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Anticoagulants et cérébro-lésé
Gérard Audibert
NANCY
Les points importants
Les traitements anticoagulants sont à l’origine d’hématomes
intracraniens spontanés de type et de pronostic différents:
Hématome sous duraux
Hématome intra-parenchymateux spontané (HIPS)
2 problèmes:
Restaurer en urgence une hémostase normale
Reprendre le traitement anticoagulant dès que possible
Prévenir la maladie thrombo embolique chez le cérébro lésé
Modificateurs de l’hémostase
AVK
Fondaparinux
HBPM
Anticoagulants oraux directs (AOD)
(ex NACO)
Anti agrégants plaquettaires
Hémorragies intracrâniennes sous AVK
Aout 2008
Au moins un de ces quatre critères:
-saignement de localisation intracrânienne (ou spinale) oculaire, rétropéritonéale, articulaire, hémothorax, hémopéritoine, hémarthrose, hématome musculaire profond -entraînant une diminution de l’Hb > 2 g/dL, PAS < 90 mm Hg, oligurie -nécessitant une transfusion sanguine -nécessitant une intervention: chirurgie ou radiologie interventionnelle ou endoscopie
Définition d’une hémorragie grave
CAT vis-à-vis de l’AVK en cas d’hémorragie
Arrêt !!! (et de tout anticoagulant !)
But: Normaliser l’hémostase
Obtenir rapidement un INR<1,5
Mr C. Louis, 61 ans
ATCD:
ACFA
TTT: Sintrom
Admission aux Urgences pour altération de l’état général et confusion à 20h30, GCS=12
TQ= 17%
TDM hôpital périphérique (100 km de Nancy)
Aggravation neuro, GCS=5
IOT/ventilation; Arrivée Nancy: 3h30(H7)
Aggravation des hématomes intracérébraux
Fujii 1994
Kazui 1997
Brott 1997
Flemming 1999
Flibotte 2004
Mayer 2005
419
186
103
61
70
400
14,3%
22,0%
38,0%
26,0%
23,0%
29,0%
% d ’aggravation n
Aggravation des hématomes intracérébraux (2)
Anomalies de coagulation = facteur favorisant (Fujii 1994, Kazui 1997)
Prise d’AVK = facteur favorisant (Flibotte 2004) Pas de facteur clinique ou TDM prédictif d’aggravation (Brott 1997) Augmentation de taille = facteur indépendant de mortalité
(Fujii 1998)
Corriger rapidement l ’hémostase à la prise en charge du patient
(Hart 1995, Diringer 1993)
HIPS sous AVK: souvent sans surdosage !
Etude EPAHK, Tazarourte K, CC 2014
CAT vis-à-vis de l’AVK en cas d’hémorragie
Arrêt !!! (et de tout anticoagulant !)
But: Normaliser l’hémostase
Obtenir rapidement un INR<1,5
Concentrés de complexes prothrombiniques ou CCP (auparavant appelés PPSB ) (Kanokad ® ou Octaplex®)
Posologies exprimées en unités de Facteur IX
Seul à même d’avoir une action rapide
Flacons de 250 ou 500 UI/IX, (10 ou 20 ml)
Pic plasmatique obtenu en 10 minutes
Demi-vie (du facteur VII) < demi-vie des AVK donc complément par administration de vitamine K +++
Vitesse d’injection préconisée: 4 ml/min soit 10 à 15 minutes (données préliminaires: 4 minutes)
Un seul moyen
Plasma frais congelé Va nécessiter un délai (Goldstein, Stroke 2006)
Groupage
Commande
Décongélation
Représente un volume important
Risque viral: Non nul mais tend vers 0
Le plasma frais congelé
Non recommandé par HAS 2008 (sauf en cas d’indisponibilité d’un CCP)
Vitamine K: Ampoules de 2 mg (0,1 ml)ou 10 mg (1ml), buvable
(pipette permettant de délivrer 1, 2, 5 ou 10mg) ou injectable iv ou IM (pas de SC)
Délai d’efficacité: 4 à 6 heures (iv) , plus lent per os.
