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MELO MR ET AL.

UUUUUSOSOSOSOSO DEDEDEDEDE NDICESNDICESNDICESNDICESNDICES HEMATIMTRICOSHEMATIMTRICOSHEMATIMTRICOSHEMATIMTRICOSHEMATIMTRICOS NONONONONO DIAGNSTICODIAGNSTICODIAGNSTICODIAGNSTICODIAGNSTICO DIFERENCIALDIFERENCIALDIFERENCIALDIFERENCIALDIFERENCIAL DEDEDEDEDE ANEMIASANEMIASANEMIASANEMIASANEMIASMICROCTICASMICROCTICASMICROCTICASMICROCTICASMICROCTICAS: : : : : UMAUMAUMAUMAUMA ABORDABORDABORDABORDABORDAGEMAGEMAGEMAGEMAGEM AAAAA SERSERSERSERSER ADOADOADOADOADOTTTTTADADADADADAAAAA?????

MMMMMURILOURILOURILOURILOURILO R R R R REZENDEEZENDEEZENDEEZENDEEZENDE M M M M MELOELOELOELOELO*, M*, M*, M*, M*, MARIAARIAARIAARIAARIA C C C C CRISTINARISTINARISTINARISTINARISTINA P P P P PURINIURINIURINIURINIURINI, R, R, R, R, RODOLFOODOLFOODOLFOODOLFOODOLFO D. C D. C D. C D. C D. CANADOANADOANADOANADOANADO, F, F, F, F, FERNANDOERNANDOERNANDOERNANDOERNANDO K K K K KOOROOOROOOROOOROOORO, C, C, C, C, CARLOSARLOSARLOSARLOSARLOS S S S S SRGIORGIORGIORGIORGIO C C C C CHIATTONEHIATTONEHIATTONEHIATTONEHIATTONE Trabalho realizado na Disciplina de Hematologia e Hemoterapia da Faculdade de Cincias Mdicas da Santa Casa

de So Paulo, SAE Laboratrio Mdico e Servio de Patologia Clnica da Santa Casa de So Paulo, S. Paulo, SP.

Artigo OriginalArtigo OriginalArtigo OriginalArtigo OriginalArtigo Original

RESUMO O diagnstico diferencial das anemias microcticas com-RESUMO O diagnstico diferencial das anemias microcticas com-RESUMO O diagnstico diferencial das anemias microcticas com-RESUMO O diagnstico diferencial das anemias microcticas com-RESUMO O diagnstico diferencial das anemias microcticas com-plexo e sua investigao laboratorial, de custo elevado. O uso de ndicesplexo e sua investigao laboratorial, de custo elevado. O uso de ndicesplexo e sua investigao laboratorial, de custo elevado. O uso de ndicesplexo e sua investigao laboratorial, de custo elevado. O uso de ndicesplexo e sua investigao laboratorial, de custo elevado. O uso de ndiceshematimtricos para racionalizar a abordagem diaghematimtricos para racionalizar a abordagem diaghematimtricos para racionalizar a abordagem diaghematimtricos para racionalizar a abordagem diaghematimtricos para racionalizar a abordagem diagnstica tem sidonstica tem sidonstica tem sidonstica tem sidonstica tem sidoproposto para contornar essa problemtica.proposto para contornar essa problemtica.proposto para contornar essa problemtica.proposto para contornar essa problemtica.proposto para contornar essa problemtica.

OOOOOBJETIVOBJETIVOBJETIVOBJETIVOBJETIVO. Avaliar a utilidade diagnstica dos ndices hema-. Avaliar a utilidade diagnstica dos ndices hema-. Avaliar a utilidade diagnstica dos ndices hema-. Avaliar a utilidade diagnstica dos ndices hema-. Avaliar a utilidade diagnstica dos ndices hema-timtricos nas anemias microcticas, de modo prospectivo, emtimtricos nas anemias microcticas, de modo prospectivo, emtimtricos nas anemias microcticas, de modo prospectivo, emtimtricos nas anemias microcticas, de modo prospectivo, emtimtricos nas anemias microcticas, de modo prospectivo, emhospital geral de alta complexidade.hospital geral de alta complexidade.hospital geral de alta complexidade.hospital geral de alta complexidade.hospital geral de alta complexidade.

