seltene ovarialtumore univ. prof. dr. dr. h.c. heinz koelbl abteilung für allgemeine gynäkologie...

Seltene Ovarialtumore

Univ. Prof. Dr. Dr. h.c. Heinz KoelblAbteilung für allgemeine Gynäkologie und

Gynäkologische OnkologieUniversitätsklinik für Frauenheilkunde

Medizinische Universität Wien

International Advisory Board Astellas

International Advisory Board Pfizer

Forschungskooperationen mit: Female Pelvic Health and Urology AMS Astellas

Zentrale Frage - Entität

Funktionelle Befunde:Follikel, FollikelcystenOvar nach StimulationCorpus luteum, Corpus luteum Cysten

Polycystisches Ovar Endometriose Paraovarialcysten, Paratubarzysten (Post)Entzündliche Veränderungen

HydrosalpinxTuboovarialabszessAdnexkonglomerattumor, Pseudoperitonealcysten, Adhäsionen

Extrauteringravidität

Benigne NeoplasienDermoidcystenOvarialfibromeSeröse CystadenomeMucinöse Cystadenome

Maligne Neoplasien Ovarialmetastasen (Magen, Darm, Mamma, Pankreas) Tumoren andere Organe

MyomeLymphomSeltene Ursachen

Zentrale Frage - Entität

Funktionelle Befunde (post)entzündliche Befunde:

Hydrosalpinx/PseudoperitonealcysteHydatiden/Paraovarialcysten

Gutartige Neoplasien Maligne Neoplasien

Kontrolle/konservativ

Operation

Zentrale Frage - Entität

Diagnostik Adnextumor

Klinische Untersuchung, Lebensalter, Symptomatik Ultraschall (evtl. Score)

Größe, Begrenzung, zystisch, solide einkammerig, mehrkammerig Septierung: zart, regelmäßig, unregelmäßig Binnenechos: leer, homogen, inhomogen, Echogenität Wandbeschaffenheit freie Flüssigkeit, Durchblutung

Labor CA 125, CEA, AFP, hCG, CRP MRT, CT Differenzierung benigne vs. maligne Sensitivität

US 64-85%CT 90%MRT 89-98%Doppler 86%

„klinische Erfahrung“ ca. 90% (PPV Scores ca. 50%)

Tumormarker - CA 125

Epitheliales Ovarialkarzinom 80% CA 125 50% FIGO I Sensitivität im Screening 61-90% PPV

prämenopausal 50% postmenopausal 98%

Doppler: Diskriminierung maligne vs. benigne

Resistance-Index cut off-Wert < 0,4

Pulsatilitätsindex cut off-Wert < 1

Flußgeschwindigkeit höher bei Malignomen

Gefäßdichte höher bei Malignomen

Gefäßverteilung zentral bei Malignomen peripher bei benignen Tumoren Notch bei benignen Tumoren (89%)

Maly,Riss u.Deutinger, 1995

Dopplersonographie

zusätzliche Informationen bei komplexen Adnexbefunden (insb. postmenopausal) Differenzierung cystischer Adnexbefund vs. Varikosis Differenzierung echoreicher cystischer Befund vs.

solider Befund

Probleme Lokalisation der Messung Cystenrand – Messung Ovarialgefäße Prämenopausal funktionelle Befunde

Pseudoperitonealcysten

Anamnese häufig formal: komplexes Bild cystisch-solider mehrkammeriger Adnextumor Engmaschige Kontrolle, Entwicklung im Zyklus „Ruhigstellung“ Ovar !!

Ovarialbefunde - Management

einfache Cyste98% nicht neoplastisch53%-89% spontane Rückbildungpostmenopausal:

0,5% maligne bei < 5cm , 2% bei 5-10cm 40-50 % Spontanremissionen insb. frühe PMB 10% Spontanremission > 60 Jahre

komplexe Cystenprämenopausal 33% benigne NPL, 17% maligne

NPLpostmenopausal:

von 250 Befunden 55% Spontanremission45% Persistenz davon 8% Malginome

Ovarialbefunde - Management

Laparoskopie Unerwartete intracystische „papilläre“ Auflagerungen

ca. 5% der Fälledavon 15% „Borderline“karzinom Marana et al. 2005

667 prämenopausale Patientinnen 1,2% unerwartete Karzinome

Möglichst rasche definitive Operation (1 Woche)

Ovarialbefunde - Management

V.a. funktionellen BefundEngmaschige Verlaufkontrolleggf. Tumormarker

V.a. Neoplasie, persistierende RF (außer Paraovarialcyste, Hydrosalpinx, Pseudocysten)

Operative Abklärung

5-Jahres Überleben (ab dem Jahr der Diagnose)

1990-1992 42.5% 1993-1995 43.5% 1996-2003 45%

Mortalität erscheint unverändert, aber statistisch ist es eine signifikante Verbesserung http://seer.cancer.gov/csr/1975_2004/results_merged/sect_21_ovary.pdf. Accessed April 22, 2007

Statement Leitlinie AGO

Die transvaginale Ultrasonographie hat unter den bildgebenden Verfahren den höchsten Stellenwert zur Diagnostik des Ovarialkarzinoms. GoR A

Zum jetzigen Zeitpunkt besteht keine apparative diagnostische Maßnahme, die ein operatives Staging beim Ovarialkarzinom ersetzen und die Operabilität verlässlich einschätzen kann.