Posologie: 10 mg par voie orale ou iv lente
Le complément
Posologie INR disponible (dans les 30-60 minutes qui
suivent le diagnostic de l’hémorragie): dose selon RCP
INR indisponible: 25 UI/kg (soit 1 ml/kg pour les CCP disponibles en France)
Monitorage biologique
• Contrôle INR 30 minutes après • Si > 1,5 :
• dose de secours selon RCP puis INR 6 à 8 h plus tard
• INR quotidien en période critique
Gestion de l’indication initiale d’anticoagulant
Lors de l’hémorragie initiale: arrêt de toute anticoagulation
Discuter arrêt définitif et délai de réintroduction
Problème en urgence: Pathologie thrombo-embolique veineuse datant de
moins de 1 mois
Discuter filtre cave temporaire
Antagonisation des AVK: les recos sont-elles suivies ?
Etude observationnelle, 44 services d’Urgence, 822 patients avec hémorragies sous AVK dont 262 HIPS (32%) Conforme aux recos= >20 UI/kg, Vit K>5 mg, < 8h
Etude EPAHK, Tazarourte K, CC 2014
Résultats:
44%
Réversion conforme
Facteur indépendant de mortalité à 7 j: - Réversion non conforme: OR 3,23 [IC95: 1,53-6,79]
Conduite à tenir chez le patient sous AVK victime d’un traumatisme crânien
Peu d’études
HAS 2008: Hospitalisation systématique 24 h
TDM cérébral: Immédiatement si signes neurologiques
Dans un délai de 4 à 6 h (grade C)
INR et CAT idem hémorragies spontanées
Héparine non fractionnée Sous forme iv ou SC (Calciparine®)
Protamine: Ampoule de 10 ml (1000 u/ml)
1000 U pour 1000 UI d’héparine neutralisent 100% de l’activité anti-IIa et 50% de l’activité anti Xa
Dose ajustée en fonction de la dose d’héparine administrée (1/2 vie 1 à 2 h)
IVL
Surveillance sur temps de thrombine
HBPM PM moyen Ratio anti Xa / anti IIa
Innohep® 6500 1,9
Fragmine® 6000 2,7
Fraxiparine® 4500 3,6
Lovenox® 4200 3,8
Héparine de bas poids moléculaire
Les HBPM sont une famille hétérogène
Héparine de bas poids moléculaire
Protamine partiellement efficace
Dose: selon délai par rapport à l’injection (abaques disponibles selon le type d’héparine; contacter le laboratoire d’hémostase )
Surveillance activité anti Xa (mais risque hémorragique mal corrélé) et temps de thrombine
Fondaparinux (Arixtra®) Pentasaccharide = activité anti-Xa sélective
Demi-vie longue +++ (16-18h)
Pas d’antidote
Un test biologique non disponible en routine
VIIactivé? Efficace chez le volontaire sain (Bijsterveld N,
Circulation 2002)
Clinique ?
Alteplase (Actilyse®) Risque d’hémorragie cérébrale:
6 – 10% dans la thrombolyse des AVC
<1% dans la thrombolyse de l’IdM
Demi-vie très courte : 5 min
Intérêt d’un traitement substitutif ? Plasma viro atténué
Fibrinogène (si < 1g/l)
Anticoagulants oraux direct (AOD) (ex-NACO) (1)
Dabigatran (PRADAXA®) Anti thrombine direct (anti IIa), demi-vie 17h,
élimination rénale, dialysable
Antidote en cours de développement(Phase III)
Risque hémorragique cérébral divisé par 3 (réduit de 66%) par rapport aux AVK
Biologie: temps de thrombine (évalue la présence du médicament), ou dosage spécifique (laboratoires spécialisés)
Rivaroxaban (XARELTO®), apixaban (ELIQUIS®), edoxaban Anti Xa, demi-vie 7 à 11h
Antidote en développement(facteur Xa recombinant)
Risque hémorragique cérébral par rapport aux AVK réduit de : 40% pour rivaroxaban
60% pour apixaban
Biologie: antiXa « adapté »
Anticoagulants oraux direct (AOD) (2)
AOD: différents médicaments pour différentes indications dans la FA
Verheugt FW, Lancet 2015
Les tests de laboratoires usuels sont affectés par les AOD, mais impropres à leur surveillance Donc nécessité de tests spécifiques
AOD et risque cérébral: évidence expérimentale
Modèle HIPS chez la souris: pas d’augmentation de taille de HIP chez des souris traitées par rivaroxaban à doses habituelles
Nécessité d’augmenter les doses
Zhou, Stroke 2013 CCP efficace à la dose de 50 UI/kg (mais aussi VIIa et PFC)
Modèle de souris Hématome intracérébral
Patient agé de 64 ans rivaroxaban 15mg pour thrombus cave Hémiplégie D + aphasie
H+3 J 10
Antiagrégants plaquettaires
Médicaments: Aspirine
Thiénopyridines: Clopidogrel (Plavix®)
Prasugrel (Efient®)
Ticagrelor (Brilique®)
Relation AAP et pronostic de l’HIP
Thompson B, 2010
25 études (9910 pts)
AAP et pronostic fonctionnel : NS
HIP et AAP: prise en charge
Desmopressine ?? (MayerSA, Lancet 2005)
Une seule solution: transfusion plaquettaire: Seulement si chirurgie ?