MMMMMTODOSTODOSTODOSTODOSTODOS. Foram analisados 2278 hemogramas realizados nos. Foram analisados 2278 hemogramas realizados nos. Foram analisados 2278 hemogramas realizados nos. Foram analisados 2278 hemogramas realizados nos. Foram analisados 2278 hemogramas realizados nosnossos servios. Baseados em eletroforese de hemoglobina e ferri-nossos servios. Baseados em eletroforese de hemoglobina e ferri-nossos servios. Baseados em eletroforese de hemoglobina e ferri-nossos servios. Baseados em eletroforese de hemoglobina e ferri-nossos servios. Baseados em eletroforese de hemoglobina e ferri-tina, estratificamos 52 pacientes adultos com anemia microcticatina, estratificamos 52 pacientes adultos com anemia microcticatina, estratificamos 52 pacientes adultos com anemia microcticatina, estratificamos 52 pacientes adultos com anemia microcticatina, estratificamos 52 pacientes adultos com anemia microcticaem trs grupos: Anemia ferropriva (AF; n=26 pacientes), Beta-em trs grupos: Anemia ferropriva (AF; n=26 pacientes), Beta-em trs grupos: Anemia ferropriva (AF; n=26 pacientes), Beta-em trs grupos: Anemia ferropriva (AF; n=26 pacientes), Beta-em trs grupos: Anemia ferropriva (AF; n=26 pacientes), Beta-Talassemia Menor (BTM; n=17) e Anemia no-ferropriva e no-Talassemia Menor (BTM; n=17) e Anemia no-ferropriva e no-Talassemia Menor (BTM; n=17) e Anemia no-ferropriva e no-Talassemia Menor (BTM; n=17) e Anemia no-ferropriva e no-Talassemia Menor (BTM; n=17) e Anemia no-ferropriva e no-beta-Talassemia (ANFNT; n=9). Avaliamos o uso dos seguintesbeta-Talassemia (ANFNT; n=9). Avaliamos o uso dos seguintesbeta-Talassemia (ANFNT; n=9). Avaliamos o uso dos seguintesbeta-Talassemia (ANFNT; n=9). Avaliamos o uso dos seguintesbeta-Talassemia (ANFNT; n=9). Avaliamos o uso dos seguintesndices hematimtricos na discriminao dos trs grupos, por an-ndices hematimtricos na discriminao dos trs grupos, por an-ndices hematimtricos na discriminao dos trs grupos, por an-ndices hematimtricos na discriminao dos trs grupos, por an-ndices hematimtricos na discriminao dos trs grupos, por an-lise de varincia e curvas ROC: RBC, VCM, HCM, RDW, ndices delise de varincia e curvas ROC: RBC, VCM, HCM, RDW, ndices delise de varincia e curvas ROC: RBC, VCM, HCM, RDW, ndices delise de varincia e curvas ROC: RBC, VCM, HCM, RDW, ndices delise de varincia e curvas ROC: RBC, VCM, HCM, RDW, ndices deEngland e de Green.England e de Green.England e de Green.England e de Green.England e de Green.

RRRRRESULTADOSESULTADOSESULTADOSESULTADOSESULTADOS..... Nenhum dos ndices permitiu a separao integral Nenhum dos ndices permitiu a separao integral Nenhum dos ndices permitiu a separao integral Nenhum dos ndices permitiu a separao integral Nenhum dos ndices permitiu a separao integraldos trs grupos. Determinamos valores de corte para cada um dosdos trs grupos. Determinamos valores de corte para cada um dosdos trs grupos. Determinamos valores de corte para cada um dosdos trs grupos. Determinamos valores de corte para cada um dosdos trs grupos. Determinamos valores de corte para cada um dosndices e calculamos sensibilidade (S), especificidade(E), valoresndices e calculamos sensibilidade (S), especificidade(E), valoresndices e calculamos sensibilidade (S), especificidade(E), valoresndices e calculamos sensibilidade (S), especificidade(E), valoresndices e calculamos sensibilidade (S), especificidade(E), valorespreditivos positivo e negativo e eficcia, em funo de sua melhorpreditivos positivo e negativo e eficcia, em funo de sua melhorpreditivos positivo e negativo e eficcia, em funo de sua melhorpreditivos positivo e negativo e eficcia, em funo de sua melhorpreditivos positivo e negativo e eficcia, em funo de sua melhordiscriminao. A discriminao de BTM foi melhor realizada pelodiscriminao. A discriminao de BTM foi melhor realizada pelodiscriminao. A discriminao de BTM foi melhor realizada pelodiscriminao. A discriminao de BTM foi melhor realizada pelodiscriminao. A discriminao de BTM foi melhor realizada peloRBC acima de 5 milhes/RBC acima de 5 milhes/RBC acima de 5 milhes/RBC acima de 5 milhes/RBC acima de 5 milhes/L, com S=82,3% e E=82,8%; enquantoL, com S=82,3% e E=82,8%; enquantoL, com S=82,3% e E=82,8%; enquantoL, com S=82,3% e E=82,8%; enquantoL, com S=82,3% e E=82,8%; enquantoa anemia ferropriva, pelo RDW acima de 16%, mas com S de apenasa anemia ferropriva, pelo RDW acima de 16%, mas com S de apenasa anemia ferropriva, pelo RDW acima de 16%, mas com S de apenasa anemia ferropriva, pelo RDW acima de 16%, mas com S de apenasa anemia ferropriva, pelo RDW acima de 16%, mas com S de apenas69,2% e E=80,7%.69,2% e E=80,7%.69,2% e E=80,7%.69,2% e E=80,7%.69,2% e E=80,7%.

