 mg/m2

6

Start Dose CalculationScenario 2

The STD10 was 600 mg/kg (3600 mg/m2) in the rat.The HNSTD was 15 mg/kg (300 mg/m2) in the dog.• Most sensitive species is dog, since 

1/10 STD10 (360 mg/m2) was not tolerated in the dog.

• Use 1/6 the HNSTD for the start dose= 1/6 × 300 mg/m2 × 1.6 m2

• The dog study supports a start dose of 80 mg/day in patients with advanced cancer

Wistar rats:0, 50, 200, 600 mg/kg300, 1200 or 3600 mg/m2

Beagle dogs:0, 3, 15, 60 mg/kg60, 300, or 1200 mg/m2

7

Start Dose CalculationScenario 3

Sponsor: FIH start dose (0.7 µg/kg) based on the repeat‐dose toxicity in monkeys with 10‐fold safety factor

Reviewer: Applied MABEL because ADAs limited exposure to mAb by Day 8 

“An FDA oncology analysis of immune activating products and first‐in‐human dose selection” 

H. Saber et al., Regul. Toxicol. Pharmacol., 81 (2016), pp. 448‐456

Cynomolgus monkeys:0, 20.6, 200, 810 μg/kg

Minimum Anticipated Biological Effect Level

(MABEL) Approach is based on pharmacology studies examining most sensitive biological responses to the pharmaceutical

8

Start Dose CalculationScenario 3

The Sponsor’s proposed start dose is 0.7 µg/kg: 

0.7 µg/kg × 60 kg = 42 µg (proposed start dose, assuming a 60 kg patient)

42 µg / 2800 mL = 15 µg/L → 15 ng/mL (120 pM) (expected plasma concentration at start dose, assuming 2.8 L plasma volume)

Study title Results

Engineering and Binding Characterization

Binding affinity for CD3:KD = 5.5 nM (688 ng/mL)

Redirected T cell cytotoxicity with anti‐CD20 mAb

EC50 = 24 ng/mL (192 pM)

Redirected T cell cytotoxicity (T cells from donors and CD20‐expressing cell lines)

Most sensitive cytotoxicity assay: EC50 = 8.1 ng/mL (64.8 pM)

Most sensitive CD69 induction assay: EC50 = 9.6 ng/mL (76.8 pM)

9

Start Dose CalculationScenario 3

MABEL approach using RO (for CD3):RO = [mAb] / ([mAb] + KD)RO = [120 pM] / ([120 pM] + 5.5 nM)RO = 2.1% (on the low “safe” end)

Most sensitive optimized activity assay:PA = [mAb] / ([mAb] + EC50)PA = [120 pM] / ([120 pM] + 64.8 pM)PA = 64.9% (modest activity)

Least sensitive optimized activity assay:PA = [mAb] / ([mAb] + EC50)PA = [120 pM] / ([120 pM] + 192 pM)PA = 38.5% (minimal activity)

The Reviewer‐applied  MABEL was used to confirm the acceptability of the Sponsor’s proposed starting dose.Hill Equation(sigmoidal O2 binding curve)

‐can quantify the fraction of the target bound by drug as a function of the drug concentration

10

ICH S9

www.fda.gov

ICH S9 ICH M3R2

PharmacologyRelevant species, proof of concept, safety pharmacology (CNS, cardiovascular, respiratory)

Pharmacokinetics Cmax, AUC0‐∞, T1/2 Cmax, AUC0‐∞, T1/2Plus ADME

Genetic toxicology At marketing To support clinical trial

Acute toxicity Preliminary PK/PD and possible target organs of toxicity 

Repeat dose toxicology3 months in two species,often in one species

6 months/9 months in two species

Developmental and Reproductive Toxicology

EFD with NDA or post‐approvalFertility and PPND post‐approval

Early in clinical development

Carcinogenicity Often none or post‐approval

Premarket

11

DART within ICH S9Q. The guidance allows for testing in only one species if there is a 

positive signal for embryofetal lethality or teratogenicity.  If clear evidence of embryofetal lethality or teratogenicity is observed in a dose range finding study in one species, is a definitive study in that species recommended?

A. If a study shows clear signs of embryolethality or teratogenicity in one species, then that study may be sufficient to support marketing even if it is a pilot/dose range finding study.

12

DART within ICH S9Q. In cases where the mechanism of action is expected to yield a 

reproductive toxicity risk and/or knock out animals or use of surrogate biologics in rodents have demonstrated a reproductive risk, should these approaches be considered sufficient for hazard identification, or should a study in pregnant Non‐Human Primates (NHPs) be conducted?