Dans tous les cas ?
Etude rétrospective, monocentrique: 368 HIP/ 121 sous aspirine: 53 reçoivent transfusion
plaquettes, 68 controle
Aucun effet de la transfusion plaquettes ni sur mortalité, ni sur pronostic neurologique
Creutzfeldt C, 2009
Etude prospective en cours: PATCH (objectif 190 patients)
(de Gans K, BMCNeurology, 2010)
Reprendre les anticoagulants ?
D’abord prévenir la maladie thrombo-embolique (MTE):
Doses prophylactiques
Ensuite restaurer le traitement de fond
Doses thérapeutiques
HIPS: Risque MTE
TVP : Fibrinogène marqué: 10%-50%
Clinique: 2% (Gregory PC, 2003)
EP: 1,5 à 2% (Mayer S, 2005)
Recommandations prévention (1)
CPI: efficace chez patient avec HIPS
Lacut K, 2005: étude randomisée (n=133):
Jugement: TVP à l’écho-Doppler à J10:
Contention seule: 16%
CPI+contention: 4,7% RR:0,29(IC95:0,08-1,00)
68 HIPS, randomisés en 3 groupes pour prophylaxie TVP par
HNF 5000x3 SC à J2, J4 ou J10:
Recommandations prévention (2)
Boeer A, 1991, p466 0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
J1O J4 J2
EP (Scinti Tc 99m)
Recommandations prévention MTE chez patient avec HIPS (3)
Reco européenne 2006: CPI
HBPM: peut être considéré après 24h
Reco US 2010 pour HIPS: CPI
HBPM, J1-J4
Reco US 2012 pour MTE (9e ACCP) HBPM, J2
RFE 2010: CPI
HBPM, J2
Risque thrombotique à l’arrêt temporaire du traitement
Prothèse valvulaire mécanique
ACFA
Embolie artérielle récente
MTEV: <1mois
1-3 mois
récidivante
Risque thrombose en absence de traitement: 4%/an Risque d’arrêt des anticoagulants: modéré
Risque d’arrêt des anticoagulants: mineur sans ATCD d’AVC, modéré avec ATCD d’AVC
Risque d’arrêt des anticoagulants: modéré
Risque d’arrêt des anticoagulants: majeur +++
Risque d’arrêt des anticoagulants: important
D’après Kearon et Hirsch, NEJM 1997
Risque d’arrêt des anticoagulants: modéré
Reprise des anticoagulants après HIPS chez les porteurs de prothèses valvulaires mécaniques (n=120)
Romualdi E , 2009
n=39
n=52
n=16
Chez les porteurs de valves mécaniques, l’arrêt des anticoagulants pendant 7-14 j est sur.
Reprise du traitement anticoagulant
Prothèse valvulaire mécanique: reprise à 7 à 14 j
ACFA: discuter arrêt selon cardiopathie sous jacente
MTEV: reprise à 7 à 14 j
Si MTEV de durée < 1mois: discuter filtre cave (extractible)
HAS 2008
Conclusion
Bénéfice-risque ++++