antiinfektiva neue strategien bei atemwegsinfektionen universität leipzig institut für pharmazie...
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AntiinfektivaAntiinfektiva
Neue Strategien bei Atemwegsinfektionen
Universität LeipzigInstitut für PharmazieTel.: 0341/9736812
Prof. Dr. Karen Nieber
www.uni-leipzig.de/~pharm/phfn/kolleg.htm
3100000Tuberkulose
3100000Diarrhöen
4400000akute
Atemwegs-infektionen
2100000Malaria
1100000Hepatitis B
1000000HIV/AIDS
1000000Masern
500000Neugeborenen
Tetanus355000
Keuchhusten
165000Wurmer-
krankungen
Die zehn häufigsten Todesursachen
1854 – 1915
Chemotherapie von Infektionskrankheiten
Ehrliches Prinzip der selektiven Toxizität
Antiinfektiva sollen idealerweise ausschließlichdie Erreger von Infektionskrankheitenbeeinflussen
Sie sollen nicht direkt auf den Organismus des Patienten wirken
„Abtöten der Parasiten ohne erhebliche Schädigung des Organismus,...,wir müssen chemisch zielen lernen“
Paul Ehrlich, 1906
Patient
Erreger
Antibiotikum
Wechselbeziehungen und Wirkungsparameter bei antimikrobieller Chemotherapie
PharmakokinetikToxizität, UAW
antiinfekt. W
irkung
Resistenz
Kö
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Leitregeln der Antibiotikatherapie
1. Unnötige Chemotherapie strikt vermeiden (banale Infekte)- Die stets zu erwartenden Nebenwirkungen fordern zur sorgfältigen Risiko – Nutzen – Abwägung - Verminderung der Selektion resistenter Mikroorganismen
2. Diagnose vor der Antibiotikatherapie- begründete Verdachtsdiagnose
3. Gezielte Chemotherapie- Schmalspektrum-Antibiotika bevorzugen- effektiver und ungefährlicher als Breitspektrumbehandlung
4. Chemo-Prophylaxe ist selten indiziert- heute ist Malariaprophylaxe umstritten
5. Präventive Chemotherapie kann bei Patienten mit Immunschwäche die Reaktivierung latenter Infektionen unterdrücken
Wesentliche Kriterien der Antiinfektiva
1. Wirkungsmechanismus
2. Wirkungstyp
3. Resistenzmechanismen
4. Nebenwirkungen
- allgemeine Nebenwirkungen- spezielle Nebenwirkungen
Einteilung der Antiinfektiva nach ihremWirkungsmechanismus
Antibakteriell wirksame Pharmaka mit Angriff an der Zellwandsynthese:- ß-Laktamantibiotika- Glykopeptide- Fosfomyxin
Antibakterielle Hemmstoffe der Proteinsynthese:- Aminoglykoside - Lincosamide- Tetracycline - Fusidinsäure - Makrolide - Oxazolidinone- Ketolide - Streptogramine- Chloramphenicol
Antibakteriell wirksame Pharmaka mit Wirkung auf Nukleinsäuren:- Fluorochinone- Folsäureantagonisten- Nitromidazol-Derivate
Antibakteriell wirksame Pharmaka mit Wirkung auf die Zytoplasmamembran:- Polypeptid-Antibiotika
Wirkungstyp der Antiinfektiva
Bakterizide Wirkung
- Gyrasehemmer
- ß–Laktam-Antibiotika
- Aminoglykosid–Antibiotika
- Polypeptid–Antibiotika
- Glykopeptie–Antibiotika
- Ketolide
Bakteriostatische Wirkung
- Sulfonamide
- Trimethoprim
- Tetracycline
- Chloramphenicol
- (ältere) Makrolide
Probleme
1. Nebenwirkungen
2. Neue InfektionserregerRotaviren, Legionellen, neue Stämme von Vibrio cholera, Ebola
3. Infektionskrankheiten, die als besiegt galten, treten wieder aufTuberkulose, Diphterie, Pneumokokken–Pneumonie
4. Zunahme der ResistenzMultiresistente Keime, Methicillin-resistente Staphylococcus aureus(MRSA)
MRSA (%)
0
5
10
15
20
25
1978 1981 1984 1990 1995 1998 2001647 917 238 621 1310 962 873 787
JahrN
1976
Zeitliche Entwicklung des Anteils von MRSA an allen S.aureusgetesten Stämmen (N: Anzahl der getesteten Stämme)
Probleme
1. Nebenwirkungen
2. Neue InfektionserregerRotaviren, Legionellen, neue Stämme von Vibrio cholera, Ebola
3. Infektionskrankheiten, die als besiegt galten, treten wieder aufTuberkulose, Diphterie, Pneumokokken – Pneumonie
4. Zunahme der ResistenzMultiresistente Keime, Methicillin-resistente Staphylococcus aureus
(MRSA)
Neue Antibiotika mit besserem antibakteriellem Profil und günstigerer Pharmakokinetik
Ziel der initialen antimikrobiellen Therapie
Antibiotika mit:- schneller, zuverlässiger Wirksamkeit- guter mikrobiologischer Aktivität- guter klinischer Effektivität- guter Verträglichkeit- guter Compliance
Ketolide sind speziell für eine sinnvolle empirische Therapie ambulant erworbener oberer und unterer Atmungsinfektionenin der Praxis des niedergelassenen Arztes entwickelt worden.
