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Tratamiento del cáncer de ovario en 2019

Andrés Redondo

Hospital Universitario La Paz

Madrid

Conflictos de interés

• Consultant or Advisory Role: Roche, AstraZeneca, Tesaro, Clovis, Pharmamar, Lilly, Novartis, Eisai

• Research Funding: Roche, Pharmamar, Eisai

• Speaking: Roche, AstraZeneca, Tesaro, Pharmamar, Novartis

• Attending scientific meetings: Roche, AstraZeneca, Pharmamar, Tesaro

• Abordaje inicial y tratamiento de 1ª línea

• Recaída cuando el platino es una opción

• Recaída cuando el platino no es una opción

• Inmunoterapia

Tratamiento del cáncer de ovario en 2019Agenda

• El carcinoma seroso de alto grado es el subtipo histológico másfrecuente, con una biología y comportamiento clínico diferente al resto

• Estadios localizados: curación probable. Tras cirugía reglada, valorar QTen alto grado o estadios IC-II

• Estadios avanzados: 70% de los casos. Curación difícil pero posible, sobretodo en estadios III con citorreducción completa

• Desde el momento del diagnóstico hay que plantear a la paciente elestudio mutacional de BRCA (y ahora de manera urgente en los estadiosavanzados)

Cáncer de ovario Abordaje inicial

Yang et al. JAMA 2011. Tan et al. J Clin Oncol 2008. Moore, N Engl J Med 2018

• Evaluación de enfermedad hereditaria: repercusión familiar

• Factor pronóstico y predictivo de respuesta Respuestas a platino

Cáncer de ovarioBRCA

Beneficio PARPi (Solo-1 BRCAmut)

• Resultados similares en ensayos fase III, pero…

• Ensayos muy criticados por la mala calidad quirúrgica

• La SG de pacientes con citorreducción completa es superior cuando serealiza cirugía primaria

• Por tanto, la decisión debe ser tomada en un Comité de Tumores en el quehaya ginecólogos con experiencia en cáncer de ovario

Cáncer de ovario Tratamiento inicial: ¿Cirugía primaria o QT neoadyuvante?

Chiva et al, Ann Surg Oncol 2016

• Mal estado general de la enferma

• Importante extensión de la enfermedad:

1. Extensa afectación abdominal:

– Infiltración difusa y profunda de la raiz del mesenterio intestinal

– Carcinomatosis difusa del estómago y/o intestino delgado (que la resección requiriese gastrectomía total o quedara sd intestino corto)

– Metástasis intrahepáticas

– Infiltración del duodeno y/páncreas y/o grandes vasos del ligamento hepatoduodenal, tronco celiaco o porta hepatis

2. Afectación extra-abdominal, excepto:

– Adenopatías inguinales resecables

– Adenopatías solitarias paracardicacas o retrocrurales resecables

– Derrame pleural sin nódulos pleurales

Cáncer de ovario avanzadoCriterios que contraindicarían la cirugía primaria

Van Driel et al. ASCO 2017 y N Eng J Med 2018

• 245 pacientes• Estadios III tras QT neo• ER < 1 cm• HIPEC (cisplatino 100

mg/m2) vs no HIPEC.

Cáncer de ovario avanzado¿Es HIPEC una opción?

Ensayo fase III holandés

Positivo, pero muy criticado…

HIPEC No HIPEC

2y PFS % 43% 43%

5y PFS % 21% 16%

5y OS % 51% 49.4%

NAC 2y PFS 37.2% 29.5%

NAC 5y OS 47.9% 27.7%

Lim et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 5520)

No diferencias estadísticamente significativas

Ensayo fase III coreano

Cáncer de ovario avanzado¿Es HIPEC una opción?

• 184 pacientes• III y IV cirugía primaria o de intervalo• ER < 1 cm• HIPEC (cisplatino 75 mg/m2) vs no

HIPEC. • QT neo en 39%

QT intraperitoneal (cisplatino-paclitaxel)

QT intravenosa (carboplatino-paclitaxel) sin Bevacizumab

QT intravenosa (carboplatino-paclitaxel) con Bevacizumab

Cáncer de ovario avanzado: Tratamiento 1ª líneaOpciones de tratamiento sistémico

• ¿Cuándo añadir bevacizumab a la quimioterapia?

