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Pr. Patrice CACOUB
Angio-Behçet: les traitements
Pr. Patrice CACOUB, MD
• Department of Internal Medicine and Clinical Immunology, • CNRS UMR 7211, INSERM U959• DHUI2B, Pierre & Marie Curie University • National Reference Center for Autoimmune Diseases• Hôpital La Pitié-Salpêtrière, Paris, FRANCE
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+ 2 parmi aphtes génitaux récidivants atteinte oculaire atteinte cutanée pathergy test +
CRITÈRES INTERNATIONAUX MALADIE DE BEHCET (1990)
aphtes buccaux récidivants
pas d ’autre diagnostic
spécificité 96%sensibilité 91%
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APHTES BUCCAUX
• 20% Population• 60% Étudiants Mayo Clinic
• HERPES• PEMPHIGUS
• Colite ulcéreuse• Maladie cœliaque• Carence Fer, Vitamines• Hémopathie• Polychondrite (MAGIC)• SIDA
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aorte
Artérites de Horton et de Takayasu
Granulomatose de Wegener (GW), syndrome de Churg et Strauss (SCS), polyangéite microscopique (MPA)
veineveinule
artère degros
calibre
artère de moyen calibre
artère de petit
calibrecapillaire
Angéite leucocytoclasique
Purpura de Henoch-Schönleinet cryoglobulinémie
Périartérite noueuse (PAN) et PAN-VHB
Maladie de Behcet
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Syndrome de Behçet
Behçet et atteintes• Oculaire
• Neuro. centrale
• Articulaire/digestive
Angio-Behçet
• Veineux
• Artériel
• Cardiaque
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Cerebral Venous Thrombosis in Behçet’s Disease
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ATTEINTES ARTERIELLESDE LA MALADIE DE BEHCET
DES ANÉVRYSMES ….
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ATTEINTES ARTERIELLESDE LA MALADIE DE BEHCET
… ET DES THROMBOSES
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Anévrysmes coronaires
• Cardiomyopathies ischémiques• Anévrysmes ventriculaires• Thrombose(s) endomyocardiques• Fibroses endomyocardiques• Péricardites• Endocardites
Geri G, Medicine, 2013
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Traitement de la maladie de Behçet
Pourquoi traiter ?
1. Ce ne sont que des aphtes !!!!
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Mr D... Paolo Né en 1971
9-1987
PhlébiteIlio-Fémorale D
* Aphtes buccaux (enfance)* Aphtes génitaux 1 en1988* HSP* Pseudo-folliculite
IDM
11-87 1-88
Sténose IVA (80%)Anévrysme VG
Faux-Anévrysme Fémoral DPontage veineux
2-88
Faux-Anévrysme Fémoral DPontage ilio fémoral greffon
3-88 4-88
Faux-Anévrysme Fémoral DPontage ilio fémoral greffon
Faux-Anévrysme Fémoral DPontage ilio fémoral greffon
6-88 11-2004
AVKCT
AZACol
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Maladie de Behçet: mortalité à 20 ans
DÉCÈS
HOMMES (39/262) = 14.9%
FEMMES (3/125) = 2.4%
11 = ARTÈRES5 = CŒUR7 = VEINES5 = CNS4 = CANCERS4 = REIN (2 AMYLOSE)2 = AUTOLYSE1 = AVP3 = ?
Kural-Seyahi E et al, Medicine 2003
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Maladie de Behçet: mortalité
Saadoun D et al Arthritis Rheum 2010
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Maladie de Behçet: Index de Mortalité Standardisé
Saadoun D et al Arthritis Rheum 2010
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Clin Exp Rheumatol 2008; Medicine 2003
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Kural-Seyahi E et al. Medicine 2003
Mortality in Behçet Disease
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817 BD, FU 7.7 yrs, 41 (5%) died 44% present a major vascular involvement (8 aneurysms; 4 Budd-Chiari)
Saadoun D et al, Arthritis Rheum 2010
Mortality in Behçet Disease
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Maladie de Behçet: facteurs associés au décès
HR (95% CI)
Sexe masculin 5.81 (0.77;43.7)
Syndrome de Budd Chiari 9.39 (2.05;43.07)
Atteinte cardiaque 3.67 (1.17;11.55)
Atteinte artérielle 2.51 (1.1;5.9)
Saadoun D et al Arthritis Rheum 2010
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Prevalence of Vascular Involvement in Behçet Disease
• Maroco 20-55% • Tunisia 25-45%• Algeria 23%
• France 35%• Spain 28-33%• Italy < 5%
• Israel,Lebanon 15-25%• Turckey 17-27%• Korea, Japan 5-15%
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Vascular Involvement in Behçet DiseaseVenous vs. Arterial
Venous Arterial
• Sex ratio M/F 3-5/1 7-8/1• Age (yrs) 25-40 35-50• Time vs. BD diagnostic (yrs) 5 10
• Risk factors None TraumaTabacco ?