Strukturformel von Telithromycin
Telithromycin, (3aS,4R,7R,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)-10-[3-(Dimethylamino)-3,4,6-tridesoxy--d-xylo-hexapyranosyloxy]-4-ethyl-11-methoxy-3a,7,9,11,13,15-hexamethyl-1-{4-[4-(3-pyridyl)-1H-imidazol-1-yl]butyl}octahydro-2H-oxacyclotetradecino-[4,3-d]oxazol-2,6,8,14(1H,7H,9H)-tetraon
Wirkungsspektum:
- ist wirksam gegen grampositive Erreger, die gegenüber Makroliden und Penicillinen resistent sind
- ist wirksam gegen atypische Erreger wie Chlamydien, Legionellen und Mycoplasmen
Wirkungstyp: bakterizid
Halbwertszeit: 10 Stunden
einmal tägliche Gabe
Wirkungsmechanismus
70s- Ribosom eines Bakteriums
94,6
91,1
90,1
94,8
88,388,5
84
86
88
90
92
94
96k
lin
isc
he
Wir
ks
am
ke
it [
%]
Telithromycin
Vergleichssubstanz
Studie 1 Studie 2 Studie 3
Ambulant erworbene Pneumonie
Klinischen Wirksamkeit von 1x800mg Telithromycin über 7-10 Tage beiPatienten mit ambulant erworbener Pneumonie im Vergleich zu Standart-antibiotika (Per-Protokoll-Population, 1-2Wochen nach Therapieende)
Effektivität von Telithromycin bei Pneumonien durch atypische Erreger
Erreger Anzahl der Patienten Klinische Heilungsrate (%)
Chlamydia pneumoniaeMycoplasma pneumoniae
Legionellapneumophilia
Coxiella burnetti
Total
30
28
4
5
67
28 (93,3)
27 (96,4)
4 (100)
4 (80)
63 (94)
Empfehlungen Keine modifizierendenFaktoren
Modifizierende Faktoren(z.B. Alter,Grunderkrankungen)
Centers forDisease Control(CDC, USA)
Makrolid (a)Doxycyclinorales ß-Laktam mitguter Pneumokokken-Aktivität
Chinolon mit guterPneumokokken-aktivität (b)
British Thoracic Society(BTS, UK)
Amoxicillin (bevorzugt)Erythromycin/Clarithro-mycin
2. WahlTelithromycin, Makrolid (a),GatifloxacinDoxycyclin, MakrolidOrales ß-Laktam mit guter Pneumokokken-Aktivität
2.WahlTelithromycin,Gatifloxacin
Paul Ehrlich-Gesellschaft(PEG, Deutschland)
1.WahlCephalosporin der2. GenerationAminopenicillin+/- ßBLI Levofloxacin, Moxifloxacin
1.WahlCephalosporin 2.-3.GenerationAminopenicillin+/- ßBLI Levofloxacin, Moxifloxacin
(a) Erythromycin, Clarithromycin, Azithromycin, Roxithromycin (in Deutschland)(b) Levofloxacin, Moxifloxacin, GatifloxacinßBLI Betalaktamaseinhibitor
Akute Exazerbation derchronischen Bronchitis (AECB)
86,1 86,582,5 81,882,1 80,6 81,4
62,5
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Telithromycin
Clavulansäure/Amoxicillin
per Protokoll-Population gesamt
Patienten > 65 Jahre
Patienten mitFEV1/FVC < 60%
Patienten mit schw erer AECB
Klinische Wirksamkeit von 1x800mg Telithromycin über 5 TageIm Vergleich zu 3x500mg/250mg Amoxicillin/Clavulansäure über 10 Tage bei Patienten mit akuter Exazerbation einer chronischenBronchitis
Klassifikation HäufigsteErreger
Mittel der Wahl Alternative
AECB Schweregrad 1(<Exazerbationen proJahr ohne oder leichte Obstruktion, keinKomorbidät
Cephalosporin2.-3. GenerationAmionopenicillin/BLILevofloxacin,Moxifloxacin,Gatifloxacin
MakrolidTelithromycinDoxycyclin
Cephalosporin2.-3. GenerationAminopenic./BLILevofloxacin,Moxifloxacin,Gatifloxacin
Telithromycin
S.pneumoniaeH. InfluenzaeP. aeruginosaE. ColiK. PneumoniaeEnterobakterien
Immer i.v.:Cephalosporin3. GenerationAcylaminopenic./BLICiprofloxacin, Levofloxacin,Moxifloxacin, GatifloxacinCarbapenem
AECB Schweregrad 2(<Exazerbationen proJahr leichte bis mittel-Schwere Obstruktion, Komorbidität)
AECB Schweregrad 3(>3Exazerbationen proJahr schwereObstruktion,Komorbidität)