GoR A

Statement Leitlinie AGO

Chirurgische Staging und Operatives Konzept

Exploration

Ascites(Staging)

Operation

Biopsien(Staging)

Ziel• Beschreibung der Ausdehnung

•Optimale Tumorreduktion

BMC Cancer 2012 Jan 20;12:31. doi: 10.1186/1471-2407-12-31.

Laparoscopy to predict the result of primary cytoreductive surgery in advanced ovarian cancer patients (LapOvCa-trial): a multicentre randomized controlled study.

Rutten MJ et al.

Laparoscopic staging of peritoneal surface malignancies Mario Valle Alfredo Garofalo EJSO 32 (2006) 625e627

Videolaparoscopy to stage 97 cases of peritoneal carcinomatosis, and achieved full laparoscopic PCI assessment in 96/97

cases, while only 2/96 cases were understaged

OvarialkarzinomOperationsschnitte zum Staging und Tumorresektion1. Längsschnitt-LAP2. Spülcytologie / Ascites3. Inspektion und Palpation ges. Abdomen4. Multiple Biopsien (Peritoneum) bei v.a.

Verwachsungsstellen entsprechend Metastasierungswegen

5. Adnexektomie bds. (hohes Absetzen)6. Hysterektomie (mind. Piver II)7. Großes / kleines Netz8. Appendektomie9. Pelvine Lymphonodektomie bds.10. Paraaortale Lymphonodektomie

Bei gesichertem Stadium FIGO Ia mit Grading 1 ist ein fertilitätserhaltendes operatives Vorgehen möglich, d.h. Belassung des Uterus und des kontralateralen Ovars nach adäquatem chirurgischen Staging.

Statement Leitlinie AGO

Organerhaltendes Vorgehen war bei höheren Stadium > FIGO IC und Grading G2 oder G3 in einer Metaanalyse mit einem höheren Rezidivrisiko assoziiert.

Statement Leitlinie AGO

Bei endoskopischer Entfernung eines Ovarialtumors ist die komplette Entfernung unter Vermeidung einer Ruptur erforderlich.

Statement Leitlinie AGO

Bei endoskopisch anoperiertem Ovarialkarzinom ist das Staging durch Längsschnittlaparotomie baldmöglichst anzuschliessen, da ein ausschliesslich endoskopisches Staging weniger akkurat ist.

Statement Leitlinie AGO

First-Line Konzept

Platinhaltige + Taxane Chemotherapie(Carboplatin + Paclitaxel)

Operation mit dem Ziel einer Zytoreduktion auf weniger als 1 cm am besten Resektion aller

erkennbarer Tumorverbände

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 12 24 36 48 60 72 84

Logrank test: p< 0.0001

Mon.

0 mm

1-10 mm

> 20 mm11-20 mm

Überleben in Abhängigkeit vom post-OP TumorrestAGO-OVAR 3 (TC vs PT) - du Bois et al. JNCI 2003

Bedeutung des OP-Erfolgs für die Prognose

Der postoperative Tumorrest ist nach dem Stadium der stärkste, unabhängige Prognosefaktor.

Bei etwa 30 % der Patientinnen mit einem Ovarialkarzinom ist die Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnosestellung auf das kleine Becken begrenzt (Stadium FIGO I oder II).

BMC Cancer 2012 Jan 20;12:31. doi: 10.1186/1471-2407-12-31.

Laparoscopy to predict the result of primary cytoreductive surgery in advanced ovarian cancer patients (LapOvCa-trial): a multicentre randomized controlled study.

Rutten MJ et al.