– Pacientes con estadio IV: mejora SLP y SG

– Pacientes con enfermedad residual: mejora SLP y SG (ésta si es > 1 cm)

– Pacientes tratadas con QT neoadyuvante y cirugía de intervalo: datosindirectos de posible beneficio, independientemente del residuotumoral

Cáncer de ovario avanzado: Tratamiento de 1ª líneaOpciones de tratamiento sistémico: Bevacizumab

EORTC Chorus

Mediana PFS 12 meses 12meses

%CirugíasR0 50% 39%

Nova Anthalya

20meses 21meses

64% 51%

Sinbeva trascirugíaintervalo Conbeva trascirugíaintervalo

Rouzier, Eur J Cancer 2017Garcia, ASCO 2017

Perren, NEJM 2011Burger, NEJM 2011

• La QT intraperitoneal está en desuso aunque sigue siendo una opción parapacientes con citorreducción completa o enf residual < 1 cm

Cáncer de ovario avanzado: Tratamiento de 1ª líneaOpciones de tratamiento sistémico: QT intraperitoneal

Jaaback, Cochrane Data Syst Rev 2006. Tewari et al, J Clin Oncol 2015. Walker et al, J Clin Oncol 2019

3 ensayos fase III y meta-análisis positivo Beneficio en SG a 10 años

GOG 252: negativo




• Inmunoterapia


• Objetivo: prolongar SG y mejorar (o al menos no empeorar) la calidad devida

• Tratamientos:

– Sistémico: en la mayoría de casos

– Quirúrgico: en casos seleccionados

• La citorreducción secundaria prolonga SLP en:

– ILP > 6 meses, primera recaída

– AGO score positivo: PS 0, ascitis < 500 ml y R0 en cirugía inicial

Recaída del cáncer de ovarioConsideraciones

• Status de BRCA

• Intervalo libre de platino

• Tratamientos previos: fármacos recibidos (p.ej. mantenimiento conbeva o inhibidor de PARP), eficacia y toxicidad (aguda y residual)

• Número de líneas previas

• Estado general, sintomatología y preferencias de la paciente

Recaída del cáncer de ovarioFactores a considerar para decidir tratamiento sistémico

Wilson, Ann Oncol 2017Colombo, Ann Oncol 2019

Recaída cuando el platino es una opciónOpciones preferentes de tratamiento sistémico

1. Carbo-combo seguido de mantenimiento con inhibidor PARP

– Olaparib, Niraparib o Rucaparib

– Indicación: tras respuesta a platino

– Gran beneficio en SLP en pacientes con mutación BRCA

– En pacientes sin mutación BRCA: mejora SLP pero en menormagnitud

– Pendientes resultados de SG

– 15% largas respondedoras (> 4 años) independientemente statusBRCA

Lederman, Lancet Oncol 2014Mirza et al. N Eng J Med 2016Pujade et al. Lancet Oncol 2017Coleman et al. Lancet 2017

Recaída cuando el platino es una opciónOpciones preferentes de tratamiento sistémico

2. Carbo-combo + bevacizumab

– Indicación ficha técnica: 1ª recaída con ILP > 6 m si no se utilizóbeva previo

– Mejora SLP, no mejora SG

– Novedades:

• En pretratadas con beva, también mejora SLP

• Carbo-PLD-beva aumenta SLP vs Carbo-Gem-beva

Aghajanian, J Clin Oncol 2012 Pignata, ASCO 2018 Pfisterer, ESMO 2018

Recaída cuando el platino es una opciónOtras opciones de tratamiento sistémico

3. Trabectedina-PLD

– No comparado con platino

– Mayor beneficio en pacientes con mutación en BRCA

– Opción para evitar reacciones de hipersensibilidad en pacientes pretratadascon platino (en 3ª línea, riesgo de hipersensibilidad a platino: > 40%)

4. Rucaparib

– Único inhibidor de PARP aprobado por la EMA en monoterapia

– En pacientes con mutación en BRCA y recaída con ILP > 6 meses que no seanbuenas candidatas a re-tratamiento con platino