S.pneumoniaeH. InfluenzaeM. Catarrhalis
S.pneumoniaeH. InfluenzaeM. CatarrhalisStaphylokokkenK..pneumoniae
BLI=Betalaktamaseinhibitor (Clavulanat, Sulbactam, Tazobactam)
Akute Sinusitis und Pharyngitis / Tonsillitis
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Telithromycin 5Tage
Telithromycin 10Tage
Amoxicillin /Clavulansäure
Klin
isch
e He
ilung
srat
en in
[%]
Telithromycin
Vergleichsubstanz
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Studie 1 Studie 2 Studie3 Studie 4
Ant
eil [
%]
TelithromycinVergleichssubstanznReihe4
Klinische Heilungsraten Wirksamkeit von Telithromycin
Empfehlungen der Paul Ehrlich Gesellschaft zur Therapie der akutenSinusitis und Tonsillitis / Pharyngitis;
Klassifikation HäufigsteErreger
Mittel der Wahl Alternative
Tonsillitis A-Streptokokkon Penicillin VCephalosporin2.-3. Generation
MakrolidTelithromycin
Laryngitis /Pharyngitis
Primär Virenselten A-Sreptok.H. InfluenzaeS. aureus
Penicillin VAminopenic./BLICephalosporin2.-3. Generation
Makrolid Telithromycin
MakrolidTelithromycin LevofloxacinMoxifloxacinGatifloxacin
akute Sinusitis
S.pneumoniaeH. InfluenzaeM. CatarrhalisStreptokokken A-Streptok.
Cephalosporin2.-3. Generation
Aminopenic./BLI
Unerwünschte Wirkungen von Telithromycin
Organsystem Sehr häufige Nebenwirkungen >10% der Patienten
Häufige Nebenwirkungen1 bis 10% der Patienten
Gelegentliche Neben-wirkungen0,1 bis 1% der Patienten
Nervensystem
Blut- und Lymphsystem
Sinnesorgane
Haut
Diarrhö Übelkeit, Erbrechen, Bauch-Schmerzen, Blähungen
Verstopfung, Appetitlosig-keit, orale Candida-Infektion, Stomatitis
Schwindel, Kopfschmerzen
Geschmacksstörungen verschwommenesSehen
Flash, UrtikariaJuckreiz
Schläfrigkeit, Schlaf-losigkeit, Nervosität
Eosinophilie
Gastrointestinal-trakt
Interaktion zwischen Simvastatin und Telithromycin
Simvastatin+
Telithromycin
Simvastatin-säure
15
1
0
2
4
6
8
10
12
14
16
1 2 3 4
rela
tiv
e K
on
zen
tra
tio
n
1
5,3
Simvastatin-säure +
Telithromycin
Simvastatin
Der Abbau des HMGCoA-Inhibitors wird durch Telithromycin gehemmt,die Spitzenspiegel von Simvastatin (5,3-fach) und des Wirkstoffs Simvastatinsäure(15-fach) steigen siknifikant an. Während der Therapie mit Telithromcin muss dasStatin abgesetzt werden, da sonst erhöhtes Risiko für Myopathien besteht.
Zusammenfassung
Die einmal tägliche Gabe von Telithromycin und die kurze Therapiedauer(5 Tage für Tonsillitis / Pharyngitis, akute Exazerbation der chronischenBronchitis und akute Sinusitis; 7 Tage für Pneumonie) ist für die Therapie von Atemwegsinfektionen grundsätzlich günstig, da die Compliance des Patienten gefördert wird.
Telithromycin kann, vor allem aufgrund seines neuartigen Wirkmechanismus,bei guter Verträglichkeit als bedeutende Innovation in der Antibiotika-entwicklung bezeichnet werden und stellt eine Alternative für die empirische Therapie von ambulant erworbenen Atemwegsinfektionen dar.
Welchen Fortschritt Telithromycin darstellt und wo es seinen festen Platz finden wird, kann erst in einigen Jahren gesagt werden.
Historie der Antibiotika - Entwicklung1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000
1936 Sulfonamide
1940 ß-Lactame
1949 Tetracycline
1949 Chloamphenicol
1950 Aminoglycoside
1952 Makrolide, Erythromycin
1958 Glykopeptide
1962 Streptogramine
1962 Chinolone
Iterative Entwicklung
1985 F-Chinolone
1999 Oxazolidinone
2000 Ketolide