CCCCCONCLUSESONCLUSESONCLUSESONCLUSESONCLUSES..... A anemia ferropriva apresenta difcil diagnstico A anemia ferropriva apresenta difcil diagnstico A anemia ferropriva apresenta difcil diagnstico A anemia ferropriva apresenta difcil diagnstico A anemia ferropriva apresenta difcil diagnsticopresuntivo pelos ndices, devendo ser realizada confirmao labo-presuntivo pelos ndices, devendo ser realizada confirmao labo-presuntivo pelos ndices, devendo ser realizada confirmao labo-presuntivo pelos ndices, devendo ser realizada confirmao labo-presuntivo pelos ndices, devendo ser realizada confirmao labo-ratorial. Valores elevados de RBC em anmicos devem fazer suspei-ratorial. Valores elevados de RBC em anmicos devem fazer suspei-ratorial. Valores elevados de RBC em anmicos devem fazer suspei-ratorial. Valores elevados de RBC em anmicos devem fazer suspei-ratorial. Valores elevados de RBC em anmicos devem fazer suspei-tar de trao talassmico, sendo recomendvel confirmaotar de trao talassmico, sendo recomendvel confirmaotar de trao talassmico, sendo recomendvel confirmaotar de trao talassmico, sendo recomendvel confirmaotar de trao talassmico, sendo recomendvel confirmaodiagnst ica .d iagnst ica .d iagnst ica .d iagnst ica .d iagnst ica .

UNITERMOS: Hemograma. ndices hematimtricos. Talassemia menor.Anemia ferropriva. Sensibilidade. Especificidade.

IIIIINTRODUONTRODUONTRODUONTRODUONTRODUOA deficincia de ferro a causa mais fre-

qente de anemia em todo o mundo, constitu-indo-se em grave problema de sade pblicaem nosso meio. Por outro lado, em muitaspartes do mundo, a freqncia de beta-talassemia como causa de anemia microctica menor apenas do que a freqncia de anemiaferropriva. Apesar das formas graves de beta-talassemia serem facilmente diagnosticadas,formas mais leves podem ser interpretadas etratadas como anemia ferropriva1,2.

O diagnstico diferencial das anemiasmicrocticas complexo e sua investigaolaboratorial de custo elevado. O uso de ndiceshematimtricos para racionalizar a abordagemdiagnstica tem sido proposto para contornaressa problemtica. Entretanto, seu empregotem sido melhor documentado em estudos

retrospectivos, com grupos de anemia fer-ropriva e beta-talassemia menor3,4,5,6.

Vrias diferenas entre a distribuio detamanhos dos eritrcitos (RDW) tm sido des-critas, com maior anisocitose em casos deanemia ferropriva7,8,9,10. Tambm tem sidoobservado que para um mesmo grau de ane-mia, os eritrcitos na beta-talassemia so maismicrocticos do que na anemia ferropriva.Conseqentemente, o volume corpuscularmdio (VCM) tende a ser menor e a contagemde eritrcitos (RBC) maior em casos de beta-talassemia. ndices complexos, que incorpo-ram os parmetros do hemograma em frmu-las matemticas, tm sido utilizados3,4,6.