5. Carbo-combo o carbo en monoterapia (sin mantenimiento)

– Si no se consideraran indicadas las opciones previas

Monk J Clin Oncol 2010. Monk, Ann Oncol 2015. Lorusso, Ann Oncol 2016. Oza, Gyn Oncol 2017




• Inmunoterapia


• En recaídas con ILP < 6 meses:

– No indicación de cirugía

– No indicación de inhibidor de PARP

• Opciones de tratamiento sistémico:

– Monoquimioterapia: paclitaxel semanal, PLD

– Añadir beva si no se utilizó antes:

• Mejora PFS

• Importante sinergia con paclitaxel semanal

• Priorizar calidad de vida

Recaída cuando el platino no es una opciónQué debemos saber




• Inmunoterapia


Zhang et al. N Engl J Med 2003

TILs en cáncer de ovarioFactor pronóstico

Zehir, Nat Med 2017

Somatic mutation burden en cáncer de ovarioInferior a otros tumores considerados inmunogénicos

Strickland et al. Oncotarget 2016

Cáncer de ovario con mutación en BRCA¿Es más inmunogénico?

Tiene más neoantígenos

Tiene más TILs

Tiene mayor expresión de PD-1 y PDL-1

Therapeutic agent Phase and trial name N Setting ORR, n/N (%)

AtezolizumabIa

(PCD4989g)1 12 PR ROC 2/8 (25)

AvelumabIb

(JAVELIN)2 75 ROC 8/75 (11)

NivolumabII

(UMIN000005714)3 20 PR ROC 3/20 (15)

PembrolizumabIb

(KEYNOTE-028)4 26 ROC 3/26 (12)

1. Infante, et al. ESMO 2016, Abstract 871P; 2. Disis, et al. J Clin Oncol 2015, Abstract 5509

3. Hamanishi, et al. J Clin Oncol 2015, Abstract 5570; 4. Varga, et al. J Clin Oncol 2015, Abstract 5510

Inmunoterapia en cáncer de ovarioEstudios fase I/II con chekpoint inhibitors en monoterapia

Inmunoterapia en cáncer de ovarioEstudios fase III con chekpoint inhibitors + QT

1:1:1

Enrollment Criteria• Progression ≤ 6 mo or no

response to most recent platinum-based therapy

• No more than 3 prior therapies for platinum-sensitive disease, and no prior therapies for platinum-resistant disease

• Measurable disease • Adequate bone marrow, renal,

liver and cardiac function• ECOG PS 0 or 1• No prior immune checkpoint

inhibitor therapies• Available tissue at baseline

Arm AAvelumab

Arm C Doxil

RANDOMIZATION

n = ~550 (282 events)(200 events for each comparison)

Arm B Doxil + Avelumab

Enrollment

Criteria

• Previously

untreated

• Stage II-IV

• Prior

debulking

surgery or

plan for

neoadjuvant

chemotherapy

• ECOG PS 0 or

1

• Mandatory

archival

tissue

Observatio

n

Avelumab

Q2W

Chemo

Chemo

Chemotherapy Maintenance

Chemo

+ Avelumab

Q3W

Avelumab

Q2W

1o

analysis

1o

analysis

2o analysis

(if both

1o analyses

positive)

R

A

N

D

O

M

I

Z

A

T

I

O

N

1:1:1

Chemotherapy: Choice of carboplatin q3w, paclitaxel, OR carboplatin + weekly paclitaxel

Maintenance avelumab up to 2 years.

Arm

A

Arm

B

Arm

C

Javelin 100. 1ª líneaQT +/- avelumab

Javelin 200. Recaída resistenteQT vs avelumab vs QT-avelumab

NEGATIVOS

Optimizando la eficacia: Combinaciones

Inmuno

Anti-angiogenico

PARPi

Combinación de inmunoterapia con PARPiDatos preclínicos

PARPi upregulates PD-L1 in BC xenograftSinergy of PARPi and anti-PD-L1

Jiao et al. Clin Can Res 2017

• Recurrent high- grade serous or endometrioid, or undifferentiated ovarian, primary peritoneal or tubal carcinoma

• TFIp >6 months• ≤ 2 prior lines• Measurable disease• ECOG≤ 1

Stratification factors:• Platinum based regimen

selected• PFI (6-12 months vs > 12 months)• BRCA mutation status (mutated

vs. non-mutated)