Laparoscopic staging of peritoneal surface malignancies Mario Valle Alfredo Garofalo EJSO 32 (2006) 625e627

Videolaparoscopy to stage 97 cases of peritoneal carcinomatosis, and achieved full laparoscopic PCI assessment in 96/97

cases, while only 2/96 cases were understaged

Lymphknoten

Bei den frühen Stadien zur exakten Einteilung erforderlich

Pelvine Lymphonodektomie beidseitsParaaortale Lymphonodektomie (bds. der Aorta/V. Cava bis Höhe Vv. renales)

Lymphknotenbefall im Stadium T1: 15-25 % (13-38 %)Im Stadium T2: 40-50 %Ab Stadium T3: 50-75 %

Paraaortal häufiger befallen (75 %) als pelvin (15 %), ausschließlich kontralateral 11 %

Burghardt et al. Gyn Oncol 1991Morice et al J Am Coll Surg, 2003Negishi et al Gynecol Oncol 2004

Lymphonodektomie beim frühen Ovarialkarzinom

Intraperitoneal komplette Tumorresektion: Systematische pelvine und paraaortale Lymphonodektomie bis zur Vena renalis zur Herstellung von „makroskopisch R0“. häufigster Befall oberhalb der A. mesenterica inf.bei FIGO IIIC/IV: 66% befallen, nur 19% palpatorisch auffällig.

Intraperitoneal postoperativer Tumorrest > 0 mm: Gezielte Resektion auffälliger Lymphknoten zur Tumorreduktion auf entsprechenden Tumorrestdurchmesser 55% der befallenen LK sind < 10 mm,d.h. unauffällig !

Beim Ovarialkarzinom mit postoperativen Tumorrest < 1 cm ist durch die Lymphonodektomie ein Vorteil für das progressionsfreie Überleben zu erreichen, ein Vorteil für das Gesamtüberleben ist bisher nicht in prospektiv randomisierten Studien gezeigt

Lymphonodektomie

LoE II, GoR AIsonishi Gynecol Oncol 2004; 93:647.Benedetti Panici JNCI 2005; 97; 560 Crawford, ASCO Proc, 2005, #5003

LION Titel: Prospektiv randomisierte, multizentrische Studie zur

Beurteilung der Effektivität der systematischen pelvinen und paraaortalen Lymphadenektomie im Hinblick auf das Gesamtüberleben bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom, bei denen intraoperativ eine vollständige Tumorresektion gelingt.

Indikation: Erstdiagnose eines fortgeschrittenen epithelialen Ovarial-karzinoms FIGO-Stadium IIb-IV

Komplikationen „radikale Operation“Oberbauch

Deutlich erhöhte Morbidität und Mortalität Bluttransfusion 2,5-fach erhöht Thoraxdrainage 5/41 vs. 0/66 Sepsis 5/41 vs. 1/66 Sepsis Re-Laparotomie 5/41 vs. 1/66 Re-Intubation 5/41 vs. 0/66

Mortalität (Tag 0 – 60) 5/41 vs. 3/66

Splenektomie/Pankreaswresektion/Cholecystektomie besonders hohes Risiko

GliederungMaligne KeimzelltumoreKeimstrang-Stromatumore

GliederungMaligne KeimzelltumoreKeimstrang-Stromatumore

Maligne Keimzelltumoren

3-5% aller malignen Ovarialtumoren Medianes Alter 16-20 Ursprung: primitive omnipotente Keimzelle

Dysgerminom (33%) embryonales Karzinom (4%) Endodermaler Sinustumor = Dottersacktumor

(14%) Immatures Teratom (35%) Chorionkarzinom (2%) Gemischte Formen (5%)

Gershenson, J Clin Oncol 25: 2938-1943, 2007

Klinik, Prognose Bauchschmerzen und –umfangszunahme Rasch wachsender Tumor Kolikartige Schmerzen bei Tumornekrosen Hormonell verursachte Symptome

SS Symptome durch HCG Produktion Vorzeitige Pubertätserscheinungen Abnorme vaginale Blutungen

Prognose Stadium I - 100 % Stadium II - 85 % Stadium III - 79 % Stadium IV - 71 %

Gershenson, J Clin Oncol 25: 2938-1943, 2007

Tumormarker Diagnostik

Histologie AFP HCG LDHImmatures Teratom + - +

Dysgerminom - + +Endodermaler Sinustumor + - +

Embryonales Karzinom + + +

Chorionkarzinom - + +

Dysgerminom 45% aller malignen Keimzelltumoren 10-15% bilateral HCG und LDH als TM Frühzeitig Lymphknotenmetastasen 70% FIGO I 15-20% in Schwangerschaft

Brewer et al, J Clin Oncol 17: 2670-2675, 1999

Dysgerminom

Dysgerminom - Therapie Fertilitätserhaltende Operationen

anzustreben Bis auf FIGO IA immer adjuvante

Chemotherapie (3-4 Zyklen BEP) Fertilität kaum herabgesetzt (in >80%

erhalten) Gesamtüberleben 90-100%

Brewer et al, J Clin Oncol 17: 2670-2675, 1999

Endodermaler Sinustumor 14% aller malignen Keimzelltumoren Überwiegend unilateral 50-70% FIGO I AFP als Tumormarker Rasches Tumorwachstum