O objetivo deste trabalho foi avaliar autilidade diagnstica dos ndices hematim-tricos de modo prospectivo em hospital geralde alta complexidade.

MMMMMTODOSTODOSTODOSTODOSTODOSForam analisados 2278 hemogramas de

pacientes internados e ambulatoriais, realiza-dos consecutivamente em nosso servio, du-

rante seis dias. As amostras foram colhidas avcuo em tubos com EDTA-K3 (Vacutainer,Becton-Dickinson). Os exames foram todosrealizados em um mesmo aparelho automa-tizado, seguindo-se o procedimento do fabri-cante (Abbott, Cell-Dyn 3000), com controlesinternos, (do fabricante e repetio de umamesma amostra a cada 20 testes) e externo(PELM Programa de Excelncia para Labora-trios Mdicos, Control-Lab).

A anlise dos dados baseou-se na listagemdos resultados do equipamento. Todo testecom dosagem de hemoglobina (Hb) inferior a13 g/dL e determinao do VCM inferior a 80fL foi selecionado, sendo acessado o Sistemade Informtica Laboratorial (SIL) para verifica-o dos dados: sexo, idade, nmero do pron-turio e existncia de amostra de soro nolaboratrio.

Utilizamos como critrio diagnstico deanemia os valores de Hb inferiores a 13 g/dLpara homens e 12 g/dL para mulheres, ambosacima de 14 anos de idade. Para as demaisfaixas etrias, utilizou-se valores de referncia

*Cor re spondnc ia :*Co r re spondnc ia :*Co r re spondnc ia :*Co r re spondnc ia :*Co r re spondnc ia :R. Maestro Elias Lobo, 93 Jd. Paulista

So Paulo SP CEP01433-000 Tel 3889-7200Fax: 3884-6716 E-mail: murilomelo@uol.com.br

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NDICES HEMATIMTRICOS EM ANEMIAS MICROCTICAS

da literatura para diagnstico de anemia11. Noconsideramos as faixas etrias onde os valoresde hemoglobina de 13 g/dL ou superior pos-sam ser critrio de anemia. Microcitose foidefinida como VCM inferior a 80 fL.

Encontramos 343 testes (15%) que apre-sentaram anemia microctica, considerando osvalores de referncia para a idade. Destes, 134(5,9% do total) eram de pacientes acima de 14anos. Amostras concomitantes de soro, solici-tadas para a realizao de testes diversos,foram encontradas em 52 pacientes, que fo-ram objeto de nosso estudo.

A dosagem de ferritina foi realizada porenzima-imunoensaio com micropartculas(MEIA, AxSym, Abbott), utilizando-se amostrade soro. A amostra do hemograma foi utilizadapara realizao de eletroforese de hemoglo-bina em pH alcalino e dosagem de hemoglo-bina fetal pelas tcnicas habituais12,13.

Estratificamos os casos, baseados nos da-dos laboratoriais, em trs grupos:

Anemia ferropriva com eletroforese dehemoglobina normal e ferritina inferior aos valo-res de referncia para o sexo e idade (Homens:20 - 250g/L; Mulheres: 10 120 g/L)14.

Beta-talassemia menor quando a eletro-forese de hemoglobina apresentava elevaoda proporo de hemoglobina A2 (>3,5%),mas com ferritina normal.

Anemia no-ferropriva e no-beta-ta-lassemia quando a eletroforese de hemo-globina e a dosagem de ferritina encontravam-se normais.

No encontramos casos mistos, isto , pa-cientes com eletroforese de hemoglobina com-patvel com beta-talassemia menor e dosagemde ferritina inferior ao valor de referncia.

Avaliamos o uso dos seguintes ndiceshematimtricos na discriminao dos trsgrupos, por anlise de varincia (programacomputacional SigmaStat, Sigma) e curvasROC (Relative Operating Characteristic;programa SPSS v.10): RBC, VCM, HCM(Hemoglobina Corpuscular Mdia), RDW,ndice de England (VCM - RBC - (5*Hb) -3,4) e ndice de Green (VCM^2 * (RDW /100) * Hb). Adotou-se alfa=0,05 e menoscomo nvel de significncia estatstica. Umavez determinada a significncia da anliseestatstica, foi determinado o nvel de cortepara cada ndice e calculados sensibilidade,especificidade, valores preditivos positivo enegativo e eficcia.

