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Tratamiento CPRC: Abiraterona vs Enzalutamida. ¿Porqué

recomendaría una de estas alternativas y no la contraria?

Joan Carles Jefe de Sección. Profesor Asociado Oncología UIC

Director del Programa de GU, SNC y Sarcomas Hospital Universitario Vall d’Hebron,

Barcelona

ENZALUTAMIDA

ACETATO ABIRATERONA ENZALUTAMIDA

BJU Int. 2016 Feb; 117(2):215-25. doi: 10.1111/bju. 13123. Epub 2015 Jun 6,

Enzalutamide: targeting the androgen signalling pathway in metastatic castration-resistant prostate cancer. Schalken J1, Fitzpatrick JM1.

Farmacocinética de enzalutamida

• La semivida (t½) es aproximadamente de 1 semana • Con administración una vez al día:

• Aproximadamente 1 mes para alcanzar el estado estacionario

• El cociente pico-valle es bajo (cociente = 1,3) • El perfil farmacocinético recuerda a una infusión i.v.

• La farmacocinética es lineal y proporcional a la dosis

Scher HI, et al. Lancet. 375:1437, 2010.

Farmacocinética de monodosis Farmacocinética de dosis múltiples

ug

/ml d

e M

DV

31

00

Días después de la monodosis de 150 mg/día de MDV3100 Semanas en tto. una vez al día con 150 mg/día de MDV3100

Conc. pre-dosis (Cmín)

Estudio fase I/II

• Enzalutamida es un fármaco de administración una

vez al día

• Enzalutamida puede administrarse con o sin

alimentos

A las 4 sem se alcanza el estado estacionario, análisis de seguridad y eficacia.

Enzalutamida produce una respuesta de PSA rápida y mantenida

Published online April 14, 2014 http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(14)70129-9www.thelancet.com/oncology

AFFIRM

PREVAIL

Ann. N.Y. Acad. Sci. 1358 (2015) 13–27 C 2015 New York Academy of Sciences.

Ann. N.Y. Acad. Sci. 1358 (2015) 13–27 C 2015 New York Academy of Sciences.

Análisis de subgrupos. Estudios Pivotales

Loriot et al. Published online April 15, 2015 http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(15)70113-0

Enzalutamide was associated with a greater improvement than placebo across all

FACT-P domains1

1

1

. Response on FACT-P Total score=10-point or higher improvement at a post-baseline assessment compared with baseline assessment. Response on FACT-P subscales=3-point or higher improvement at a post-baseline assessment compared with baseline assessment. Analysis includes all patients with baseline and post-baseline FACT-P values. *p<0.0001; †p=0.0025. FACT-P=Functional Assessment of Cancer Therapy – Prostate; PCS=prostate cancer subscale; WB=wellbeing. 1. Armstrong AJ, et al. ASCO 2014; Oral presentation. Abstract 5007. 2. Beer TM, et al. N Engl J Med 2014; DOI: 10.1056/NEJMoa1405095. [Epub ahead of print].

39,7

18,1

44,9

48,2

37,8

55,3

22,9

12,7

27,2

32,7

22,0

34,2

0

10

20

30

40

50

60

Total score Physical WB Social/family WB Emotional WB Functional WB PCS

Pa

tie

nts

wit

h im

pro

ve

me

nt

(%)

*

†

*

*

*

*p<0.0001

†p=0.0025

Enzalutamide

Placebo

n= 827 790 855 808 847 808 849 801 851 801 844 807

*

• Enzalutamide significantly delayed median time to FACT-P deterioration compared with placebo (11.3 months vs. 5.6 months, respectively; HR=0.63; p<0.001)2

Enzalutamida produjo un retraso significativo del deterioro de la calidad de vida

La mediana de tiempo al deterioro en EQ- 5D VAS fue considerablemente mayor en el grupo de enzalutamida que en el de placebo.

Tiempo hasta el Primer Evento Óseo

Patients with an SRE

Enzalutamide 272 / 872 (32%)

Placebo 309 / 845 (37%)

Time to first SRE

Un menor porcentaje de pacientes del grupo de enzalutamida que el de placebo comunicaron algún evento óseo en el momento del corte. Los pacientes del grupo de enzalutamida presentan una reducción del riesgo de sufrir un evento óseo del 28%.