• At presentation 10-20% ?
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• Embolies pulmonaires• Thromboses caves• Thromboses splanchniques
Desbois AC et al Arthritis Rheum 2012
Angio-Behçet : l’atteinte veineuse
venous diseasearterial diseaseboth
75%25%
10%
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L’atteinte veineuse de l’angio-Behçet
• Thrombophlébites superficielles (15%)– Fugaces / migratrices / récidivantes– Risque d’atteinte vasculaire profonde ultérieure
• Thromboses profondes proximales des MI (55-70%)– Bilatérales / à bascule– Sans facteur déclenchant
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• Thromboses caves (5-10%)– Thromboses caves supérieure/inferieure souvent associées– Clinique très variable
• Asymptomatique • Syndrome cave +++• Circulation collatérale• Chylothorax et chylopéricarde
Houman H et al. Ann Med Int 1999
L’atteinte veineuse de l’angio-Behçet
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– Plus de 100 cas rapportés dans la littérature– Souvent associées à une thrombose VCI / thromboses portes
I. Ben Ghorbel et al. Gastroenterol Clin Biol 2008
– Présentation clinique souvent bruyante : hépatalgies + ascite + ictère + CC
Thromboses veines sus-hépatiques et BehçetSyndrome de Budd-Chiari (3-5%)
• Pronostic– Responsable de 10% des décès
E. Kural-Seyahi et al. Medicine 2003, D. Saadoun et al. Arthritis Rheum 2011
– Forte mortalité (30-50%) la première année
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Présentation radiologique : • Echo-doppler (80%) matériel echogène + VSH dilatée • Angio-TDM / IRM
Hypertension portale Hypertrophie lobe caudé (drainage VCI) Troubles de perfusion IRM « en mosaïque » Obstruction VH; CVC intra-hépatique
Syndrome de Budd-Chiarri et maladie de Behçet
T1 gado artériel T1 gado portal
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Thromboses veineuses cérébrales : 7-10%
• 30% des manifestations neurologiques • Délai / début MB = 5 ans• 15% de cécité par atrophie optique• Association à une TVP 62%
Comparaison TVC : MB vs non MB• Plus jeunes (26 vs 39 ans)• Plus d’hommes• Moins de signes déficitaires
N. Yesilot et al. J Neurol 2009; Saadoun D et al. Arthritis Rheum 2009
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N, (%)Sinus total recanalization (n,%) 57 (58)Recurrent CVT (n,%) 14 (22)Other thrombotic events• Limb or pelvic VT 62 (97)• Vena cava 40 (62)• Pulmonary embolism 18 (28)Flare of BD (n,%) 12 (19)
Cerebral Venous Thrombosis in Behçet’s DiseaseEvent during Follow-up
Saadoun D et al, Arthritis Rheum 2009
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Cerebral Venous Thrombosis in Behçet’s Disease Factors Associated with Thrombosis Relapse
Multivariate analysis
• Peripheral venous thrombosis- HR 2.8 (0.76-10.5), p=0.12- 42.1% vs 15.4%
• Associated pro-thrombotic factor - HR 4.8 (1.5-15.4), p=0.007- 56.2% vs 17.1%
Saadoun D et al, Arthritis Rheum 2009
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Cerebral Venous Thrombosis in Behçet’s Disease: Thrombosis Relapse
0 5 10 15 20
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
Years
Prob
abilit
y of
thro
mbo
sis re
laps
e
All thrombosis
Cerebral venous thrombosis
Saadoun D et al, Arthritis Rheum 2009
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Cumulative Incidence of First Relapse of Venous Thrombosis in Neuro-Behçet Patients
Desbois AC et al, Arthritis Rheum 2012
• Glucocorticoids HR 0.62 (0.40–0.97) p=0.058• Immuno-suppressants HR 0.27 (0.14–0.52) p<0.001
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Thromboses intracardiaques et Behçet
– Exceptionnelles mais classiques– 50 cas rapportés dans la littérature– Localisation au cœur droit (90%)– Association anévrysmes des artères pulmonaires ++– Rôle de la fibrose endomyocardique +++
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Embolies pulmonaires ou … thromboses artérielles pulmonaires in situ
– Thromboses veineuses peu emboligènescaractère adhérant du thrombus lié aux phénomènes inflammatoires pariétaux
– Thromboses pulmonaires in situ 10 à 15%
– Associées• thromboses intracardiaques droites• anévrysmes artères pulmonaires
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Anévrysmes des artères pulmonaires et Behçet
• Localisation classique mais rare (1-2%)• Forme quasi unique en médecine mortalité 50% à un an
• Localisations préférentielles : proximales bilatérales / lobaire inferieure gauche
• Parfois asymptomatique, Rx P normale• Associés à : EP et TVP (77%), thromboses
intracardiaques (33%)
Hémoptysies
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Traitement de la maladie de Behçet
Comment traiter ?