RRRRRESULTADOSESULTADOSESULTADOSESULTADOSESULTADOS Nenhum dos ndices permitiu a separa-

o integral dos trs grupos, a saber: Ane-mia ferropriva (AF; n=26 pacientes), Beta-talassemia menor (BTM; n=17) e Anemiano-ferropriva e no-beta-talassemia (ANFNT;n=9). Buscamos, assim, a capacidade decada ndice em melhor separar um dos gru-pos dos demais. Determinamos valores decorte para cada um dos ndices e calculamossensibilidade, especificidade, valores predi-tivos positivo e negativo e eficcia, em fun-o de sua melhor discriminao (Tabela 1).

A discriminao de BTM foi melhorrealizada pelo RBC acima de 5 milhes/L(igualada pelo ndice de England 5 milhes/mL 82,3 82,8 70 91 82,6(Talassemia vs. Outros)England < 6 82,3 82,8 70 91 82,6(Talassemia vs. Outros)Green < 72 76,4 85,7 72 88 82,6(Talassemia vs. Outros)VCM < 68,5 fL 76,5 74,3 59,1 86,7 75(Talassemia vs. Outros)RDW > 16% 69,2 80,7 78 72 75(Ferropriva vs. Outros)

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MELO MR ET AL.

O diagnstico de BTM , ocasionalmente,negligenciado pelo clnico ao deparar-se commicrocitose e nveis discretos de anemia. Acontagem de eritrcitos acima de 5 milhes/L ndice bastante til para triagem destescasos, com sensibilidade e especificidade ade-quadas. O ndice de England apresentou de-sempenho equivalente, mas a complexidadede seu clculo no justifica sua implantao.

A condio de ANFNT apresentou grandesobreposio de dados com os outros doisgrupos, no podendo ser diferenciada pornenhum ndice. Esta observao importanteao se considerar os dados de trabalhos anteri-ores, que compararam apenas grupos conhe-cidos de BTM e AF e obtiveram, assim, nveisde sensibilidade e especificidade muito superi-ores aos aqui apresentados3,4,5,6.

CCCCCONCLUSESONCLUSESONCLUSESONCLUSESONCLUSESA anemia ferropriva apresenta dificuldades

em seu diagnstico presuntivo pelos ndiceshematimtricos, devendo ser realizada inves-tigao laboratorial complementar para diag-nstico mais apropriado. Valores elevados deRBC em anmicos devem fazer suspeitar detrao talassmico, sendo recomendvel con-firmao diagnstica.

SSSSSUMMARYUMMARYUMMARYUMMARYUMMARYAAAAARERERERERE R R R R REDEDEDEDED B B B B BLOODLOODLOODLOODLOOD C C C C CELLSELLSELLSELLSELLS (RBC) (RBC) (RBC) (RBC) (RBC) INDICESINDICESINDICESINDICESINDICES

VALUABLEVALUABLEVALUABLEVALUABLEVALUABLE ONONONONON DIFFERENTIATINGDIFFERENTIATINGDIFFERENTIATINGDIFFERENTIATINGDIFFERENTIATING MICROCYTICMICROCYTICMICROCYTICMICROCYTICMICROCYTICA N E M I A SA N E M I A SA N E M I A SA N E M I A SA N E M I A S ?????

Differential diagnosis of microcytic anemia isa complex task, with considerable cost.

OBJECTIVE. To evaluate prospectively RBCindices as a diagnostic tool at a high complexitygeneral hospital.

METHODS. We analyzed 2278 blood cellcounts from the core laboratory of our serviceand we found 343(15%) microcytic anemias.Concomitant serum samples were found from 52patients above 14 years-old, and ferritin measu-rement and hemoglobin electrophoresis were

performed. We classified our patients in threegroups: Iron-deficiency anemia (AF; 26 pa-tients), beta-thalassemia minor (BTM; n=17)and non-iron-deficiency-non-beta-thalassemia(ANFNT; n=9). We evaluated the following RBCindices for group discrimination, with varianceand ROC curve analysis: RBC, MCV, MCH,RDW, Englands index and Greens index.

RESULTS. None of the indices allowed comple-te discrimination of all groups. We haveestablished limits for each of the indices, andsensitivity (S), specificity(E), positive and nega-tive predictive values and test efficiency weredetermined. BTM was better distinguished fromthe other groups by RBC (above 5 millions/L)and Englands index (