CI=confidence interval; HR=hazard ratio; mCRPC=metastatic castration-resistant prostate cancer; SRE=skeletal-related event. Loirot Y, et al. Lancet Oncol 2015;16:509–21.

Evans CP, et al. The PREVAIL Study: Primary Outcomes by Site and Extent of Baseline Disease for Enzalutamide-treated Men with Chemotherapy-naı¨ve Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer. Eur Urol (2016), http:// dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2016.03.017

Table 1 – Baseline patient and disease charateristics

Evans CP, et al. The PREVAIL Study: Primary Outcomes by Site and Extent of Baseline Disease for Enzalutamide-treated Men with Chemotherapy-naı¨ve Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer. Eur Urol (2016), http:// dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2016.03.017

Kaplan–Meier estimates of OS in the nonvisceral and visceral subgroup

Evans CP, et al. The PREVAIL Study: Primary Outcomes by Site and Extent of Baseline Disease for Enzalutamide-treated Men with Chemotherapy-naı¨ve Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer. Eur Urol (2016), http:// dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2016.03.017

Kaplan–Meier estimates of rPFS in the nonvisceral and visceral subgroup

Kaplan–Meier estimates of OS by number of bone metastases at screening

(<4 vs ≥4).

Evans CP, et al. The PREVAIL Study: Primary Outcomes by Site and Extent of Baseline Disease for Enzalutamide-treated Men with Chemotherapy-naı¨ve Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer. Eur Urol (2016), http:// dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2016.03.017

Kaplan–Meier estimates of rPFS by number of bone metastases at screening

(<4 vs ≥4).

Evans CP, et al. The PREVAIL Study: Primary Outcomes by Site and Extent of Baseline Disease for Enzalutamide-treated Men with Chemotherapy-naı¨ve Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer. Eur Urol (2016), http:// dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2016.03.017

Kaplan–Meier estimates of rPFS in the subgroup of patients with lymph node

only disease.

Evans CP, et al. The PREVAIL Study: Primary Outcomes by Site and Extent of Baseline Disease for Enzalutamide-treated Men with Chemotherapy-naı¨ve Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer. Eur Urol (2016), http:// dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2016.03.017

Kaplan–Meier estimates of OS in the subgroup of patients with lymph node

only disease.

Evans CP, et al. The PREVAIL Study: Primary Outcomes by Site and Extent of Baseline Disease for Enzalutamide-treated Men with Chemotherapy-naı¨ve Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer. Eur Urol (2016), http:// dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2016.03.017

Evans CP, et al. The PREVAIL Study: Primary Outcomes by Site and Extent of Baseline Disease for Enzalutamide-treated Men with Chemotherapy-naı¨ve Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer.

Eur Urol (2016), http:// dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2016.03.017

5. Conclusions

Higano C. ESMO 2014. Poster 767

Table 2 – Duration of study drug treatment in the PREVAIL visceral subgroups and full population

Categoría COU-AA-3021 PREVAIL2

Enfermedad Visceral Excluidos Permitidos

Tensión arterial Permitidos pacientes con tensión arterial <160/95

Permitidos pacientes con tensión arterial <170/105

Insuficiencia Cardiaca Congestiva (ICC)

Excluídos pacientes con ICC clase 2, 3 y 4 según la NYHA (leve, moderada, grave).

Excluídos pacientes con ICC clase 3 y 4 según NYHA (moderada, grave)

Fibrilación Auricular y cualquier arritmia que requiere tratamiento

Excluídos

Permitidos

Diferencias en los criterios de inclusión de los estudios COU-AA-302 y PREVAIL

1. Ryan CJ, et al. N Engl J Med 2013;368:138–48. 2. Beer TM, et al. N Engl J Med 2014;371:424–33.

PREVAIL

AI

PREVAIL

Análisis final

302 Trial

3er AI

302 Trial

Análisis final

Pacientes, n 1,715 1,715 1,088 1,088

Análisis de eventos OS,

n, %

539

67%

765

100%

434

56%

741

96%

Seguimiento 22 meses 30,7 meses 27,1 meses 49,2 meses

Pbo Enza Pbo Enza Pred ABI + Pred Pred ABI + Pred

Mediana OS, meses 30.2 32.4 31 ,3 35,3 30.1 35.3 30.3 34.7

OS HR 0.71 (0.59-0.83) p<0.001 0,77 ( 0,67-0,88)