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Triggers Genetics
HLA – B5101
IL-10
SNP Interleukin 10
IL12R-IL23R
SNP IL12R-IL23R
Bacteria
HSP
Virus
Polymorphonuclear cellsBlood vessel
Endotheliumdysfunction
Oxydative stress disorder
Activated CD4 + cells
Th1
Tregs
Cytotoxic T cells :- CD8+CD56+ (NKT)- CD8+CD56-- γδ T cells
Th17
INFγ TNF α IL8 IL21
Inflammation
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Thérapeutique des thromboses veineuses au cours de la maladie de Behçet
Pas d’études contrôlées; Observations personnelles; 1 étude rétrospective
Recommandations de l’EULAR
Anticoagulant« non »
• Risque hémorragique +++• Anévrysmes (30%)• Faible risque EP (?)• Inflammation pariétale• Taux de récidives ss AVK ++
Corticoïdes +immunosuppresseurs
oui
Hatemi G et al. Ann Rheum Dis 2008
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Récidives de thrombose veineuse au cours de la maladie de Behçet
[1] JK. Ahn et al. Clin Rheumatol 2008 / [2] Kahraman O, et al. Arthritis Rheum 2003[3] AC Debois et al. Arthritis Rheum 2012 [4] Ozguler Y, et al. Arthritis Rheum 2012;
traitements Corticoïdes + IS
Anticoagulants + corticoïdes + IS
Anticoagulants seuls
n=37 [1] n=16 12.5% n=17 5.9% n=4 75%
n=96 [2] OR = 0.2-0.3 ; p=003 OR=0.6; p=0.4
n=292 [3] -- n=185 20% n=122 56%
N=40 [4] 25% (1 an) 47% (2 ans)
- -
moins 38% de récidives sous GC moins 73% de récidives sous IS
Risque récidive = 46%
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657 patients Behçet, dont 62 avec des TVP 90% de patients sous AVK 1 hémorragie (1,7%)
Puja Mehta et al. Rheumatology 2010
807 Behçet, dont 292 avec TVP 99% traités par AVK 7 hémorragies (2.6%)
• 8 patients avec AAP • 30 autres anévrismesDesbois AC et al. Arthritis Rheum 2012
Risque hémorragique des anticoagulants au cours de la maladie de Behçet
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Traitement des anévrysmes des artères pulmonaires au cours de la maladie de Behçet
• Traitement médical +++ (GC + IS)• Embolisation (réussite 70%)
Hamuryudan V et al. Am J Med 2004
Survie 80% à 5 ans
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• Thrombophlébite superficielle isolée colchicine + AINS + corticoïdes faibles doses
• Thrombose veineuse profonde membre ou première récidive ou TVC recherche de localisation anévrysmale
Thérapeutique des thromboses veineuses au cours de la maladie de Behçet
corticoïdes + AZA + ttt de l’anévrysme
anticoagulants + corticoïdes + AZA
(3 à 5 ans)
OUI NON
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Angio-Behçet
• Vascularite fréquente, touchant veines et artères
• Mortalité faible, mais cardiovasculaire 5-10% à 10 ans
• Grave, chez l’homme jeune (SMR = 3)
• Morbidité +++ : ophtalmo (cécité 10-15%) et neurologique
• Traitements gradués: colchicine, corticoïdes, immunosuppresseurs, anticoagulants, anti-TNF
• Apport des thérapies ciblées (anti-IL1, anti-IL21 ?)
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Remerciements
Dr D Saadoun
Dr B Terrier
Dr G Geri
Pr B Wechsler
Pr Z Tazi
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• Anti-TNFαPas d’apport dans les formes thrombotiques graves (SBC)Prés de 20 observations sur les AAP/TVP bonne réponse (?)