Primary Endpoint:• PFS by RECIST v.1.1Secondary endpoints:• Safety and tolerability• TFST, TSST,PFS2,OS• ORR, DOR• QoL/PRO

1:1

RA

ND

OM

IZA

TIO

NPlatinumdoublet + Placebo 6 cycles

Platinum-doublet +

Atezolizumab6 cycles

REC

IST

v1.1

CT

SCA

N

If CR, PR or SD

Niraparib + Placebo until disease progression

Niraparib + Atezolizumabuntil disease progression

A

B

N= 414 patients

Combinación de inmunoterapia con PARPiANITA: en recaídas con TFIp > 6 m

PI: Dr González-Martín

Combinación de inmunoterapia con bevacizumabRacional

Combinación de inmunoterapia con bevacizumab + QT Ensayos fase III

3

IMagyn050: Study Design in Primary Surgery

Cohort

Carboplatin AUC 6 q3wk

Bev* 15 mg/kg X 16 cycles

Placebo q3w X 22 cycles

Paclitaxel 175 mg/m2 q3wk

Bev 15 mg/m2 q3wk

Carboplatin AUC 6 q3wk

Bev* 15 mg/kg X 16 cycles

Atezo 1200 mg q3w X 22 cycles

Paclitaxel 175 mg/m2 q3wk

Bev 15 mg/m2 q3wk

Stratification variables

• Stage/debulking status

• ECOG PS

• PDL1 IC0 vs IC1+

• Adjuvant/Neo-adjuvant

No cross-over

Co-Primary endpoint: PFS & OS in all comers and Dx+ (IC1+)

• Previously untreated ovarian, fallopian tube, or peritoneal cancer

• Stage III w/macroscopic residual disease), Stage IV, or Unresectableadvanced stage patients for neo-adjuvant therapy

• ECOG PS 0-2

R1:1

1:1

R

Bevacizumab + PLD or Paclitaxel +

Atezolizumab

Bevacizumab + PLD or Paclitaxel

+

PlaceboEpithelial ovarian, fallopian tube

or primary peritoneal cancer

1st or 2nd relapse:

TFI p < 6 months

OR 3rd relapse

Prior Bevacizumab allowed

Archival and recent biopsy mandatory

Imagyn: Front line

Atalante: Relapse TFIp > 6m

AGO-OVAR 2.29: Relapse TFIp < 6m

Combinación de Inmuno/PARPi /bevacizumabEnsayos en 1ª línea

TRIAL Setting Patient selection Arms

AGO / DUO-OENGOT Ov46

Front linePDS or IDS Any residualLGSOC excluded

CP-BevCP-Bev-DurvalumabCP-Bev-Durvalumab-Olaparib

BGOG /ENGOT Ov43 Front lineBRCA non-mut*, Any histotypePDS or IDS Any residualBev optional

CP-Placebo-PlaceboCP- Pembro-PlaceboCP- Pembro-Olaparib

GINECO/ FIRSTENGOT Ov44

Front linePDS (high risk) or IDSBev optionalMucinous excluded

CP-Placebo-PlaceboCP-Placebo-NiraparibCP-TSR042-Niraparib

ATHENA GOG3020/ ENGOT

Maintenance after front line

PDS or IDSResponse to platinum

Rucaparib-NivolumabRucaparib-PlaceboNivolumab-PlaceboPlacebo-Placebo

• Tratamiento inicial:

– Solicitar estudio mutacional de BRCA

– Citorreducción primaria (de elección) vs QT neoadyuvante

– Añadir bevacizumab en casos de alto riesgo

– Olaparib como mantenimiento en BRCA mutadas

• Recaída:

1. Cuando el platino es una opción: valorar citorreducción secundaria. Opcionespreferentes de tto sistémico:

• Carbo-combo seguido de inhibidor de PARP

• Carbo-combo + bevacizumab

2. Cuando el platino no es una opción: monoQT +/- beva

• Inmunoterapia:

– Los inhibidores de check-points en combinación sólo con QT no aportanbeneficio

– Futuro: Combinación con inhibidores de PARP y/o antiangiogénicos

Tratamiento del cáncer de ovario en 2019Conclusiones

Gracias

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