A. A weight‐of‐evidence assessment of reproductive risk should be provided. An NHP study to assess EFD hazard should not be considered a default approach.  Development toxicity studies in NHP can only provide hazard identification according to ICH S6 (R1).  The expected reproductive hazard should be appropriately indicated in the label.

13

DART within ICH S9• Does weight of evidence (WoE) support a waiver of the regulatory requirement to assess classical in vivo DART effects of the biologic when only relevant species are NHPs?

–Programmed Cell Death (PD)‐1 or PD‐L1–Cytotoxic T lymphocyte antigen (CTLA)‐4–Novel immune checkpoint inhibitors ✗

14

DART within ICH S9Alternative approaches might be considered appropriate if scientifically justified. 1. Transgenic rodents

– Ipilimumab in CTLA‐4–/– (also ran ePPND in NHPs)2. Rodent homologous proteins

– Blinatumomab murine surrogate crossed the placenta and had PD effects in dams (not in fetus)

3. Tool molecules– Maybe a small molecule can interact with the target of 

the biologic

ICH S9 Q&A

www.fda.gov

16

ICH S9 Q&ARecovery groups

– The inclusion of recovery groups may be more important in the shorter term studies used to support initiation of clinical trials than in the 3 month studies needed to support marketing.

www.fda.gov

17

ICH S9 Q&AADC

www.fda.gov

18

ICH S9 Q&APediatrics

www.fda.gov

19

ICH S9 Q&ACombination toxicology

– Drugs to be used exclusively in patients with cancer may be able to use abbreviated development programs for regulatory agencies.

www.fda.gov

20

ICH S9 Q&A• Impurities• Mutagenic impurities in genotoxic anticancer pharmaceuticals (ICH Q3A/Q3B)

• Mutagenic impurities in nongenotoxic anticancer pharmaceuticals (ICH Q3A/Q3B)

• Mutagenic impurities in non‐oncology drugs      (ICH M7)

www.fda.gov

21

ICH S9 Q&AMetabolites

– If an impurity is also a metabolite, it may be acceptable to not have an impurity qualification toxicology study for it.

– If a disproportionate amount of the API is converted to a human‐specific metabolite then a toxicology study may be needed.

www.fda.gov

ICH M7

www.fda.gov

23

ICH M7• Find your actual and potential synthetic impurities anddegradation products

• Hazard assessment to classify as:Class 1 – known carcinogenClass 2 – known mutagenClass 3 – QSAR+ unrelated to DS and no Ames dataClass 4 – QSAR+ related to DS and those are Ames‐Class 5 – QSARexpert rule‐/‐statistical 

• Risk Characterization • Control

24

ICH M7Class 1 – known mutagenic carcinogen

Chemical specific risk assessment is possible

Based on a TD50 value, which is the mg/kg dose that induces tumors in half of the test animals, from most sensitive rodent species, sex, and tumor site

25

ICH M7Class 1 – known mutagenic carcinogen

TD50 ÷ 50,000 corrected for body weight

Example impurity TD50 = 10 mg/kg/day= (10 mg/kg/day × 1000 μg/mg) ÷ 50,000 = 0.2 μg/kg/day × 50 kg body weight= 10 μg/day is an Acceptable Intake (AI)

26

ICH M7

27

ICH M7Class 1 – PDE (non‐mutagenic)

Aniline (non‐linear accumulation in spleen…and splenic tumors occur)

PDE = (7.2 mkd × 50 kg) ÷ (5×10×1×10×1)=PDE = 720 μg/day

US EPA IRIS (linearized multistage procedure): dose associated with 1 in 100,000 lifetime cancer risk is 120 μg/day

28

ICH M7(R1)

29

ICH M7Class 2 or 3 – known mutagen (Ames+) or (QSAR+ 

unrelated to DS)

In absence of compound specific carcinogenicity data, a default lifetime TTC‐based acceptable intake of 1.5 μg/day is considered associated with negligible risk

30

ICH M7Class 4 or 5 – non‐mutagen

(QSAR+ related to DS)/(Ames‐) or (QSAR‐/‐)

Treat as non‐mutagenic impurity

31

ICH M7

Less than lifetime (LTL) exposure approach to AI or PDE

• Assumes similar risk for cumulative lifetime dose distributed over shorter durations

• Additional safety factors applied for durations up to 1 year yield more conservative values compared to 1 in 100,000 excess risk

32www.fda.gov

33

ICH M7

LTL exposure approach for AI or PDEAI or PDE can be adjusted for shorter duration of use in same proportion as Table 2 or not more than 0.5%, whichever is lower. 