A. Arida et al. Semin Arthritis Rheum 2011Silvestri E, et al. Expert Rev Cardiovasc Ther 2013/2014
• Interféron α ?
Autres thérapeutiques des angio-Behçet en
2014 ?
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Syndrome de Behçet
Behçet et atteintes• Oculaire
• Neuro. centrale
• Articulaire/digestive
Angio-Behçet
• Veineux
• Artériel
• Cardiaque
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Maladie de Behçet: réponse thérapeutique graduée
Corticothérapie
Immunosuppresseurs
Colchicine, AINS, Thalidomide
InterferonAnti-TNF
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MALADIE DE BEHCET : TRAITEMENTRecommendations EULAR 2008
CT + CsA, aTNF, AZA ou IFNaAtteinte oculaire sévère(BAV et/ou vascularite rétinienne)
Atteinte vasculaire grave(Veines ou art)
CT + AZA ou Endoxan i.v.Aspirine ou anticoagulant?
Atteinte SNC CT + AZA, MTX ou Endoxan i.v.TNFa, IFNa?
Phlébite cérébrale Corticoides, Anticoagulant
Cutanéo-muqueuse/artic. Colchicine, aspirine, AINS ,± thalidomide
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CYCLOPHOSPHAMIDE iv ouAZATHIOPRINE PREDNISONE DEGRESSIVE
MALADIE DE BEHCET: TRAITEMENT DES ATTEINTES VASCULAIRES
Attaque COLCHICINE 1 à 2 mg/jASPIRINE ou AVK
Entretien
ASPIRINE ou AVK
PREDNISONE 5 mg/jCOLCHICINE 1 à 2 mg/j
AZATHIOPRINE puis arrêt
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MALADIE DE BEHCETEFFICACITE DU TRAITEMENT IMMUNOSUPRESSEUR
nombre d’évènements/an
Totaux
Artériels
(p = 0.0001)
AVANT
1,34
0,69
APRÈS
0,19
0,15
Wechsler B
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J Allergy Clin Immunol , 2011
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Th17 cell in Behçet Disease
*P<0.05** P<0.01
*** P<0.001
Marked enrichment in IL-17A-producingCD45RO+CCR6+CD4+ T cells in aBD
Geri G JACI 2011
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Sera from BD patients modulate Th1 and Th17 differentiation and FoxP3 expression in HD
Th17 Th1 Tregs
Geri G JACI 2011
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Maladie de Behçet: les immunosuppresseurs préviennent les rechutes
HR (95% CI)
Immunosuppresseurs 0.27 (0.14;0.52)
Corticoïdes 0.62 (0.40;0.97)
Saadoun D et al Arthritis Rheum 2010
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Maladie de Behçet: morbidité/mortalité
MORTALITÉ
15%
3%
CÉCITÉ
40%
13%
• PLACEBO
• AZATHIOPRINE2,5mg/kg/j
NEURO
18%
7%
VASC
15%
0
Hamuryudan et al Arthritis Rheum 1997
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• Traitement médical +++
• Embolisation– Réussite : 70%– Complications
• Anti-TNFα– Infliximab / Adalimumab bonne réponse sur les < 10 cas publiés
Maladie de BehçetTraitement des anévrysmes artères pulmonaires
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Maladie de BehçetAnévrysmes artères pulmonaires
• Apport d’un diagnostic précoce et d’une thérapeutique agressive (IS) pour la survie 40 vs. 80% à 5 ans
Hamuryudan V et al. Am J Med 2004
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Facteurs associés aux complications post-opératoires: récidive, thrombose de prothèse
Maladie de BehçetTraitement chirurgical des anévrysmes aortiques
Pathergy test + Corticoïdes/IS -
MC Park et al. Clin Rheumatol 2007
Pathergy test - Corticoïdes/IS +
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1
Taux de récidive locale: 14 - 22%. Récidives sur les sites de ponctions fémorales
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Bolus methylprednisolone+ oral prednisone
Cyclophosphamide IV (1 an)Maintenance : azathioprine (3-5 years)
Anévrysmes artère
pulmonaire
Anévrysmes non
pulmonaires
Thromboses veineuses graves
SBC/TC/TIC
TIPPs en cas de SBC
Anticoagulant
« dépistage » d’anévrisme
Embolisation en cas de saignement actif
ChirurgieEndovasculaire