P=0.0002

0.79 (0.66 – 0.95)

p = 0.0151*

0.81 (0.70 – 0.93)

p Value: 0.0033

Mediana rPFS, meses 3.9 Not reached 5,4 19,7 8.2 16.5 8.2 16.5

rPFS HR 0.19 (0.15 – 0.23) 0,30 (0,26-0,35) 0.52 (0.45-0.61) 0,52 (0,45-0,61)

TTO activos 7% 42% -- 26% 11% 23% 42% 8%

PREVAIL vs COU-AA-302

* No se alcanzó la significación estadística en SG según los criterios pre-establecidos en el protocolo del estudio 302 **No disponemos de estudios cara a cara hasta la fecha

EPAR Xtandi 23 octubre 2014

Medicaciones Concomitantes utilizadas en más del 20% de enfermos

Type of interaction

ENZALUTAMIDE ABIRATERONE PREDNISONE DOCETAXEL CABAZITAXEL RADIUM 223

99 69 34 63 31 1

242 360 604 308 285 153

17 34 77 7 2

MAJOR DRUG INTERACTIONS

MODERATE DRUG INTERACTIONS

MINOR DRUG INTERACTIONS

Ficha Técnica de Xtandi® jun 2015 (enzalutamida). Astellas Pharma S.A.

Insuficiencia hepática No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (clase A, B o C de Child-Pugh, respectivamente). Sin embargo, se ha observado un aumento de la semivida del fármaco en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.4 y 5.2).

Table 2 - Effect of renal and hepatic impairment on the pharmacokinetics of abiraterone acetate and enzalutamide

Table 3 Enzymes and trasporters involved in pharmacokinetics

Table 4 Drugs that interact with abiraterone or enzalutamide

Ann. N.Y. Acad. Sci. 1358 (2015) 13–27 C 2015 New York Academy of Sciences.

Efectos adversos: Estudios Pivotales

Table 6.11.2: Randomised phase III controlled trials- first-line treatment of mCRPC*

EAU Guidelines 2016

Table 1. Comparison of common and grade 3 adverse events of enzalutamide and AA in Phase III trials in pre-chemotherapy (PREVAIL and COU-AA-302) and post-chemotherapy (AFFIRM and COU-AA-301) settings, with limitations of extrapolations between the Phase III studies.

TAX -3271

COU-AA-3013

Fatiga (pivotales post-QT)

TROPIC2

AFFIRM4

4.Scher et al. N Engl J Med 2012; 367: 1187–1197

1.Tannock et al. N Engl J Med 2004;351:1502-12.

2.De Bono et al. Lancet 2010; 376: 1147–54

3.De Bono et al. N Engl J Med 2011;364:1995-2005.

Beer TM et al. N Engl J Med 2014. DOI: 10.1056/NEJMoa1405095 Ryan et al. NEJM 2013

Estudio PREVAIL vs COU 302

Crisis epilépticas

EPAR Xtandi 2014

Ficha Técnica Xtandi

EPAR Xtandi pre-quimoterapia

Development of Enzalutamide in PC

Time

Metastatic

Symptoms

Castration Resistant

Non-Metastatic

Asymptomatic

Castration Sensitive

Metastatic Non-metastatic

Castration resistant Castration sensitive

First-line hormonal therapy/

castration

Docetaxel + prednisone

Local therapy

Second-line hormonal therapies

Bicalutamide, flutamide,

nilutamide, etc.

Cabazitaxel + prednisone

Enzalutamide

Abiraterone acetate + prednisone

Sipuleucel-T

Abiraterone acetate + prednisone

Neoadjuvant†

TERRAIN†

Fase II Monotherapy†

STRIVE†

PROSPER

PREVAIL

Enzalutamide post abiraterone†

AFFIRM

PRESIDE

PREMIERE

PLATO

UPWARD

ALLIANCE

EMBARK

PREMISE^

ARCHES

CONCLUSIONES

• Enzalutamida es un fármaco activo en el tratamiento del CPRC

• Ha demostrado eficacia en enfermedad visceral aunque a mi juicio debemos ser cautos en su empleo en enfermedad hepatica

• Es una droga segura con perfil de seguridad optimo.