34

ICH M7

LTL exposure approach for AI or PDEIf AI = 15 μg/day for lifetime exposure                         (10‐fold from default lifetime TTC of 1.5 μg/day)• LTL limits can be increased 10‐fold to a daily intake of 100 μg (> 1‐10 years treatment duration), 200 μg (> 1‐12 months) or 1200 μg (< 1 month).

• However, for a drug with a maximum daily dose of, for instance, 100 mg the acceptable daily intake for the < 1 month duration would be limited to 0.5% (500 μg) rather than 1200 μg.

35

ICH M7

LTL exposure approach for AI or PDEWhen there are three or more Class 2 or Class 3 impurities specified on the drug substance specification, total mutagenic impurities should be limited as described in Table 3 for clinical development and marketed products.

Duration of treatment ≤ 1 month

> 1 – 12 months

> 1 – 10 years

> 10 years to lifetime

Daily Intake [μg/day] 120 60 30 5

36

ICH M7

Exceptions and Flexibility in Approaches– Higher acceptable intakes: food or endogenous 

metabolism– Severe disease, reduced life expectancy, late 

onset but chronic disease, or with limited therapeutic alternatives.

– Cohort of Concern: aflatoxin‐like‐, N‐nitroso‐, and alkyl‐azoxy structures (very potent)

37

ICH M7Control

–Material attributes– Facility and equipment operating conditions–Design of the manufacturing process– In‐process controls–Release testing on drug substance and drug product

38

ICH M7Control

–What if Sponsor cannot control to TTC?• It is often acceptable to exceed the TTC

–By how much? (handled on a case by case basis)

• Requires inclusion of additional informationDrug’s indication, intended duration of use, availability of other drugs, patient populations, CMC input (efforts to reduce/achievable levels)

39

Scenario 1• When a new manufacturing process leads to a previously unseen process related impurity…  Can we proceed by having the first dose in humans at a level that allows low exposure to the impurity, and then the next dose could be the desired/recommended dose?– What is the API; i.e. how toxic?– What is the dose of the API and the absolute amount of impurity patients receive from the impurity.

– Is the impurity API‐related?

www.fda.gov

40

Scenario 1 continuedIn the end, when a qualification toxicology study is required for new impurities:

Ideally it will be a multi‐dose GLP tox study in a relevant species for two weeks or greater in duration

www.fda.gov

41

Scenario 2• Hypothetical start dose = 10 mg/m2

• An impurity in the DS with a proposed limit of NMT 4% (i.e., above ICH qualification threshold) is claimed be “qualified” by a toxicology study.

• Generally acceptable early in development.• However, the clinical dose may be escalated such that the dose of the impurity may exceed the amount qualified by the original study (PMR?).

www.fda.gov

42

Scenario 3• S9 or M7?• GTI or PGI = 80 ppm ≈ 0.008%• The total dose of GTI or PGI is 2.4 µg/ 30 mg dose of an API 

• (2 doses are to be administered over two weeks to healthy volunteers). 

• 0.008% is below the reporting threshold for ICH Q3A so acceptable if ICH S9 applies.

• The TTC for genotoxic impurities administered for a month or less  is 120 µg/day, so the proposed limits of 80 ppm would be acceptable based on ICH M7 as well.

www.fda.gov

43

Scenario 4• Use of a treatment duration “factor” to account for use in populations expected to be treated for between 1 to 10 years (10 μg/day) in addition to those to be treated for greater than 10 years to lifetime (1.5 μg/day).

• Proposed factor was TTC x (10/1.5).• 1.5 μg/day would be recommended if the majority of indications were those to be treated for greater than 10 years to lifetime.

44

Scenario 5• TD50 is a cancer risk estimate, whereas LD50 is an acute toxicity dose metric…

• LD50 has been used in lieu of TD50 for calculating TTC, probably because the values are easier to find in the literature.

• LD50 would not be an acceptable basis for calculating limits for mutagenic impurities.

www.fda.gov

45

Summary• S9 – nonclinical development of anticancer pharmaceuticals

• M7 – controling mutagenic impurities in pharmaceutical drug products

• FDA is open to reviewing a variety of development approaches

• Scenarios

www.fda.gov

46

AcknowledgementsAAPS Meeting OrganizersJohn LeightonMichael ManningShawna WeisMark PowleyOHOP PMAS

www.fda.gov