Zanetta et al, J Clin Oncol 19: 1015-1020, 2001

Endodermaler Sinustumor

Endodermaler Sinustumor - Therapie

Fertilitätserhaltende Operationen anzustreben Im Stadium I ggf. „watch and wait“ Ansonsten adjuvante Chemotherapie (3 Zyklen

BEP) Fertilität kaum herabgesetzt Gesamtüberleben > 90%

Zanetta et al, J Clin Oncol 19: 1015-1020, 2001

BEP Chemotherapie

Bleomycin 30 mg d1, 8, 15 q3w

Etoposid 100 mg/m2 d1-5 q3w

CisPlatin 20 mg/m2 d1-5 q3w

Williams et al, J Clin Oncol 9: 1950-1955, 1991

Zusammenfassung

5% aller mailgnen Ovarialtumore, Altersgipfel 10-30% Häufig Produktion von Tumormarker Dysgerminom am häufigsten (HCG und LDH Produktion) Sehr gutes Ansprechen auf Chemotherapie Meistens Fertilitätserhalt möglich Staging-Operation: Einseitige Adnexektomie, PE-Entnahme des Peritoneums,

Exploration, Inspektion des kontralateralen Ovars,Omentektomie Pelvine und periaortale Lymph-adenektomie Adjuvante CHT: 4 Zyklen BEP-Schema (Bleomycin, Etoposid, Cisplatin) Immer, ausser Stadium Ia (ausser Dysgerminom)

GliederungMaligne KeimzelltumoreKeimstrang-Stromatumore

Keimstrang-Stromatumoren

3-7% der Ovarialmalignome Zumeist mit endokriner Aktivität Klassifikation:

70% Granulosastromazelltumoren (Östrogene) Sertoli-Stromazelltumoren (Androgene) Gynandroblastome Keimstrangtumoren mit anulären Tubuli

Zumeist niedriger Malignitätsgrad mit indolentem Verlauf

Rezidive meist nach längerer Nachbeobachtung

Colombo et al, J Clin Oncol 25: 2944-2951, 2007

Granulosazelltumor

0,4-1,7 / 100.000 Frauen Medianes Alter 50-54 Adulte Form 95% Juvenile Form 5% Zumeist unilateral (95%) 80-90% Stadium I Hyperöstrogenismus dominiert klinisch

Schumer&Cannistra, J Clin Oncol 21: 1180-1189, 2003

Granulosazelltumor

Granulosazelltumor - Therapie

OP mit adäquatem Staging Fertilitätserhaltung möglich Stellenwert von adjuvanter Radiatio oder

Chemotherapie (BEP) unklar Inhibin als möglicher Tumormarker

Schumer&Cannistra, J Clin Oncol 21: 1180-1189, 2003Brown et al, J Clin Oncol 22: 3517-3523, 2004

Granulosazelltumor - Therapie

Rezidive oft nach langer Nachbeobachtung (bis zu 37 Jahren)

Palliativ: BEP, CAP, PVB, endokrine Therapie Taxane +/- Platin retrospektiv effektiv mit geringerer

Toxizität als BEP 10-Jahres Überleben: 17% (Stadium III) – 95%

(Stadium I)

Schumer&Cannistra, J Clin Oncol 21: 1180-1189, 2003Brown et al, J Clin Oncol 22: 3517-3523, 2004

Granulosazelltumor

Schumer&Cannistra, J Clin Oncol 21: 1180-1189, 2003

Sertoli-Stromazelltumor

Sertoli-Stromazelltumore (Androgene)

<0.5% aller Ovarialtumore Medianes Alter 25 Jahre, 75% < 40 Jahre Zumeist Stadium I Grosser Tumor (median 16cm Durchmesser) Androgenproduktion

Virilisierung (>30%)

Schumer&Cannistra, J Clin Oncol 21: 1180-1189, 2003

Sertoli-Stromazelltumore Therapie

OP mit adäquatem Staging HE + BSO

Fertilitätserhaltung möglich Adnexektomie

Adjuvante Platinhaltige CHT ab Stadium I, G3 Bei metastasiertem oder rezidiviertem Sertoli-Stromazelltzmoren

Schumer&Cannistra, J Clin Oncol 21: 1180-1189, 2003Brown et al, J Clin Oncol 22: 3517-3523, 2004

Zusammenfassung

5% aller mailgnen Ovarialtumore, Altersgipfel 10-30% Häufig Hormonproduktion (Östrogene, Androgene) Therapie

Adnexektomie, Staging Fertilitätserhalt möglich, Adnexektomie Keine Lymphadenektomie notwendig, nur bei susp. LKN

Adj CHT

Take Home

Insgesamt seltene Tumore Praeop. Assessment limitiert Klinik! Shift: Adaequate Therapie – Fertilitätserhalt Postop. Follow-up –

3 Monate über 5 Jahre danach halbjährlich